Гистологическая классификация лимфомы Ходжкина.
Эпидемиология.
Лимфома Ходжкина – злокачественная лимфоидная опухоль, характеризующаяся присутствием в опухолевом субстрате многоядерных гигантских клеток (Березовского-Штернберга, Штернберга - Рид) и их мононуклеарных аналогов (клеток Ходжкина). Впервые лимфому Ходжкина описал английский врач Томас Ходжкин в 1832 г. Он сообщил о 7 случаях загадочного заболевания лимфатической системы, протекающего с увеличением лимфатических узлов, селезенки, высокой температуры, кахексии и неизбежно заканчивающегося летальным исходом.
В 1890 г. русский врач С.Я. Березовский впервые описал гистологическое строение полиморфноклеточной гранулемы при лимфоме Ходжкина и дал подробную характеристику гигантским многоядерным клеткам, считая их морфологической основой этого заболевания.
Позже в 1898 г. венский патологоанатом К. Штернберг и в 1902 г. английская исследовательница Д. Рид опубликовали материалы по гистологическому исследованию гранулематозной ткани при лимфоме Ходжкина, в которых подтвердили данные С.Я. Березовского о наличии в очагах поражения больших многоядерных клеток. Многоядерные гигантские клетки, являющиеся морфологическим субстратом лимфомы Ходжкина, за рубежом называют клетками Штернберга – Рид, в России – клетками Березовского – Штернберга. Мононуклеарные аналоги этих клеток называются клетками Ходжкина. Указанные клетки патогномоничны для лимфомы Ходжкина.
Лимфома Ходжкина географически распространена на Земле примерно одинаково, стандартизованный показатель заболеваемости в различных странах колеблется в пределах 2-3 случая на 100 000 населения.
Лишь в Японии частота возникновения лимфомы Ходжкина почти в 3 раза ниже, чем в США. Данное заболевание в этой стране почти не встречается у лиц молодого возраста. Установлена бимодальность заболеваемости лимфомой Ходжкина по возрасту. Первый пик заболеваемости приходится на возраст 20-30 лет, второй – старше 55 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. В Республике Беларусь лимфома Ходжкина в структуре онкологической заболеваемости составляет 0,8-0,9%. Стандартизованные показатели заболеваемости в 2006 г. составили 2,7 на 100 000 населения. В 2002 -2006 гг отмечается наличие одного пика заболеваемости у взрослого населения 8 Беларуси в возрасте 20-34 года (5,5 на 100 000 населения – 20-24 года; 5,0 – 25- 29 лет; 4,6 – 30-34 года).
Этиологогия и патогенез.
Природа этиологического фактора, вызывающего малигнизацию клеток при лимфоме Ходжкина, до настоящего времени не установлена. Лимфома Ходжкина имеет ряд черт, сближающих ее с воспалительным процессом (волнообразная лихорадка, профузные поты, лейкоцитоз, увеличенная СОЭ). Однако, разнообразие выявляемой флоры у больных лимфомой Ходжкина и неэффективность проводимой противовоспалительной терапии не позволяют полностью признать инфекционную природу данного заболевания. Доказательством возможной вирусной этиологии лимфомы Ходжкина послужили результаты эпидемиологических и гистологических исследований, свидетельствующих о повышении риска возникновения лимфомы Ходжкина у лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз. Возбудителем инфекционного мононуклеоза считают вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ), первоначально выделенный из культуры клеток лимфомы Беркитта. На связь между этими заболеваниями и возможную роль ЭБВ в этиологии лимфомы Ходжкина указывает сходство клеток в лимфоидной ткани при инфекционном мононуклеозе с клетками Березовского-Штернберга, а также выявление высокого титра гуморальных антител к антигену ЭБВ у больных лимфомой Ходжкина. Наиболее высокие титры антител к ЭБВ выявлены у больных со смешано-клеточным вариантом болезни и вариантом лимфоидное истощение, отличающихся неблагоприятным прогнозом. Между тем, были получены данные, которые не укладывались в эту теорию, в частности, не у всех больных лимфомой Ходжкина в крови обнаруживались антитела к связанным ЭБВ антигенам, а у больных с гистологическим вариантом лимфоидное преобладание антитела находились на контрольных уровнях. Кроме того, высокий титр гуморальных антител к ЭБВ встречается и при других неонкологических заболеваниях (саркоидоз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), что связано, по мнению ряда авторов, с проведением иммуносупрессивной терапии, сопровождающейся угнетением Т-супрессоров гуморального иммунного ответа и специфических Т-киллеров. Таким образом, в настоящее время нельзя полностью отвергнуть инфекционную или вирусную природу лимфомы Ходжкина, вместе с тем нет абсолютных доказательств непосредственной роли этих агентов в развитии заболевания. Очевидно, вирусная инфекция предшествует опухолевой трансформации клеток при лимфоме Ходжкина. Существует точка зрения, что лимфома Ходжкина является