Перспективы и проблемы цитокиновой - антицитокиновой терапии
ЛЕКЦИЯ 6
Тема: Цитокины, основные характеристики. Перспективы и проблемы цитокиновой/антицитокиновой терапии
План:
Интерфероны
Интерлейкины
Фактор некроза опухоли и факторы роста
Колониестимулирующие факторы
Перспективы и проблемы цитокиновой - антицитокиновой терапии
В последние годы среди различных эндогенных механизмов иммунорегуляции особое внимание привлекают цитокины.
Цитокины – это регуляторные молекулы пептидной природы, продуцируемые в основном активированными лейкоцитами.
Все цитокины объединяются следующими общими свойствами:
• синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;
• проявляют свою активность при очень низких концентрациях (порядка 10-11 моль/л);
• служат медиаторами иммунной и воспалительной реакций и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью;
• действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков);
• образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием;
• обладают полифункциональной активностью и перекрывающимися свойствами.
Цитокины, вырабатываемые лимфоцитами, иногда называются лимфокинами, а вырабатываемые макрофагами - монокинами. Но такое деление условно, т.к. один и тот же цитокин может продуцироваться различными клеткамии, как теперь установлено, не обязательно лимфоцитами и макрофагами. Продуцировать цитокины могут клетки соединительной ткани, эпителия и эндотелия, правда, в небольших количествах.
Одним из наиболее изученных лимфокинов является макрофаг ингибирующий фактор МИФ. Продуцируется лимфоцитами человека. МИФ и фактор, вызывающий агрегацию макрофагов, не обладают АГ-специфичностью и синтезируются в момент действия АГ. Биологическая роль МИФ: способствует задержке макрофагов в тканях, содержащих АГ.
По химической структуре цитокины – это низкомолекулярные белки, полипептиды, гликопротеиды, являющиеся биологически активными молекулами, способными влиять на процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и функциональную активность клеток. Они обеспечивают:
· взаимосвязь иммунокомпетентных клеток (между собой);
· а также связь иммунокомпетентных клеток с клетками других систем организма (гемопоэза, воспаления).
Каждый цитокин служит индуктором экспрессии каскада других цитокинов и их рецепторов. Любой индуктор синтеза цитокинов вызывает продукцию серии разных, но взаимосвязанных молекул. На этом базируется концепция цитокиновой регуляторной сети, которая объединяет позитивные и негативные эффекты самих цитокинов в рамках определенного биологического ответа.
Все цитокины действуют на клетку мишень через специфические цитокиновые рецепторы.
Цитокины разделяют на несколько групп:
1. Интерфероны (ИНФ) – цитокины с противовирусной активностью;
2. Интерлейкины (ИЛ, IL) – факторы взаимодействия между лейкоцитами;
3. Факторы некроза опухоли(ФНО/TNF - , - ) ;
4. Колониестимулирующие факторы (КСФ)– гемопоэтические цитокины;
5. Хемокины (ХК) – хемотаксические цитокины.
6. Факторы роста– регуляторы роста, дифференцировки и активности разных клеток (фактор роста фибробластов; эпидермиса; эндотелиальных клеток, трансформирующий фактор роста[ТФР-]).
Рисунок 1. Гормоны и медиаторы иммунной системы.
Регуляция иммунного ответа
Интерфероны
Интерфероны –группа низкомолекулярных биологически активных пептидов, белков, которых в настоящее время известно более 20. Выделено 4 вида интерферонов (, , , ), различающихся происхождением, некоторыми химическими и биологическими свойствами.
Ониобъединены в два типа:
I тип –альфа-, бета- и омега - интерфероны,
2 тип – гамма-интерферон.
-интерферон (лейкоцитарный) продуцируется лимфоцитами, макрофагами, некоторыми эпителиальными клетками после индукции разными АГ (индукторами интерферона). К ним относятся:
· вирусы,
· риккетсии,
· бактерии,
· белковые полимеры,
· синтетические анионы.
В настоящее время описано 24 подтипа интерферона-. Интерферон- ингибирует рост вирусов и других внутриклеточных паразитов. Он ингибирует соединение вирусной РНК с рибосомами клетки, что затрудняет репродукцию вируса в клетке, а также тормозит пролиферацию нормальных клеток-фибробластов, гемопоэтических клеток (т.е. обладает антипролиферативным и тумороцидным действием).
-интерферон (фибробластный) вырабатывается фибробластами. Усиливает экспрессию HLA-антигенов на клетках, активирует естественные клетки-киллеры (ЕК) и фагоциты. Доказано структурное родство и функциональная схожесть альфа- и бета- интерферонов. Оба вида интерферонов индуцируются вирусами и взаимодействуют с одними и теми же клеточными рецепторами. Основной эффект - и - интерферонов: противовирусный и противоопухолевый.
(омега) интерферон – изучен слабо.
-интерферон (иммунный) — продуцируется CD4 клетками - Т-хелперами,CD8-клетками – Т-супрессорами и естественными киллерами – NK-клетками. Его секреция наблюдается только после стимуляции клеток АГ или митогенами.
Он усиливает противовирусное и антипролиферативное действие интерферонов - и -. Кроме того он является важнейшим иммунорегулятором:
- усиливаетсинтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов;
- активируетестественные киллеры, Т-лимфоциты, макрофаги;
- усиливает адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз;
- снижает активность В-лимфоцитов и продукцию IgE;
- подавляет продукцию цитокинов Th-2 клеток.
