Метод Когана и Станкевича.
Методы оценки кумулятивного и комбинированного действия экотоксиканта.
В реальных условиях действие на организм человека и животных не происходит однократно и изолированно. Как правило, длительный контакт с вредным веществом вызывает состояние хронического отравления. Хроническое отравление предполагает что однократное введение повторно получаемой дозы яда не вызывает симптомов отравления, отравление происходит в результате кумуляции вредного вещества. Для практических целей токсикологии вопрос оценки кумулятивных свойств очень важен.
Химические вещества могут действовать на организм одновременно или последовательно.
Кумуляция – накопление. В конце 18 века этим термином фармакологи обозначали внезапное усиление действия некоторых лекарственных средств при длительном применении.
2 основные фазы острых отравлений экзогенного типа (вещество поступило извне):
· Токсикогенная: яд находится в организме в токсической концентрации и оказывает действие на структуры организма;
· Соматогенная: после удаления яда из организма в виде последствий.
Общий токсический эффект является результатом этих фаз и неспецифической реакции организма.
2 типа первичного кумулятивного эффекта:
Прочное и необратимое связывание вещества с рецепторами (часть связывается, часть выходит) материальная кумуляция.
Кратковременное взаимодействие вещества (провзаимодействовал и покинул биообъект) функциональная кумуляция. Переход гемоглобина в метгемоглобин.
Копченая колбаса обработана нитритом натрия.
Бесфункциональная кумуляция: невозможно хроническое отравление, т.к. оно подразумевает что однократное введение дозы яда еще не дает отравления.
Функциональная кумуляция: бензол, бензин, тринитротолуол, газы и пары, легко выделяющиеся из организма.
При приблизительной оценки ингаляционно действующих веществ одновременно учитывающей концентрацию токсиканта и время его экспозиции принято использовать величину токсодозы:
W=C*t
W- токсодоза
С – концентрация, мг/м3
t – время, мин.
Различают токсикодинамику (что делает вещество с организмом) и токсикокинетку (что организм делает с веществом, как с ним борется).
y=C/x C=xy W=[C]*t
Методы оценки среднесмертельной дозы. И коэффициента кумуляции.
Метод Когана и Станкевича.
В основе всех распространенных методов кумулятивности ксенобиотиков лежит учет общего количества вещества в расчете на 1 кг массы тела экспериментального животного, которое может быть введено до его гибели при повторном введении несмертельных разовых доз (среднесмертельной дозы DL50).
2 недели наблюдать за животными. Результат через 2 недели.
Kk=n50*d\1Dl50
N50 – число дней, в которые нужно вводить определенную дозу, для того, чтобы половина животных погибла.
d – кратность от Dl50.
Пример. Объект белые крысы. Вещество: меркаптофоз. DL50=3.5мг\кг. Дизайн эксперимента: берем 0.1 от среднесмертельной дозы. Гибель наступает на 100 день. Найти коэффециент кумуляции. (100*0.35)/3/5 =10 – коэффециент кумуляции.
Классификация кумулятивных действий:
| Степень кумуляции | Значение |
| Сверхкумуляция | Меньше 1 |
| Выраженная кумуляция | 1-3 |
| Умеренна кумуляция | 3-5 |
| Слабая кумуляция | Больше 5 |
Вывод по меркаптофозу. По значени. Коэффециента комуляции равному 10, меркаптофоз можно отнести к слабокомулятивным веществам.
Метод Штабского.
Позволяет прогнозировать кумулятивные свойства вещества по результатам опыта по установлению острой токсичности.
Ik=1-D2/D1
D1 –среднесмертельная доза приводящая к гибели в течении 1 суток.
D2 – среднесмертельная доза приводящая к гибели в течении 14 суток.
Чтобы узнать Ik нужно провести 2 эксперимента.
Все хим.вещества можно условно разделить на 2 группы. В 1 группе относятся все вещества, при однократном введении которых гибель животных растянута во времени. Для веществ эти 2 дозы существуют реально и могут быть экспериментально установлены. Для веществ 2 группы реально существует только доза D1. Чем медленнее выделяется яд из организма, тем действие длительнее и энергичнее. Поэтому для веществ 1 группы долго находятся или в организме или их эффект их долго присутствует. Поэтому они превосходят по кумулятивности вещества 1 группы. Для веществ 1 группы индекс кумулятивности будет больше 0, а для веществ 2 группы будет 0.
| Степень кумуляции | Значение |
| Сверхкумуляция | Больше 0.5 |
| Выраженная кумуляция | 0-0.5 |
| Умеренна кумуляция | |
| Слабая кумуляция |
Гексохлорциклогексан. Среднесмертельная доза при 14 сутках наблюдения – 170мг/кг. Dl1=450 мг/кг. Ik=0,6.
По Станкевичу. Ежедневно 8.5 мг/кг. 0.05. Смертность на 70е сутки.
(70*8.5)/170 = 3.5
Метод Лима. Каждые 4 дня дозу увеличивать в 1.5 раза. В первые 4 дня – 0.1. С 5 по 8 день – 0.15, с 9 по 12 – 0.22, с 25 по 28 – 1.12. На сколько организм может привыкать к этому яду.
| Ст.кумуляции | K+C | Lim |
| Сверхкумуляция | <1 | <1 |
| Выраженная кумуляция | 1-3 | 1-2 |
| Умеренна кумуляция | 3-5 | 2-3.3 |
| Слабая кумуляция | >5 | >3.3 |