Средней продолжительности действия (6-24ч.)
Оксазепам (нозепам, тазепам), лоразепам.
3. Короткого действия (<6ч.)
Мидазолам (дормикум).
Классификация по механизму действия:
1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (производные бензодиазепина: феназепам, диазепам..)
2. Агонисты сератониновых рецепторов (буспирон)
3. Вещества разного типа действия (мепробамат, бенактизин)
Механизм действия транквилизаторов:
Связан с угнетением структур мозга (лимбической системы, гипоталамуса, ретикулярной формации ствола мозга, таламических ядер), ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. В настоящее время хорошо изучен механизм действия производных бензодиазепина.
В мозге были найдены "бензодиазепиновые" рецепторы, тесно связанные с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК - универсальный тормозной нейромедиатор, реализующий свои функции через открытие в мембране нейрона каналов для иона хлора. Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов активирует ГАМКА- рецепторы, что способствует раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов центральной нервной системы. Бензодиазепины усиливают ГАМК-ергическое торможение на всех уровнях ЦНС.
Выделено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на мембране нейронов структур мозга, регулирующих эмоциональное состояние человека (лимбическая система, гипоталамус, ядра таламуса, спинной мозг). Поэтому бензодиазепины обладают разносторонней активностью: анксиолитической ("противотревожной" – устранение страха, тревоги, напряжения), седативной, снотворной, миорелаксирующей и противосудорожной.
Фармакологические эффекты:
1. Анксиолитический эффект связан в основном с влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы миндалевидного комплекса лимбической системы. Этот эффект присущ всем препаратам, но особенно - феназепаму, диазепаму (сибазон, седуксен), хлордиазепоксиду (хлозепид, элениум), лоразепаму, мепробамату.
2. Седативный (успокаивающий) эффект связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов, локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, неспецифических ядрах таламуса. Эффект выражается в устранении чрезмерного возбуждения и двигательной активности. Наиболее выражен этот эффект у феназепама, диазепама, лоразепама, но мало проявляется у мезапама, мидазолама. Седация усиливается с увеличением дозы препаратов и при длительном лечении.
3. Тип рецепторов, локализованных в гиппокампе, обеспечивает противосудорожный эффектбензодиазепинов. Диазепам, клоназепам являются ведущими средствами противосудорожной терапии. Через свои рецепторы вставочных нейронов спинного мозга бензодиазепины снижают тонус скелетной мускулатуры, их относят к центральным миорелаксантам (в отличие от курареподобных средств – тубокурарин и другие - периферического действия, блокирующих нервно-мышечные синапсы). Умеренное миорелаксирующее действие бензодиазепинов является положительным свойством, так как снижает настороженность, тревогу, помогает снять нервное беспокойство, как правило, сопровождающееся мышечным напряжением. Вместе с тем глубокая миорелаксация не всегда желательна, поскольку может помешать инициативности, вниманию, принятию активных решений.
4. Снотворный эффект обусловливает быстрое наступление сна, увеличивает его продолжительность и удлиняет действие средств, угнетающих центральную нервную систему. Наиболее выраженным снотворным эффектом обладают нитразепам, диазепам, феназепам.
5. Транквилизаторы способствуют потенцированию и пролонгированию действия наркотических анальгетиков, общих и местных анестетиков; поэтому они широко используются в анестезиологической практике.
6. Амнестический эффект – вызывают в больших дозах.
7. Вегетотропный эффект. Препараты снижают активность симпатико-адреналовой системы, ослабляя вегетативные компоненты эмоциональных реакций, что используют при лечении психосоматических заболеваний – гипертонической болезни, аритмии и др.
Применение транквилизаторов:
1. Неврозы, неврозоподобные состояния, фобии.
2. Психосоматические нарушения (при гипертонической болезни, стенокардии, аритмиях, язвенной болезни, кожных заболеваниях).
3. Премедикация и атаральгезия (в сочетании с наркотическими анальгетиками и другими нейротропными средствами) в анестезиологии;
4. Предупреждение и снятие судорожного статуса.
5. Спастические состояния скелетной мускулатуры (при поражениях головного и спинного мозга), гиперкинезы;
6. Абстиненция при алкоголизме и наркомании.
7. Бессонница (чаще при нарушении засыпания – пресомнические расстройства).
Побочные эффекты:
1. нарушение внимания и памяти, особенно краткосрочной; сонливость, мышечная слабость, нарушение походки, замедленные двигательные реакции;
2. возникновение толерантности и лекарственной зависимости при длительном применении;
3. нарушение менструального цикла, импотенция.
Транквилизаторы нельзя назначать водителям транспорта, диспетчерам и другим лицам, которые по роду своей деятельности должны обладать быстрой реакцией. После многократного применения часто возникает "синдром отмены" (нарушение сна, раздражительность, иногда судороги). Транквилизаторы не совместимы с алкоголем, который потенцирует их действие. Иногда возникает парадоксальная реакция (возбуждение, агрессия).
