Репарация генетического материала
Различают 3 системы репарации генетического материала: эксци-зионная репарация, фоторепарация и пострепликативная репарация.
Механизм эксцизионной репарации заключается в ферментативном разрушении изменённого участка молекулы ДНК с последующим восстановлением на этом отрезке нормальной последовательности нуклеотидов. Такой механизм включает следующие этапы а)разрыв спирали ДНК у места повреждения при участии эндонуклеаз; б) удаление поврежденного участка с запасом в обе стороны с помощью эндонуклеаз; в) синтез при участии ДНК-полимеразы на месте дефекта нормального участка ДНК; г) «сшивание» последнего с образовавав-шимися концами спирали ДНК при помощи фермента ДНК-лигазы (восстановление непрерывности ДНК).
Например, под действием УФ-лучей у человека нарушается комплементарность пар нуклеотидов в двойной спирали ДНК (появляются пары Т-Т, Ц-Ц и т.п.). Однако у различных индивидуумов наблюдаются генетические различия в активности репаративньгх ферментов и надёжности функционирования механизма ферментативного разрушения изменённого участка молекулы ДНК в целом. У ряда людей наблюдается изменение ДНК и, как следствие, возникновение заболевания «пигментная ксеродерма». В клетках эукариот обнаружены два вида репарации «путём вырезания»: 1) более продолжительная репарация (длительность процесса - от 1 до 24 часов), восстанавливающая большой фрагмент ДНК (около 100 нуклеотидов); 2) быстродействующая репарация (продолжается от 5 минут до 2 часов), восстанавливающая 3-4 нуклеотида. Пострепликативная репарация «включается» тогда, когда эксцизионная репарация «не справляется» с устранением всех повреждений, возникших в ДНК до её репликации. При репликации во второй спирали ДНК возникают однонитевые пробелы, соответствующие изменённым нуклеотидам первой спирали. Нити заполняются участками цепи с нормальной последовательностью нуклеотидов уже в ходе пострешгикативной репарации при участии ДНК-полимеразы. Фоторепарация заключается в расщеплении ферментом (дезоксирибо-пиримидинфотолиазой), активируемым видимым светом, циклобутановых димеров, возникающих в ДНК под действием ультрафиолетового излучения.
2. Темновая репарация
т. е. свойство клеток ликвидировать повреждения ДНК без участия видимого света. Темновая репарация осуществляется комплексом из пяти ферментов:
• узнающего химические изменения на участке цепи ДНК;
• осуществляющего вырезание поврежденного участка;
• удаляющего этот участок;
• синтезирующего новый участок по принципу комплементарности взамен удаленного фрагмента;
• соединяющего концы старой цепи и восстановленного участка.
при темновой - повреждения, появившиеся под влиянием жесткой радиации, химических веществ и других факторов. Темновая репарация обнаружена как у прокариот, так и в клетках эукариот. У последних она изучается в культурах тканей. Если репарация не наступает, то клетка либо гибнет, либо наступает мутация.
19. Изменчивость - это способность организма приобретать новые признаки в процессе онтогенеза. Различают наследственную и ненаследственную изменчивость. Ненаследственная или модификационная изменчивость не затрагивает наследственного материала организма, носит групповой характер, происходит в пределах нормы реакции.
Характеристика модификационной изменчивости
• обратимость — изменения исчезают при смене специфических условий окружающей среды, спровоцировавших их
• групповой характер
• изменения в фенотипе не наследуются, наследуется норма реакции генотипа
• статистическая закономерность вариационных рядов
• затрагивает фенотип, при этом не затрагивая сам генотип.
Модификации отдельного признака или свойства, формируемого данным генотипом, образуют непрерывный ряд. Частота встречаемости каждого варианта в таком вариационном ряду различна. Предел проявления модификационной изменчивости организма при неизменном генотипе — норма реакции. Пенетрантность - показатель фенотипического проявления аллеля в популяции. Определяется как отношение (обычно — в процентах) числа особей, у которых наблюдаются фенотипические проявления наличия аллеля, к общему числу особей, у которых данный аллель присутствует в необходимом для фенотипического проявления количестве копий. У кроликов гималайской окраски темная пигментация шерсти, развивающаяся в обычных условиях лишь на отдельных участках тела, при выращивании их при пониженной температуре может быть получена на всем теле. Экспрессивность выраженность фенотипического проявления генов. Пример интенсивность пигментации кожи у человека, увеличивающаяся при возрастании числа доминантных аллелей в системе полигенов от 0 до 8.