следствием хронического иммунного конфликта в организме. Это предположение базируется на сходстве клинической картины лимфомы Ходжкина и морфологических изменений в лимфогранулеме с морфологическими проявлениями, наблюдаемыми при иммунных реакциях типа «трансплантат против хозяина». Лимфома Ходжкина представляется как аутоиммунный процесс, развившийся вследствие бластоматозной трансформации лимфоидных клеток под влиянием длительного антигенного раздражения. Однако, до конца механизм нарушений в системе иммунитета больных лимфомой Ходжкина остается неясным. Очень важным представляется вопрос о происхождении опухолевых клеток при лимфоме Ходжкина. В результате многочисленных исследований с использованием методов иммунофенотипирования и цитогенетики установлено, что опухолевый клон при лимфоме Ходжкина имеет В-клеточное происхождение и в редких случаях патологический процесс развивается в результате малигнизации Т-лимфоцитов. Клетки Березовского-Штернберга составляют 1% в общей клеточной популяции, сопутствует им воспалительная реакция, которая на ранних стадиях болезни может быть доминирующей, что затрудняет диагностику. При этом важное диагностическое значение приобретает обнаружение в лимфогранулеме не только клеток Березовского- Штернберга, но и одноядерных клеток Ходжкина, являющихся промежуточным звеном в злокачественной трансформации. Цитогенетическими исследованиями показано, что в лимфатических узлах при лимфоме Ходжкина присутствуют клетки измененного кариотипа, причем изменения эти касаются как количества, так и структуры хромосом.
Гистологическая классификация лимфомы Ходжкина.
ВОЗ классификация выделяет 5 морфологических вариантов лимфомы Ходжкина:
1. Нодулярный склероз (75%);
2. Смешано-клеточный вариант (20%);
3. Лимфоидное истощение (1-2%);
4. Вариант с большим количеством лимфоцитов (встречается редко);
5. Лимфоидное преобладание (3-5%).
Первых четыре гистологических варианта лимфомы Ходжкина объединяются понятием «классическая болезнь Ходжкина» и имеют одинаковый иммунологический фенотип. Для «классической лимфомы Ходжкина» характерна экспрессия на клетках Березовского-Штернберга СД15 и СД30 маркеров. Пятый вариант отличается от «классических» иммунологическим фенотипом и более благоприятным клиническим течением. Опухолевые клетки при морфологическом варианте лимфоидное преобладание экспрессируют В-клеточные маркеры СД20 и СД79а и не экспрессируют СД15 и СД30.
Клиническое стадирование.
Клиническая классификация лимфомы Ходжкина. Попытки клинического стадирования лимфомы Ходжкина предпринимались давно и многократно (D.Recol, 1902; Craver, 1951; V.Peters, 1958; Kaplan, 1964). В 1965 году в местечке Rye под Нью-Йорком состоялась международная конференция, на которой была принята клиническая классификация, которая явилась, по сути, основой для современного стадирования лимфомы Ходжкина. Эта классификация узаконила разделение 11 болезни на стадии, ввела обозначение клинической, патологической стадии и экстранодального распространения, т.е. поражение нелимфатических структур и тканей (Е). К лимфатическим структурам относятся: лимфатические узлы, селезенка, вилочковая железа, вальдейерово кольцо, аппендикс, нейеровы бляшки. Современная клиническая классификация лимфомы Ходжкина, учитывающая анатомическое распространение процесса и проявления общей интоксикации.
Согласно этой классификации выделяют 4 стадии болезни:
I стадия. Поражение одной лимфатической области или лимфатической структуры (I) или локальное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IE).
II стадия. Поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфатических узлов с или без поражения других лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы (IIE).
III стадия. Поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (III E), или с поражением селезенки (IIIS), или с поражением того и другого (III E + S).
IV стадия. Диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с или без поражения лимфатических узлов; или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов. Вовлечение в процесс легкого, ограниченного одной долей или корнем, в сочетании с поражением лимфатических узлов на той же стороне либо односторонний плевральный выпот с вовлечением или без вовлечения в процесс, но с поражением на той же стороне прикорневых лимфатических узлов расценивается как экстралимфатическое распространение заболевания (Е).
Поражение печени и костного мозга всегда расценивается как диффузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия).
Каждая стадия подразделяется на А и Б в зависимости от отсутствия (А) и наличия (Б) общих симптомов: необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 месяцев, необъяснимые подъемы температуры тела выше 380 в течение трех дней, профузные ночные поты.
