IV. НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ. В 1979, Cooper с соавт. сообщили о проспективном двойном слепом исследовании по использованию дексаметазона у пациентов с тяжелой ЧМТ (5)
В 1979, Cooper с соавт. сообщили о проспективном двойном слепом исследовании по использованию дексаметазона у пациентов с тяжелой ЧМТ (5). Девяносто семь пациентов были стратифицированы по тяжести и получали плацебо, низкие дозы дексаметезона 60 мг/сутки, или высокие дозы дексаметазона 96 мг/сутки. Семьдесят шесть пациентов были доступны для наблюдения после выписки, и ВЧД измерялось у 51 больного. Результаты не показали различий по показателям исхода, уровням ВЧД или динамике неврологического статуса между группами.
Saul с соавт. опубликовали рандомизированное клиническое исследование на 100 больных (24). Одна группа включенных больных получала метилпреднизолон в дозе 5 мг/кг в день против контрольной группы, не получавшей стероиды. Не было выявлено статистически значимого различия по показателям исходов между группами к 6 месяцам. Анализ подгрупп показал, что больные в группе получавших стероиды, чье состояние улучшилось в течение 3 дней после травмы, имели лучший исход, чем в группе плацебо.
Gianotta и др. сообщили о двойном слепом исследовании на 88 больных в сравнении с плацебо малых доз метилпреднизолона 1.5 мг/кг нагрузочная доза, с последующим снижением; и высоких доз метилпреднизолона 30 мг/кг нагрузочная доза с последующим снижением (11). Данные не показали положительных эффектов, как малых, так и высоких доз метилпреднизолона в сравнении с плацебо. Анализ подгрупп выявил повышение выживаемости и улучшение речевых функций у пациентов моложе 40 лет при использовании высоких доз стероидов в сравнении с объединенными группами получавших малые дозы и плацебо.
Gaab и др. сообщили о результатах рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования по эффективности и безопасности сверхвысоких доз дексаметазона у больных со средней тяжести и тяжелой ЧМТ (10). Исследование включало 300 больных, рандомизированных в группы плацебо или получавших дексаметазон: 500 мг в течение 3 часов после травмы, с дальнейшим введением 200 мг после 3 часов, и далее по 200 мг каждые 6 часов до восьми доз с общей дозой дексаметазона в 2,3 г, введенной в течение 51 часа. В качестве первичных контрольных точек использовались Шкала Исходов Глазго (ШИГ) на 10–14 месяцы после травмы, а также время с момента травмы до достижения 8 и более баллов по Шкале Ком Глазго (ШКГ). Результаты исследования не выявили разницы в первичных контрольных точках между группами стероидов и плацебо. Преимущества этого исследования заключались во включении большого количества пациентов и применении сверхвысоких доз препаратов сразу после травмы.
Marshall с соавт.1998 (19) сообщили результаты большого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) по изучению влияния использования синтетического 21-аминостероида, тирилазида мезилата, на исход у больных с тяжело ЧМТ (19). Есть экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что этот препарат может быть более эффективен при специфических механизмах патогенеза черепно-мозговой травмы и могут использоваться высокие дозы, без возникновения побочных эффектов глюкокортикоидов (15,16). В исследование было включено 1170 больных; не было обнаружено положительных эффектов на показатели исхода у больных с ЧМТ. Схожие результаты были продемонстрированы в аналогичном исследовании, в Европе и Австралии, которое включало больных с нетравматическим повреждением мозга (18).
Позже, Watson с соавт., используя существующую проспективную базу данных, провели ретроспективное сравнение возникновения первично отсроченного судорожного синдрома у пациентов с ЧМТ (ШКГ ≤ 10), которые получали глюкокортикоиды (n = 125) и тех, кто не получал их (n = 279) (25). Первая группа далее была разделена на тех, кто получал стероиды в первые 24 часа после травмы (n = 105) и тех, кто получал их со 2 по 7 сутки после травмы. Пациенты отслеживались в течение 2 лет. Авторы использовали мультивариантный анализ для контроля риска судорог и тяжести травмы. Они обнаружили, что риск возникновения первично отсроченного судорожного синдрома увеличивается на 74 % у больных, которые получали глюкокортикоиды в первые 24 часа после травмы, по сравнению с теми, кто не получал их (p = 0.04; Отношение Рисков = 1.74; ДИ 1.01–2.98). Не было существенной разницы между группами по частоте возникновения вторично отсроченных судорог, и уровням смертности. Однако эти доказательства имеют Уровень III, вследствие недостатка информации о показателях шкалы исходов Глазго, частоты гипотензии и гипоксии в различных группах, также возможен разброс в выборке больных, которые получали терапию глюкокортикоидами.
Alderson с соавт. в 1997 сообщили результаты систематизированного анализа РКИ по применению стероидов при остром травматическом повреждении мозга (1). В анализ включались многие исследования, указанные выше, а также дополнительные неопубликованные материалы. Данные свидетельствовали об отсутствии доказательств положительных эффектов стероидов на улучшение исхода у больных с ЧМТ. При анализе исследований, в которых использовались наилучшие методы ослепления включения в группы, было установлено общее значение отношения шансов для смерти - 1,04 (0,83 – 1,30) и для смерти и инвалидности – 0,97 (0,77 – 1,23). Авторы сделали вывод, что отсутствие преимуществ стероидов остается неясным, и рекомендовали проведение большого исследования на более чем 20000 больных для определения возможных положительных эффектов стероидов.
Команда исследователей, проводивших исследование CRASH (Corticosteroid Randomization After Significant Head Injury) в 2004 опубликовала результаты международного РКИ по применению метилпреднизолона у пациентов с ЧМТ (23). 10008 пациентов из 239 больниц в 49 странах были случайным образом распределены в группы, получавших 2 г метилпреднизолона внутривенно, с дальнейшим введением 0.4 мг/час в течение 48 часов, или получавших плацебо. Критериями включения были: возраст старше 16 лет, ШКГ 14 или меньше, и поступление в стационар в течение 8 часов после травмы. Исключались больные с другими показаниями и противопоказаниями для терапии, установленными консультантами или лечащими врачами. Исследование было остановлено комиссией контролирующей результаты, после приблизительно 5 лет и 2 месяцев с начала проведения, после того как промежуточный анализ показал негативные эффекты метилпреднизолона. Определенно что, 2-недельная летальность в группе кортикостероидов составила 21% против 18% в контрольной группе, с относительным риском смерти - 1.18 в группе стероидов (95% ДИ 1.09–1.27, p = 0.0001). Увеличение риска не различалось, когда пациенты были уравновешены по наличию экстракраниальных повреждений. Авторы сделали вывод, что причина повышения летальности остается неясной, но не связана с инфекцией или желудочно-кишечным кровотечением.