20. Комбинативная изменчивость — изменчивость, которая возникает вследствие рекомбинации генов во время слияния гамет. Основные причины:
• независимое расхождение хромосом во время мейоза;
• случайная встреча половых гамет, а вследствие этого и сочетания хромосом во время оплодотворения;
• рекомбинация генов вследствие кроссинговера.
Комбинативная изменчивость возникает при свободных скрещиваниях в популяциях или при искусственной гибридизации. В результате рождаются особи с новыми сочетаниями признаков и свойств, которые отсутствовали у родителей. Комбинативная изменчивость, проявляющаяся в генотипическом разнообразии особей, повышает выживаемость вида в изменяющихся условиях его существования.
Система браков и медико-биологические аспекты семьи нужны для планирования семьи и рождения здоровых детей.
21. Мутационная изменчивость — изменчивость, вызванная действием на организм мутагенов, вследствие чего возникают мутации.
Типы мутаций
- по изменению генотипа:
а) генные,
б) хромосомные,
в) геномные.
- по изменению фенотипа:
а) морфологические,
б) биохимические,
в) физиологические,
г) летальные
- по отношению к генеративному пути:
а) соматические,
в)генеративные.
- по поведению мутации в гетерозиготе:
а)доминантные,
б) рецессивные.
- по локализации в клетке:
а)ядерные,
б) цитоплазматические.
- по причинам возникновения:
а) спонтанные,
б) индуцированные.
Геномные: — полиплоидизация (образование организмов или клеток, геном которых представлен более чем двумя (3n, 4n, 6n и т. д.) наборами хромосом) и анеуплоидия (гетероплоидия) — изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору При хромосомных мутациях происходят крупные перестройки структуры отдельных хромосом. В этом случае наблюдаются потеря (делеция) или удвоение части (дупликация) генетического материала одной или нескольких хромосом, изменение ориентации сегментов хромосом в отдельных хромосомах (инверсия), а также перенос части генетического материала с одной хромосомы на другую (транслокация).
В результате генных мутаций происходят замены, делеции и вставки одного или нескольких нуклеотидов, транслокации, дупликации и инверсии различных частей гена. Если мутации возникают в половых клетках, их называют генеративными мутациями, а если в других клетках организма - соматическими мутациями . Соматические мутации могут передаваться потомству при вегетативном размножении. Генеративные мутации - унаследованные мутации, они возникают в половых клетках, но не влияют на признаки данного организма, а проявляются только в следующем поколении.
Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей.
Классификация хромосомных болезней
1. связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры. Они подразделяются на 3 группы:
-болезни, обусловленные числовыми аномалиями половых X и Y хромосом(болезнь Шершевского-Тернера и Клайнфельтера)
-болезни, обусловленные числовым аномалиями аутосом(синдром Дауна, Патау, Эдвардса)
-болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом-полиплоидии («супер» женщина)
2. хромосомные болезни, обусловленные разрывом хромосом и их перестройкой- хромосомные аберрации
-транслокация
-делеция(синдром кошачьего крика)
-инверсия
-дупликация
Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена.
Делятся: на моногенные и полигенные
1. фенилкетонурия – вызвана нарушением функционирования фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей фениналанин в тирозин. Вследствие этого ФА сначала накапливается в крови, а затем происходит накопление промежуточных продуктов оказывающей токсическое действие на ЦНС, нарушение функции печени, обмена белков. Проявление: вялость, судороги, хар. «мышиный» запах, гипопигментация кожи, волос, радужки. При отсутствии лечения развивается тяжёлая умственная отсталость.
22. . Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, поэтому их иногда называют хромосомными перестройками.
Дупликация -мутация, представляет собой удвоение участка хромосомы, содержащего гены. Может произойти в результате ошибки при гомологичной рекомбинации, Ретротранспозиции, или из-за дубликации всех хромосомы.