Согласно дополнениям, принятым в Котстволде (1989 г), количество пораженных регионов при II стадии обозначается маленькими арабскими цифрами (II 2, II 3 и т.д.).
III стадия может быть разделена на III 1 (для больных с поражением селезенки; лимфатических узлов ворот селезенки, чревных лимфатических узлов) и III 2 (для больных с поражением сS: IV(LYM,PUL) pS: IVIV(LYM,PUL) pS: IV 14 парааортальных, мезентеральных, подвздошных, пахово-бедренных лимфатических узлов). Предусмотрено также обозначение массивного поражения лимфатических узлов (символ Х). Крупным очагом по классификации считается очаг 10 см и более в диаметре, в средостении – больше 1/3 поперечного размера грудной клетки на уровне Th 5 – Th 6 (на вдохе).
Клиническая картина.
Лимфома Ходжкина отличается многообразием клинических симптомов, обусловленных поражением различных групп лимфатических узлов и органов. Клинические симптомы лимфомы Ходжкина можно разделить на две группы: общие симптомы и местные проявления заболевания. Общие симптомы наблюдаются почти у каждого третьего больного лимфомой Ходжкина. К ним относятся: повышение температуры тела, потливость, особенно по ночам, слабость, быстрая утомляемость, похудание, кожный зуд, головные боли, боли в костях, суставах.
Повышение температуры тела является одним из ранних симптомов лимфомы Ходжкина. В начале заболевания температура может быть субфебрильной и повышение ее чаще происходит по вечерам. По мере прогрессирования заболевания наблюдается подъем температуры до 39-400 , по ночам отмечается озноб и обильные поты. Нередко больные жалуются на общую слабость. Иногда слабость появляется задолго до установления диагноза и ведет к снижению трудоспособности. Кожный зуд является необязательным симптомом лимфомы Ходжкина и может отсутствовать на протяжении всего течения болезни, а иногда появляется задолго до поражения лимфатических узлов и органов и длительно остается единственным симптомом заболевания. Зуд кожи может быть генерализованным с распространением по всему телу, иногда он локализуется в определенных областях – передней поверхности грудной клетки, волосистой части головы, нижних или верхних конечностях, на ладонях, подошвах.
Местные проявления лимфомы Ходжкина обусловлены локализацией и размерами пораженных лимфатических узлов и других патологических очагов в различных органах и тканях. Поражение лимифатических узлов выше диафрагмы встречается почти в 90% случаев и только у 10% больных изменения наблюдаются в поддиафрагмальных лимфатических коллекторах. Заболевание чаще всего начинается с увеличения узлов шеи – в 50-75% всех случаев. Пораженные лимфатические узлы имеют эластическую консистенцию, не спаяны между собой и с подлежащими тканями, пальпация их безболезненна. Кожа над опухолевым конгломератом не изменена, не гиперемирована и не инфильтрирована. Поражение надключичных лимфатических узлов наблюдается в 25% случаев. Они локализуются обычно во внутреннем углу надключичной ямки и не достигают больших размеров. Поражение лимфатических узлов подмышечной области наблюдается в 13% случаев. Наличие подмышечного сплетения лимфатических сосудов, широкие связи с другими анатомическими зонами способствуют быстрому распространению опухолевого процесса на медиастинальные лимфатические узлы, на лимфатические узлы, расположенные под грудной мышцей, на молочную железу. Первичное поражение лимфатических узлов средостения наблюдается в 10-20% случаев. Клинические проявления обусловлены как поражением собственно лимфатических узлов средостения, так и сдавлением и прорастанием их в соседние органы и ткани. К числу ранних и сравнительно частых симптомов относятся кашель, вначале незначительный, сухой и боли в грудной клетке. Локализация болей различна, они бывают тупыми, постоянными, усиливающимися при кашле и глубоком вдохе. Иногда больных беспокоят колющие боли в сердце, чувство распирания в грудной клетке. Появление болей связано с давлением увеличенных лимфатических узлов на нервные стволы, сердце или прорастанием их. Возможно прорастание опухоли в перикард, легкое, бронхи, при этом появляется неспецифический выпот в перикарде, плевральных полостях. У больных появляется одышка, вначале незначительная, возникающая при ходьбе или физической нагрузке. При дальнейшем росте лимфатических узлов одышка усиливается. Увеличение размеров лимфатических узлов средостения может быть столь значительным, что развивается синдром сдавления верхней полой вены. Между тем, встречаются случаи, когда поражение медиастинальных лимфатических узлов протекает бессимптомно и выявляется случайно при выполнении рентгенологического исследования органов грудной клетки. Клинические проявления поражения забрюшинных лимфатических узлов у больных лимфомой Ходжкина встречается редко (0,6-7,5%). Вначале поражение может протекать бессимптомно и только при