По происхождению
· Растительного происхождения
o Алкалоиды опийного мака: морфин, кодеин, тебаин
o Другие природные опиоиды: митрагинин, сальвинорин А
· Полусинтетические
o Этилморфин, дигидроксикодеинон, гидроморфон, героин и др.
· Синтетические
o Трамадол, метадон, фентанил, промедол и др.
· Эндогенные (вырабатываемые самим организмом)
o Энкефалин, эндорфин, динорфин, эндоморфин, ноцицептин.
· Морфин чаще назначают внутримышечно, внутривенно, подкожно. Возможно пероральное, ректальное, интратекальное или эпидуральное введение. Морфин быстро и полностью всасывается как при приёме внутрь, так и при подкожном, внутримышечном введении (при в/м введении раствора пролонгированного действия всасывание препарата осуществляется медленно). Примерно 20-40% морфина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. Проникает через плацентарный барьер (может вызвать угнетение дыхательного центра у плода), определяется в грудном молоке. Объём распределения большой — 3-4 л/кг у здорового взрослого
· При в/м введении 10 мг эффект развивается через 10-30 мин, достигает максимума через 30-60 мин и продолжается примерно 3-4 ч. При в/в введении его эффект развивается лишь немного быстрее, так как задержка наступления эффекта обусловлена низкой жирорастворимостью морфина и его медленным проникновением через гемато-энцефалический барьер (что объясняет и длительную продолжительность действия).[4]:205
· При приёме внутрь эффект развивается через 20-30 мин и длится примерно 4-5 ч (8-12 ч пролонгированной формы). При этом только 10-30% препарата достигает системного кровотока из-за выраженного эффекта первого прохождения через печень, что требует высоких доз для достижения адекватного обезболивания. После приёма внутрь пролонгированных форм начало эффекта больше, чем при в/м введении, максимум эффекта — через 60-120 мин. Пролонгированная форма морфина в инъекционном растворе вводится только в/м и обеспечивает быстрое и длительное поступление препарата в кровь из места инъекции. Местнораздражающего действия не оказывает. Длительность действия — 22-24 ч. По сравнению с обычным раствором морфина анальгезирующий эффект пролонгированных форм развивается несколько позже, но продолжается дольше и в меньшей степени вызывает эйфорию, угнетение дыхания и моторики ЖКТ. Пероральные и пролонгированные формы морфина часто применяют для длительного лечения болевого синдрома у онкологических больных.
· Действие развивается через 10-30 мин после п/к, 15-60 мин после эпидурального или интратекального введения, 20-60 мин — после ректального введения. При при эпидуральном или интратекальном введении эффект однократно принятой дозы продолжается до 24 ч.
· TCmax — 20 мин (в/в введение), 30-60 мин (в/м введение), 50-90 мин (п/к введение), 1-2 ч (прием внутрь).
· Морфин метаболизируется, вступая в реакцию с глюкуроновой кислотой в печени. При этом образуются в основном морфин-3-глюкурониды (М3Г) и морфин-6-глюкурониды (М6Г). Около 60% морфина превращается в М3Г, 6-10% в М6Г, причём М6Г — более мощный и дольше действующий опиоид, чем сам морфин.[5] Скорость печёночного клиренса морфина высока (отношение печёночной экстракции 0,7), поэтому его элиминация может задерживаться при поражениях печени, сопровождающихся замедлением печёночного кровотока. Однако у больных циррозом печени клиренс морфина не изменяется за счёт внепечёночного метаболизма в лёгких, ЖКТ. Выводится из организма в основном почками с мочой (85 %): около 9-12 % — в течение 24 ч в неизменённом виде, 80 % — в виде глюкуронидов и сульфатов — коньюгатов неустановленного состава; оставшаяся часть (7-10 %) — с жёлчью. Период полувыведения морфина примерно 1,7-3,3 часа.