Делекции -хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы. Делеция может быть следствием разрыва хромосомы или результатом неравного кроссинговера. Инверсии -- хромосомные перестройки, связанные с поворотом отдельных участков хромосомы на 180°. Транслокации-перенос участков с одной негомологичной хромосомы на другую. Значение. Мутационный процесс является главным источником изменений, приводящим к различным патологиям. Задачи науки на ближайшие время определяются как уменьшения генетического груза путем предотвращения или снижения вероятности мутаций и устранения возникших в ДНК изменений с помощью генной инженерии. Генная инженерия - новое направление в молекулярной биологии, появившееся в последние время, которое может в будущем обратить мутации на пользу человеку, в частности, эффективно бороться с вирусами. Уже сейчас существуют вещества называемые антимутагены, которые приводят к ослаблению темпов мутирования. Успехи современной генетики находят применение в диагностики, профилактике и лечении ряда наследственных патологий.
23. Геномные: — полиплоидизация (образование организмов или клеток, геном которых представлен более чем двумя (3n, 4n, 6n и т. д.) наборами хромосом) и анеуплоидия (гетероплоидия) — изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом. У человека известны полиплоидия (в том числе тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.
Полиплоидия — увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зn, 4n, 5n и т.д.). Причины: двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к формированию леталей. Анеуплоидия — изменение (уменьшение — моносомия, увеличение — трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.). Механизмы возникновения: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится другая — без одной хромосомы) и «анафазное отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех других). Трисомия — наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна; по 18-й паре — синдрома Эдвардса; по 13-й паре — синдрома Патау). Моносомия — наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека — по хромосоме X — приводит к развитию синдрома Шерешевского—Тернера (45,Х0).
24. Цитогенетический метод сформировался в течение 20-30х годов, основан на микроскопическом исследовании хромосом. Нормальный кариотип человека включает 46 хромосом(22 пары аутосом и 2 половые хромосомы. Определяют соотношение длинны короткого плеча к длине всей хромосомы. В 1960г. Была разработана первая Международная классификация хромосом человека(Денверская). В основу ее были положены особенности величины хромосом и расположение первичной перетяжки. Все аутосомы человека подразделяются на 7 групп: A, B, C, D, E, F,G. все хромосомы имеют порядковые номера. Половые хромосомы - крупная X и мелкая Y- выделяются отдельно.
группа номер Размер, мкм характеристика
A 1.2.3 11-8.3 1 и 3-метацентрич., 2-субметацентрич.
B 4.5 7.7 Крупные субметацентрич.
C 6-12 7.2-5.7 Средние субметацентрич
D 13-15 4.2 Средние акроцентрич
E 16-18 3.6-3.2 Мелкие субметацентрич
18-акроцентрич
F 19-20 2.3-2.8 Самые мелкие метацентрич
G 21-22 2.3 Самые мелкие акроцентрич
Этапы исследования:
• Культивирование клеток человека
• Стимуляция митозов фитогемагглютинном (ФГА)
• Добавление колхицина (разрушает нити веретиеа деления) для остановки митоза на стадии метафазы
• Обработка клеток гипотоническим раствором, вследствие чего хромосомы рассыпаются и лежат свободно
• Окрашивание хромосом
• Вырезание отдельных хромосом и построение идиограммы
Его использование дает следующие возможности:
1. Изучать морфологию хромосом и кариотипы, процессы мутагенеза на уровне хромосом и кариотипа
2. Определить генетический пол
3. Диагностировать различные хромосомные болезни( болезнь Дауна у мальчика 47, XY, 21+;
Синдром кошачьего крика у девочки: 46, XX, 5p-
25. Биохимические методынаправлены на выявление биохимического фенотипа организма. Этот метод используется для диагностики болезней обмена веществ, причиной которых является изменение активности определенных ферментов. Применяются экспресс-методы основаны на простых качественных реакциях выявления продуктов обмена в моче, крови.
26.