значительном увеличении забрюшинных лимфатических узлов возникают боли и чувство онемения в поясничной области, метеоризм, склонность к запорам. Отмечено, что прием небольшого количества алкоголя (20-40 г) вызывает появление или усиление болей в этой зоне, что в литературе известно под термином «алкогольные боли». Начало заболевания с поражением подвздошных и пахово-бедренных лимфатических узлов встречается редко (3-5%), но протекает более злокачественно и отличается плохим прогнозом. При изменениях в подвздошных и подмышечных лимфатических узлах одним из ведущих симптомов являются боли в нижней части живота, постоянные или схваткообразные. Часто наблюдаются признаки нарушения лимфооттока, чувство тяжести в ногах, пастозность или отечность стоп в области голеностопных суставов, понижение кожной чувствительности по внутренней и передней поверхностям бедер. Первичная лимфома Ходжкина селезенки встречается не часто, и характеризуется относительной доброкачественностью течения и большой продолжительностью жизни больных по сравнению с другими формами заболевания. Вовлечение селезенки в процесс происходит в 65-86% случаев. Единственным симптомом, сигнализирующим о ее поражении, является увеличение органа, что определяется методом УЗИ или радионуклидного исследования. Вместе с тем, нормальные размеры селезенки не означают отсутствие изменений, равно как и увеличение ее не всегда свидетельствует о специфическом поражении. Следует отметить, что поражение селезенки является одним из важных прогностических признаков лимфомы Ходжкина и поэтому обнаружение изменений в ней приобретает особую актуальность. Первичная лимфома Ходжкина легких встречается настолько редко, что возможность его возникновения некоторыми авторами ставиться под сомнение. Несомненно, почти всегда легкие вовлекаются в патологический процесс (в 20- 40% случаев). Механизм поражения легочной ткани при лимфоме Ходжкина может быть различным: занос злокачественных клеток из патологического очага гематогенным путем, распространение лимфогенным путем вследствие развития гранулематозного лимфоаденита и целлюлита вдоль сосудов и бронхов, непосредственный переход процесса из медиастинальных лимфатических узлов на легочную ткань.
Клиническая симптоматология легочной лимфомы Ходжкина отличается большим многообразием. Для этой формы лимфомы Ходжкина характерны кашель, одышка, боли в грудной клетке, иногда кровохарканье. При ограниченном поражении легочной ткани может быть незначительный кашель или клинические симптомы могут совсем отсутствовать. Специфические изменения в легких могут сочетаться с поражением плевры, сопровождающимся появлением выпота в плевральной полости. Поражение костей наблюдается у 15-30% больных лимфомой Ходжкина. Имеются данные о первичном поражении костей и вторичном – вследствие прорастания из опухолевых очагов соседних анатомических структур или распространения гематогенным путем из очагов поражения в отдаленных органах. Наиболее часто наблюдается вовлечение в опухолевый процесс позвоночника (свыше 50% всех костных поражений), второе место занимают ребра, затем грудина, тазовые кости.
В трубчатых костях и костях черепа процесс локализуется весьма редко. Ведущим клиническим симптомом поражения костей являются боли. При поражении позвонков боли носят иррадиирующий характер и могут усиливаться при надавливании на остистые отростки измененных позвонков. При изменениях в нижнегрудных и верхнепоясничных позвонках возникают чувство онемения, слабость и подергивание в ногах. При прогрессировании процесса в результате компрессии твердой мозговой оболочки спинного мозга наступают парезы и паралич нижних конечностей с нарушением функции тазовых органов. Поражение печени при лимфоме Ходжкина выявляется в 5-10% случаев при первичной диагностике, по данным аутопсии – в 30-80%. Патологические очаги в печени могут быть как единичные, так и множественные, величина их колеблется в широких пределах – от мелких гранулем, выявляемых только при гистологическом исследовании, до больших образований.
Клиническими симптомами, свидетельствующими о поражении печени, являются тошнота, изжога, чувство тяжести в правом подреберье, неприятный вкус во рту. У больных лимфомой Ходжкина может наблюдаться желтуха механического, паренхиматозного или гемолитического происхождения. Наличие желтухи значительно ухудшает прогноз заболевания. Поражение костного мозга при лимфоме Ходжкина не имеют специфических особенностей и диагностируются в 2-5% случаев, на аутопсии опухоль выявляется в 20-29%. При лимфоме Ходжкина могут поражаться и другие органы и ткани: кожа, нервная система, щитовидная железа, слизистая полости рта, глоточного кольца, сердечная мышца, органы мочеполовой системы, молочные железы. Однако в литературе встречается небольшое количество публикаций, посвященных выявлению этих изменений.