Способностью вырабатывать интерферон обладают все клетки организма. аиболее сильными продуцентами интерферона являются иммунокомпетентные клетки.
Система интерферона не имеет ни специализированных клеток, ни специализированных органов, т.к. каждая клетка может быть заражена вирусом и должна иметь систему распознавания и элиминации чужеродной генетической информации. Эффект интерферонов неспецифичен.
В настоящее время в клинической практике используется большое количество препаратов интерферона и индукторов интерферона. Клиническое применение находят рекомбинантные препараты интерферонов («Роферон А», «Интрон А», «Берофор», «Реаферон», «Реальдирон», «Виферон» суппозитории). Они обладают антипролиферативным эффектом, применяются:
при вирусных инфекциях;
в онкологической практике с целью иммуностимуляции.
Интерлейкины
Интерлейкины (ИЛили англ. IL)- высокоактивные биологические вещества. Они проявляют многообразную биологическую активность и воздействуют на иммунокомпетентные и вспомогательные клетки, а также на ткани. Они способны вызывать воспалительную реакцию, индуцировать бласттрансформацию, стимулировать митозы, тормозить миграцию, вызывать агрегацию и усиливать фагоцитарную активность макрофагов, оказывать цитотоксический и интерфероноподобный эффект, стимулировать пролиферацию лимфоидных клеток, синтез специфических антител. Они влияют на кооперативное взаимодействие макрофагов и лимфоцитов.
ИЛ-1продуцируется моноцитами и макрофагами. В настоящее время под названием ИЛ-1 объединены два полипептида: ИЛ-1 и ИЛ-1. У человека главной формой является ИЛ-1. Основные эффекты:
· активация В- и Т-лимфоцитов;
· стимуляция стволовых клеток.
ИЛ-1 является главным медиатором развития местной воспалительной реакции. Пирогенность является одним из важных его свойств.
Рисунок 2. Участие цитокинов в регуляции иммунного ответа
Он очень быстро активирует практически все типы клеток, участвующих в формировании локальной воспалительной реакции, включая фибробласты, эндотелий, резидентные макрофаги и все типы лейкоцитов крови.
Таким образом, ИЛ-1 необходим для развития и осуществления всего комплекса защитных реакций, именуемых острофазным воспалительным ответом.
ИЛ-2продуцируется активированными Т-хелперами (Th1). Он проявляет активность после связывания со специфическим клеточным рецептором ИЛ-2R. ИЛ-2 оказывает пролиферирующее и активирующее воздействие на Т-киллеры и В-клетки, а также принимает участие во всех воспалительных и аллергических реакциях, противоопухолевом иммунитете.
ИЛ-3продуцируется Т-клетками. Основное действие: содействие пролиферации и дифференциации гемопоэтических клеток. Его называют мультиростковым колониестимулирующим фактором.
ИЛ-4продуцируется Т-лимфоцитами, в частности Th 2 (второго типа). Стимулирует ранние этапы дифференцировки В-лимфоцитов, синтез Ig E B-клетками.
ИЛ-5такжепродуцируется Т-клетками (Th2). Обладает 2 видами активности:
- способностью содействовать росту эозинофилов;
- и способностью активировать В-клетки.
ИЛ-6продуцируется Т-лимфоцитами, моноцитами, макрофагами. Проявляет себя одновременно и как гемопоэтический фактор роста, и как лимфокин.
ИЛ-7продуцируется клеткамистромы костного мозга, селезенки, тимуса и других органов. Способствует пролиферации предшественников В- и Т-лимфоцитов.
ИЛ-8продуцируется моноцитами, фибробластами, эндотелиальными клетками. Выступает в роли активатора нейтрофилов. Стимулирует направленное движение различных типов лейкоцитов, усиливает генерацию активных форм кислорода.
ИЛ-9продуцируется Т-хелперами. Способствует дифференциации и пролиферации В- и Т-клеток. Сходное влияние оказывает также на красный росток костного мозга.
ИЛ-10продуцируется CD8-клетками, Th-2 типа, В-клетками и макрофагами. Включен в регуляцию синтеза цитокинов (down regulation). Он подавляетобразование ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО (фактор некроза опухолей), активацию Th 1типа.
ИЛ-11- вырабатывается стромальными клетками костного мозга, фибробластами. Относится к регуляторам гемопоэза и имеет сходный эффект с ИЛ-6.
ИЛ-12- источником являются активированные В-клетки, моноциты, макрофаги. Является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного ответа, вызывает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов и ЕК, усиливает действие ИЛ-2, стимулирует Т-хелперы 1-го типа и продукцию -интерферона, ингибирует синтез IgE.
ИЛ-13выделяется Th2 типа, индуцирует дифференцировку В-клеток, секрецию IgM, IgE, IgG4. Подавляет синтез активированными макрофагами ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО.
ИЛ-14выделяется активированными Т-лимфоцитами, усиливает аутокринно пролиферацию В-лимфоцитов в В-лимфомах
ИЛ-15выделяется макрофагами, активирует пролиферацию Т-хелперов 1 типа, дифференцировку их в киллеры, активирует ЕК.
ИЛ-16- является лигандом, хемотаксическим и активирующим фактором для CD4+, моноцитов, стимулирует их миграцию.