27. Предметом популяционно-статистического метода является изучение частоты генов и генотипов в популяции. Данным методом изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. В этого метода лежит закон генетического равновесия Харди-Вейнберга. Он отражает закономерность в соответствии с которой при определенных условиях соотношение частоты доминантного гена, его рецессивного аллеля и генотипов в генофонде популяции сохраняется неизменным в ряду поколений этой популяции. На основании этого закона можно определить: частоту встречаемости указанного рецессивного аллеля в генофонде данного поколения; частоту появления индивидов с рецессивным признаком, а также распространения гетерозиготных носителей рецессивного гена.
28. Дерматоглифика -это изучение рельефа кожи на пальцах, ладонях и подошвенных поверхностях стоп. На этих участках кожи имеются крупные дермальные сосочки, а покрывающий их эпидермис образует гребни и борозды. Дактилоскопия-изучение узоров на подушечках пальцев. Пальмоскопия- на ладонях. Плантоскопия – на подошвенной поверхности стоп. Дактилоскопия. Гребни на коже пальцев рук соответствует сосочкам дермы, поэтому их называют также папиллярными линиями, рельеф этих выступов повторяет пласт эпидермиса. Межсосочковые углубления образуют борозды. При повреждении кожи(ожоги, травмы, отморожение) их рисунок восстанавливается через некоторое время в своем первоначальном виде, причем воспроизводится не только характер узора, но и самые тонкие его детали. Папиллярные линии разных токов никогда не пересекаются, но могут сближаться в определенных пунктах образуя трирадиусы, или дельты. Три основных вида узоров: петли L(60%). Вид петли. Петли имеют одну дельту. Если петля открывается в сторону лучевой кости, она называется радиальной, если в сторону локтевой кости-ульнарной. Завитковые узоры W( 34%). Вид концентрических кругов, овалов, спиралей, книзу и кверху центральная часть узора окаймлена двумя потоками линий. завитки имеют две дельты. Дуговые узоры(6%). Вид дуги. Количественным показателем дерматоглифики является гребневой счет. Пальмоскопия. Центральную ладонную ямку окружают шесть возвышений-подушечек. У основания большого пальца – тенар, У противоположного края ладони – гипотенер, против межпальцевых промежутков находятся четыре межпальцевые подушечки. У основания 2, 3, 4 и 5 пальцев находятся пальцевые трирадиусы- точки, где сходятся три разноправленных тока папиллярных линий( обозначают a,b,c,d). Вблизи браслетной складки по продольной линии, располагается главный ладонный трирадиус t. Если провести линии от трирадиусов a и d к t, то образуется ладонный угол atd, в норме он не превышает 57 град. Этот метод применяется в качестве дополнительного для подтверждения диагноза хромосомных синдромов,в определении зиготности близнецов, в судебной медицине, в криминалистике для идентификации личности. Задачей медицинской генетики является выявление, изучение, профилактика и лечение наследственных болезней, а также разработка путей предотвращения вредного воздействия факторов среды на наследственность человека. генетика соматических клеток. Метод генетики соматических клеток основан на размножении соматических клеток в искусственных условиях и позволяет анализировать генетические процессы в отдельных клетках и использовать их для изучения генетических закономерностей целостного организма. Благодаря быстрому размножению на питательных средах соматические клетки могут быть получены в количествах необходимых для анализа. Соматические клетки человека получают из разных органов(кожа, костный мозг, клетки крови, ткани эмбрионов). Чаще используют клетки соединительной ткани и лимфоциты крови. Культивирование клеток вне организма позволяет получить достаточное кол-во материала для исследования, что не всегда можно взять у человека без ущерба здоровью. Находящиеся в культуре клетки какой-либо ткани можно подвергать изучению различными методами: цитологическим, биохимическим, иммунологическим. Гибридизация соматических клеток представляет собой слияние совместно культивируемых клеток разных типов, образующих гибридные клетки со свойствами обоих родительских видов. Для гибридизации могут использоваться клетки разных индивидов, а также клетки животных. Гибридные клетки, содержащие два полных генома, при делении могут утрачивать хромосомы одного из видов. Таким образом, можно получить клетки с желаемым набором хромосом, что дает возможность изучать сцепление генов и их локализацию в определенных хромосомах. Методы генетики соматических клеток позволяют изучать механизмы первичного действия и взаимодействия генов, регуляцию генной активности. Предоставляют возможность лучше представить патогенез на биохимическом и клеточном уровнях. Развитие этих методов определило возможность точной диагностики наследственных болезней в пренатальном периоде.