Бензодиазепины отличаются по фармакокинетическим характеристикам. Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) имеют высокую растворимость в жирах, поэтому быстро и хорошо всасываются, в отличие от оксазепама (нозепам, тазепам), который малорастворим в жирах. Большинство транквилизаторов, разрушаясь (окисляясь) в печени, образуют активные метаболиты. Таким метаболитом, общим для многих бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам), является N-дезметил-диазепам, циркулирующий в организме более 65 ч. Его образование обусловливает, особенно при многократном применении, кумуляцию препарата, пролонгирование эффекта и явления последействия. Некоторые транквилизаторы дают неактивные метаболиты (конъюгаты), такие препараты (мидазолам) действуют коротко и без явлений последействия.
Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид(хлозепид) широко используются для снятия страха, волнения, напряжения, усиления действия болеутоляющих средств, повышения выносливости к боли. Сибазон, при хорошо выраженном седативном, снотворном, миорелаксирующем и противосудорожном действии, практически не влияет на сердечно-сосудистую систему, дыхание и широко используется для "сбалансированной анестезии" (атаральгезии) в сочетании с мощными анальгетиками, нейролептиками и закисью азота. Вызывает ретроградную амнезию.
Мидазолам (дормикум) действует коротко, обладает анксиолитическим, успокаивающим, миорелаксирующим и противосудорожными свойствами. Назначают при бессоннице, особенно при нарушениях засыпания. Широко применяется для премедикации, особенно в стоматологии. Хорошо переносится, но может вызвать амнезию, сонливость.
Мезапам (рудотель) обладает выраженным анксиолитическим действием при отсутствии седативно-гипнотического эффекта. Такие препараты обозначают как «дневные» анксиолитики.
Мепротан (производное пропандиола) - один из первых транквилизаторов, но ввиду малой активности, развития привыкания и лекарственной зависимости в настоящее время почти не применяется.
Буспирон
Отличается от бензодиазепиновых транквилизаторов избирательным анксиолитическим (противотревожным) действием, не обладает противосудорожными и миорелаксантными свойствами, вызывает менее выраженный седативный эффект. Аутоингибирует сератонин (снижает его высвобождение). Блокирует дофаминовые рецепторы.Анксиолитический эффект проявляется через 1-2 недели. Можно применять в течение дня.
Применяется преимущественно для лечения тревожных состояний.
Возможны диспепсия, боли в груди, депрессия, мышечная слабость, головокружение, повышение температуры тела, появление чувства беспокойства и редко — “затуманивание” зрения, бессонница, галлюцинации и др.
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
По сравнению с современными транквилизаторами, особенно бензодиазепинами, седативные средства оказывают умеренный успокаивающий эффект. Они не вызывают миорелаксации, атаксии, сонливости, явлений психической и физической зависимости и могут широко применяться в амбулаторной практике, особенно при относительно легких невротических состояниях. Хорошая переносимость, отсутствие серьезных побочных явлений делают возможным широко пользоваться ими в повседневной практике, особенно при лечении больных пожилого и старческого возраста. Препараты этой группы могут оказывать регулирующее влияние на функции ЦНС, усиливая процессы торможения в коре головного мозга.
К седативным средствам относятся соли брома (бромиды) препараты растительного происхождения (препараты валерианы, пустырника и других лекарственных растений).
1. ПРЕПАРАТЫ БРОМА:
· Натрия бромид
· Калия бромид
2. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ:
· Валерианы корневища, корень (настойка, экстракт, настой, отвар)
· Пустырника трава (настой, настойка, экстракт)
Седативные средства обладают успокаивающим эффектом, потенцируют действие других средств, угнетающих ЦНС (снотворных, анальгетиков и др.). Седативные средства ускоряют засыпание, углубляя и увеличивая продолжительность сна, снижают число ночных пробуждений.
Бромиды (натрия бромид, калия бромид) усиливают тормозные процессы в коре головного мозга, восстанавливая равновесие между процессами возбуждения и торможения. И.П. Павлов подчеркивал, что «бром имеет специальное отношение к тормозному процессу, восстанавливая и усиливая его…». Препараты в больших дозах обладают противосудорожным эффектом, но действуют гораздо слабее современных противоэпилептических средств. Усиливают тормозные процессы в коре, не влияют на процессы возбуждения. Хорошо и быстро всасываются, выделяются медленно почками, частично слюной, потовыми железами и слизистой желудка (в виде бромистоводородной кислоты). Бромиды принимают при истерии, неврозах, бессоннице, эпилепсии (как дополнительное средство). При длительном применении накапливаются (кумулируют), в результате чего развивается хроническое отравление - бромизм: кожная сыпь, воспаление слизистых оболочек (насморк, кашель, гастроэнтероколит, конъюнктивит), общая слабость, вялость, сонливость, ослабление памяти, апатия, атаксия. В этих случаях препараты отменяют и назначают натрия хлорид в больших дозах (10-20 г в сутки) с большим количеством воды (3-5 л в сутки), мочегонные средства. Для профилактики осложнений необходимы частые полоскания полости рта, обработка кожи и регулярное опорожнение кишечника.
Препараты валерианы и пустырника (настой, настойка, экстракт) снижают возбудимость центральной нервной системы, усиливают действие снотворных средств, обладают спазмолитическим эффектом. Препараты валерианы и пустырника применяются при повышенной возбудимости, бессоннице, в ранних стадиях гипертонической болезни, сердечно-сосудистых неврозах, спастических состояниях желудочно-кишечного тракта.