· Новорождённые более чувствительны к эффектам морфина, так как у них недостаточно развит механизм глюкуронидизации в печени. У пожилых объём распределения примерно в 2 раза меньше, чем у молодых, поэтому концентрация в плазме препарата значительно выше при стандартной дозе. При почечной недостаточности чувствительность к морфину возрастает вероятно из-за накопления М6Г.
· Фармакодинамика
· Морфин является основным представителем группы опиоидных наркотических анальгетиков. Агонист опиоидных рецепторов (мю-, каппа-, дельта-). Угнетает передачу болевых импульсов в ЦНС, снижает эмоциональную оценку боли, вызывает эйфорию (повышает настроение, вызывает ощущение душевного комфорта, благодушия и радужных перспектив вне зависимости от реального положения вещей), которая способствует формированию лекарственной зависимости (психической и физической).
· Морфин используется не в виде морфина-основания, а в виде более растворимых комплексов — «солей», преимущественно в виде хлористоводородного морфина. Отличается сильным болеутоляющим действием, наиболее эффективен в отношении рецепторов т. н. медленной боли. Понижая возбудимость болевых центров, он оказывает также противошоковое действие при травмах.
· В высоких дозах оказывает сильный снотворный эффект, который более выражен при нарушениях сна, связанных с болевыми ощущениями. Тормозит условные рефлексы, понижает возбудимость кашлевого центра, вызывает возбуждение центра глазодвигательного нерва (миоз) и n.vagus (брадикардия). Повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в том числе бронхов, вызывая бронхоспазм), вызывает спазм сфинктеров желчевыводящих путей и сфинктера Одди, повышает тонус сфинктеров мочевого пузыря, ослабляет перистальтику кишечника (что приводит к развитию запора), увеличивает перистальтику желудка, ускоряет его опорожнение (способствует лучшему выявлению язвы желудка и 12-перстной кишки, спазм сфинктера Одди создает благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря).
· Супраспинальную анальгезию, эйфорию, физическую зависимость, угнетение дыхания, возбуждение центров n.vagus связывают с влиянием на мю-рецепторы. Стимуляция каппа-рецепторов вызывает спинальную анальгезию, а также седативный эффект, миоз. Возбуждение дельта-рецепторов вызывает анальгезию.
· Морфин оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств. Он понижает возбудимость кашлевого центра.
· Морфин вызывает также возбуждение центра блуждающих нервов с появлением брадикардии. В результате активации нейронов глазодвигательных нервов под влиянием морфина у людей появляется миоз. Эти эффекты снимаются атропином или другими холинолитиками.
· Может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра и вызывать тошноту и рвоту, что связано с возбуждением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Морфин угнетает рвотный центр, поэтому повторные дозы морфина и рвотные средства, вводимые после морфина, рвоты не вызывают.
· Снижает секреторную активность ЖКТ, основной обмен и температуру тела. Угнетает дыхательный и рвотный центры (поэтому повторное введение морфина или применение препаратов, вызывающих рвоту, рвоты не вызывают).
· Под влиянием морфина повышается тонус гладкой мускулатуры внутренних органов. Наблюдается повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта, повышается тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника, ослабляется перистальтика, замедляется продвижение пищевых масс, что приводит к развитию запора. Отмечается спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышается тонус сфинктеров мочевого пузыря. Может увеличиться тонус мускулатуры бронхов с развитием бронхиолоспазма.
· Под влиянием морфина тормозится секреторная активность желудочно-кишечного тракта. В связи со стимуляцией выделения антидиуретического гормона возможно уменьшение мочеотделения.
· Основной обмен и температура тела под влиянием морфина понижаются.
· Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы обеспечивают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением лёгочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания типа Чейна—Стокса и последующую остановку дыхания.
· Морфин вызывает выраженную эйфорию, и при его повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Эта возможность развития наркомании и угнетение дыхания являются крупными недостатками морфина, ограничивающими в ряде случаев использование его мощных аналгезирующих свойств.