29. Моногенные заболевания обусловлены мутациями или отсутствием отдельного гена. Мутации могут захватывать один или оба аллеля. Клинические проявления возникают в результате отсутствия генетической информации. Моногенные заболевания исследуются в полном соответствии с законами Менделя (аутосомное или сцепленное с Х-хромосомой). Известно около 5000 моногенных заболеваний, более половины наследуется по аутосомно-доминантному типу.
К этой группе заболеваний отнонсятся:
• — нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), при котором наиболее тяжело поражается нервная система;
• — синдром Марфана — наследственная болезнь соединительной ткани. Наиболее специфическими признаками являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки;
• — фенилкетонурия, связанная с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия;
• — муковисцидоз (кистозный фиброз), в основе которого лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны (ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7), что приводит к избыточному выведению хлоридов. Отмечается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта;
• — гемофилия А — заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, ген расположен в локусе Х28, мутация гена обусловливает дефицит фактора VIII. Клинические проявления состоят в нарушении гемостаза, увеличении времени свертывания.
Хромосомные болезни — большая группа клинически различных патологических состояний, вызванных нарушениями числа или структуры хромосом. Хромосомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:
1) связанные с нарушением плоидности;
2) обусловленные нарушением числа хромосом;
3) связанные с изменением структуры хромосом
Хромосомные синдромы. Аутосомные синдромы.
1. Болезнь Дауна
1:550-700 новорожд. Среди умственно отсталых детей выявляется 10-12% больных синдромом Дауна
-Простая трисомия по хромосоме 21. 95% случаев, 47,+21(XX,XY)
-Транслокация 21 хромосомы на другие( чаще на 15, реже на 14, 21, 22 Y-хромосому), 4% 46, t21/15 (XX,XY); 46, t21/14 (XX,XY); 46, t21/21 (XX,XY); 46, t21/22(XX,XY)
-Мозаичный вариант синдрома. 1%
Фенотипы: брахицефалия форма черепа с ускорением переднее-заднего размера и утолщением затылка, избыток коже на затылке, эпикант(вертикальная кожная складка у внутреннего угла глазной щели), монголоидный разрез глазных щелей, помутнение хрусталика, косоглазие, короткий нос с широким плоским переносьем, полуоткрытый рот с вытянутым языком(макроглоссия). Врожденные пороки сердца, деформация скелета. Умственная отсталость.
2. Синдром Патау(1:6000 новорожденных)
-Простая трисомия по хромосоме 13(75%) 47, +13(XX,XY)
-Транслокация(20%)
-Мозаичный вариант 5%
Микроцефалия, узкие глазные щели, низко посаженные деформированные уши, микрофтальмия, расщелина губы и неба, полидактилия, пороки внутренних органов(головного мозга, сердца и сосудов, почек, пищеварения) дети погибают обычно в течение первых 3 месяцев жизни.
3. Синдром Эдвардса( 1:7000новорожденных)
-Простая трисомия по хромосоме 18(90%) 47,+18(XX,XY)
-Мозаичная(10%) 47,+18(XX,XY)
Задержка роста, выступающий затылок, «птичий» профиль лица, короткие глазные щели, деформированные низко посаженные расположенные уши, Стопа-качалка, синдактилия, врожденные пороки сердца и сосудов, флексорное сгибание кисти с наложением указательного пальца на 3, а 5 на 4
4. Синдром трисомии по 8 хромосоме(1:50000)
-Трисомия по хромосоме 8 (16%) 47,+8(XX,XY)
-Мозаичный вариант (84%)
Множественные изменения изменения опорно-двигательного аппарата, туловище длинное, слияние ребер с позвонком, колиоз, кифоз, spina bifida в грудном или поясничном отделах, ограничены движения в суставах, большой квадратный череп, выступающий лоб, косоглазие, вывернутая нижняя губа, короткая шея, низко расположенные деформированные уши. Пороки внутренних органов: подковообразная почка, гипоплазия гениталий. Задержка физического и интеллектуального развития.
