Подходы к терапии системного воспаления
Расшифровка процесса СВО появилась побудительным мотивом для разработки новых направлений терапии, в частности, создание высокоспецифических препаратов, лимитирующих деструктивные эффекты медиаторов. Речь идет о моноклональных антителах к ключевым провоспалительным цитокинам, их рекомбинантных рецепторных антагонистов и растворимых рецепторов.
На это время проведены клинические испытания эффективности следующих из них: моноклональных антител к TNF-a и фактору активации тромбоцитов, рецепторного антагониста IL-1 и растворимых рецепторов, к TNF p55\p75. Результаты оказались такими, которые разочаровывают, - значимого клинического эффекта не было установлено. Более того, была продемонстрирована высшая летальность у пациентов с септическим шоком при применении одного из антагонистов TNF. По-видимому, роль этого цитокина в борьбе из СВО инфекционной природы остается недостаточно хорошо понятный, доказательством чего служит возникновение инфекционных осложнений у пациентов с ревматоидным артритом, получающих анти-TNF.
В дальнейшем, обнадеживающие результаты для пациентов из СВ инфекционного генеза было получено при использовании лечебных средств, которые имеют несколько мишеней для контроля прогресса системного воспаления. В последние годы убедительные доказательства эффективности появились относительно стрессовых доз гидрокортизона при септическом шоке и активированного протеина Из (АПС) при тяжелом сепсисе.
Одна из особенностей иммунокомпетентных клеток - наличие рецепторов с высоким афинитетом к глюкокортикостероидам (ГКС) Установлено, что антивоспалительный эффект ГКС проявляют в супрафизиологических дозах.
Можно выделить следующие механизмы, которые реализуют противовоспалительное действие ГКС:
- Ингибиция продукции IL-12 макрофагами и моноцитами, главного фактора, который отвечает за дифференцирование и баланс лимфоцитов в направлении Th1\Th2;
- Торможение продукции и активности провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IFN-g, TNF-a), хемокинов, эйказаноидов, брадикинина, молекул адгезии;
- Ограничением активности ядерного фактора (NF-kB);
- Стимуляция синтеза антивоспалительных цитокинов и факторов (IL-1ra, растворимый рецептор TNF, IL-10, TGF-b);
- Торможение образования циклооксигеназы-2, индуцибельной NO-синтетазы (iNO);
- Активация синтеза ліпокортина, что ограничивает продукцию лейкотриенов и фосфолипази А2.
Таким образом, продемонстрирована эффективность гидрокортизона может быть связана с ограничением системного воспаления с помощью усиления естественных компенсаторных механизмов макроорганизма в ответ на возникший эндогенный "медиаторный взрыв". Подчеркнем, что позитивные клинические эффекты доказаны только для гидрокортизона в дозах 200-300 миллиграмм/сутки, и только для пациентов с относительной надпочечниковой недостаточностью.
Постепенно нарастает доказательная база и для внутривенных иммуноглобулинов, которые содержат комбинацию IGG и IGM (Пентаглобин), одной из точек дополнения которых есть нейтрализация провоспалительных цитокинов.
З позиций влияния на процесс системного воспаления начала рассматриваться и действие инфузионной среды, антибиотиков, препаратов, для парентерального питания и даже ИВЛ.
В последние несколько лет сформулирована концепция еще одного патологического синдрома - Transfusion related acute lung injury (TRALI), связанного с трансфузией компонентов крови. Возникающее легочное повреждение обусловлено действием тех веществ, которые освободились из лейкоцитов в процессе заготовки и хранения IL-6, IL-8, TNF и лизофосфатидилхолина. Стимуляция воспалительной реакции ведет к повышению проницаемости альвеоло-капилярной мембраны и накопления жидкости в интерстиции. В противоположность компонентам крови, искусственные коллоиды не владели подобным эффектом. Более того, некоторые из них предоставляли обратное действие. В наибольшей степени противовоспалительное действие было свойственно гидроксиетилкрахмалам с молекулярной массой 130 000 дальтон и числом замещения - 0,4 и 3 - 7,5% раствору NaCl.
Установлена возможность стимуляции цитокиногенеза легочными макрофагами с последующим их проникновением в системный кровоток при проведении высокообъемной ИВЛ (До=12мл\кг) и отсутствие данного феномена при респираторной поддержке с ограничением по объему - До=6мл\кг.
Вельми интересные сведения появились относительно статинов. Доказана их способность ослаблять адгезию лейкоцитов к эндотелию, снижать содержание IL-1, TNF, IL-6 и экспрессию Toll-like рецепторов (TLR). Поражающие результаты были получены при анализе результатов у пациентов с сепсисом и бактериемией, что принимали и не принимающих статины. Летальность на фоне терапии статинами составила 1,8% против 23,1% в контрольной группе (р=0,002). Высшая выживаемость при приеме статинов регистрировалась у больных, которые перенесли пересадку сердца или легких.
Новые перспективы открываются в связи с разработкой группы лекарственных средств, блокирующих механизмы внутриклеточной передачи сигналов, направленных на активацию синтеза провоспалительных медиаторов. Обнадеживающими выглядят первые результаты экспериментальных исследований по препарату ТАК-242, что подавляет продукцию цитокинов, опосередовану через TLR-4; этакриновой кислоты и этилпирувата, блокирующих активацию ядерного фактора NF-kB.