5. Синдром кошачьего крика.(1:50000) синдром делеции короткого плеча хромосомы 5(утрата сегмента p15) 46,5p(XX,XY)
Умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, лунообразное лицо, эпикант, косоглазие, неправильное расположение зубов. Продолжительность жизни снижена, только 14% больных доживают до 10 лет. Плач, напоминающий кошачье мяуканье, что обусловлено изменением гортани.
6. Синдром Вольфа-хиршхорна(1:100000). Синдром делеции короткого плеча хромосомы 4(сегмент p16). 46,4p(XX,XY)
При рождении снижен вес. Характерна задержка физического и психомоторного развития. Клювовидный нос, деформированные низко расположенные уши, высокий лоб с глубокой кожной складкой, косоглазие, эпикант, пороки внутренних органов. Обычно больные умирают в возрасте до 1 года.
Гоносомные синдромы
7. Синдром Клайнфельтера(1:500-700)
-Классическая форма синдрома(80%) 47,XXY; 48, XXXY,
-Мозаичные варианты(20%) 46,XY/47, XXY
Высокий рост, узкие плечи, широкий таз, скудное оволосение, бесплодие, умственная отсталость.
8. Синдром трисомии по X хромосоме(1:770) синдром трипло -X новорожденных девочек и протекает бессимптомно в раннем детском возрасте 47, XXX
Около 30% больных сохраняют детородную функцию. Клинически больные имеют недоразвитые яичники, гипоплазию матки, преждевременный климакс, склонность к психогенным реакциям.
9. Синдром Шершевского-Тернера(1:1430 новорожденных девочек)
-Классический вариант (55%) всех случаев синдрома 45,X0
-Возможны и частичные моносомии и мозаичные варианты 45, X0
Низкий рост, щитовидная грудная клетка, крыловидные складки на шеи, широкая переносица, гипертелоризм, недоразвитие первичных и вторичных половых признаков, бесплодие, склонность к психогенным реакциям.
Мультифакториальные болезни
Это болезни о наследственной предрасположенность, составляют 92% патологии человека(гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, шизофрения). Наследуются полигенно и обусловлены суммарным действием генетических и средовых факторов, превышающих «порог», необходимый для развития патологии. Врожденные пороки развития. Частота встречаемости в России 25-35 детей на 1000 рождений.
По причине возникновения: генетические, средовые, мультифакториальные. По времени возникновения: гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии.
Причины возникновения:
1. Эндогенные факторы (изменение генотипа, эндокринные болезни, возраст родителей)
2. Экзокринные факторы (физические, химические, биологические)
30. митохондриальные болезни возникают в результате точечной мутации митохонриальной ДНК. Проявляются в нарушении энергетического обмена. Характерно многообразие форм и наследования. Симптомы появляются рано, поражаются многие системы органов (сердце и сосудов, органы зрения, нервная система)
Болезни импринтинга (синдром Прадера-Вилли). Генетическую основу составляет моноаллельная экспрессия генов, т.е. «выключении» локуса хромосомы одного из родителей. Если импринтирован материнский ген, включается только отцовский и наоборот. Причинами могут быть делеции, мутации
Болезни, обусловленные экспансией тринуклеотидных повторов. Данная патология зависит от количества тринуклеотидных повторов в мутантном аллеле. Чем их более, тем тяжелее протекает болезнь. Поскольку кол-во повторов формируется в мейозе у одного из родителей, может быть более тяжелое течение в последующих поколениях, что связано с их увеличением. Клиническая картина зависит от дозы генов. Примером является синдром Мартина-Белла (умственной отсталости с ломкой X-хромосомой). Фенотип: удлиненное лицо, выступающие лоб, большие оттопыренные уши, большие кисти и стопы, умственная отсталость. Цитогенетика: отличается ломкостью в дистальной части длинного плеча X-хромосомы, что напоминает спутник. Частота встречаемости 1:2000-1:5000.
31. Медико-генетическое консультирование-это обмен информацией между врачом и будущими родителями, а также людьми, пораженными болезнью, в семье наследственного заболевания. Главная его цель заключается в предупреждении рождения больного ребенка.
Суть консультирования состоит:
1.установление точного диагноза
2.определения типа наследственного заболевания в данной семье.
3.составление прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью.
4. расчет величины риска повторения заболевания в семье
5.помощь в принятии правильного решения.
6. пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.
Поводом для консультации являются:
1.наличие у женщины более двух предшествующих спонтанных абортов.
2.рождение ребенка с пороками развития, умственной отсталостью, судорогами, слепотой и глухотой.
3. наличие любого наследственного заболевания у родственников.
4.несовестимость супругов по резус-фактору крови, если в анамнезе имеются указания на резус-конфликт.
5.бездетный брак, если исключены заболевания половой сферы у супругов.
6.лица состоящие в кровном родстве
7. наличие у беременной пристрастия к курению
8.тяжелые травмы во время беременности
9.венерические заболевания во время беременности.
Этапы:
1. Уточнение диагноза наследственного заболевания с помощью генетических методик исследования: генеалогич., цитохимич., иммунологич.
2. Определение прогноза потомства. Задача врача- генетика заключается в определнии риска рождения больного ребенка. в тех случаях, когда у ребенка появляется заболевание, как у одного из родителей, говорят о доминантном типе наследования(около 950). Когда у здоровых родителей появляется больной ребенок, можно говорить о рецессивном типе наследования(790 заболеваний). Когда передача наследственного заболевания зависит от пола, то говорят о наследствении, сцепленном с полом(150). Наследственные заболевания возникают в результате взаимодействия многих генов с другими генами факторами внешней среды- мультифакториальные заболевания. Расчет риска проводится с использованием специально разработанных таблиц эмпирического риска при мультифакториальных заболеваний.
Генетический риск до 5% расценивается как низкий, не являющийся противопоказанием к продолжению деторождения в семье. Риск от 6-20% принято считать средним, в этом случае рекомендации относительно планирования дальнейших беременностей зависят не только от величины риска, но и от тяжести медицинских и социальных последствий данного заболевания, а также от возможностей пренатальной диагностики. Риск свыше 20% относится к категории высокого риска. При отсутствии пренатальной диагности соответствующей патологии дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.
3. Врач генетик дает заключение об имеющейся болезни при вероятности возникновения заболевания в будущем. Врач должен помочь семье принять правильное решение. Его роль заключается в том, чтобы объяснить семье природу и происхождение заболевания, величину риска и его значение с практической точки зрения. Получив информацию родители сами должны принять решение по поводу больного ребенка, продолжении беременности, и рождении будущих детей.
Перинатальная диагностика позволяет установить наличие врожденного порока или генетического заболевания плода на ранних этапах его развития.
К методам перинатальной диагностики относятся:
1) неинвазивные:
а) УЗИ-безопасный метод перинатальной диагностики, который может быть использован при подозрении на наличие структурных аномалий. При массовом ультразвуковом скрининге беременных обычно определяют размеры и массу тела плода, их количество и жизнеспособность. Также проводят оценку состояния плаценты, пуповины, околоплодных вод. Во время ультразвукового исследования может быть обнаружена большинство структурных аномалий основных органов и систем в срок до 16-18 недель, а при некоторой патологии и прежде.
2) инвазивные методы:
а) амниоцентез проводят на 16-й неделе беременности. Допустимы и более ранние сроки (13-15-я неделя) с тщательным соблюдением мер безопасности. С помощью специальной иглы, которой проникают в амниотический пространство, получают около 30 мл амниотической жидкости. Исследование амниотической жидкости включает: хромосомный анализ, исследование клеточного состава;
б) биопсия ворсин хориона. Пункция ворсин хориона – относительно новый метод перинатальной диагностики, который позволяет проводить исследования на 8-11-й неделе беременности. Плаценту пунктируют специальной иглой через переднюю брюшную стенку (под контролем ультразвукового исследования). Полученные при аспирации клетки ворсин хориона подлежат разностороннему исследованию. В частности проводят:Хромосомный анализ; Исследование уровня ферментов, исследование ДНК, определение пола плода
в) фетоскопия. Под контролем ультразвукового исследования с помощью тонкого оптоволоконного лапароскопа через переднюю брюшную стенку проникают в полость матки – появляется возможность наблюдения и исследования плода. Возможна биопсия кожи плода для диагностики наследственных заболеваний кожи (например ихтиоза).
Из сосудов пуповины можно забрать кровь для диагностики гемоглобинопатий или других болезней крови. Кровь забирают под контролем ультразвукового исследования (кордоцентез). Метод используют для хромосомного исследования и биохимического анализа крови плода (например, при подозрении на гемофилию).
32. Гаметогеиез как процесс образования половых клеток. Мейоз: патогенетическая характеристика,
Гаметогенез - процесс образования половых клеток, в котором различают 4 стадии: размножения, роста, созревания и формирования. В стадии размножения происходит деление гаметогоний митозом. В стадии роста гаметоциты 1 порядка достигают размеров, характерных для половых клеток. В стадии созревания после редукционного деления образуются гаметоциты 2 порядка, а после эквационного-яйцеклетки и сперматиды, преобразующиеся в сперматозоиды.
Мейоз - способ деления соматических клеток, в результате которого из диплоидной материнской клетки образуются 4 гаплоидные дочерние. В мейозе идет рекомбинация наследственного материала между гомологичными хромосомами, устанавливаются разные соотношения хромосом отцовского и материнского происхождения в гаплоидных наборах гамет. Мейоз состоит из 2 последовательных делений, которым предшествует однократная редупликация ДНК, Цитогенетический результат мейоза, который заключается в образовании гаплоидных клеток и рекомбинации наследственного материала, зависит от особенностей первого деления.
Мейоз состоит из двух последовательных делений с короткой интерфазой между ними Профаза 1— профаза первого деления очень сложная и состоит из 5 стадий: Фаза лептотены или лептонемы — конденсация ДНК с образованием хромосом в виде тонких нитей, Зиготена или зигонема — конъюгация (соединение) гомологичных хромосом с образованием структур, состоящих из двух соединённых хромосом, называемых тетрадами или бивалентами
Похитена или пахинема — кроссинговер (перекрест) обмен участками между гомологичными хромосомами; гомологичные хромосомы остаются соединенными между собой, Диплотена или диплонема — происходит частичная деконденсация хромосом, при этом часть генома может работать, происходят процессы транскрипции (образование РНК), трансляции (синтез белка); гомологичные хромосомы остаются соединёнными между собой. Диакинез —ДНК снова максимально конденсируется, синтетические процессы прекращаются, растворяется ядерная оболочка; гомологичные хромосомы остаются соединёнными между собой.
Метафаза I— бивалентные хромосомы выстраиваются вдоль экватора клетки Анафаза 1—микротрубочки сокращаютсябиваленты делятся и хромосомы расходятся к полюсам. Важно отметить, что, из-за конъюгации хромосом в зиготене, к полюсам расходятся целые хромосомы, состоящие из двух хроматид каждая, а не отдельные хроматиды, как в митозе.
Телофаза I — хромосомы деспирализуются и появляется ядерная оболочка.
Второе деление мейоза следует непосредственно за первым, без выраженной интерфазы: S-период отсутствует, поскольку перед вторым делением не происходит репликации ДНК Профаза Н — происходит конденсация хромосом, клеточный центр делится и продукты его деления расходятся к полюсам ядра, разрушается ядерная оболочка, образуется веретено деления.
Метафаза II—унивалентные хромосомы (состоящие из двух хроматид каждая) располагаются на «экваторе» (на равном расстоянии от полюсов» ядра) в одной плоскости, образуя так называемую метафазную пластинку.
Анафаза II—униваленты делятся и хроматиды расходятся к полюсам. Телофаза II—хромосомы деспирализуются и появляется ядерная оболочка
В результате из одной диплоидной клетки образуется четыре гаплоидных клетки. В тех случаях, когда мейоз сопряжён с гаметогенезом (например, у многоклеточных животных), при развитии яйцеклеток первое и второе деления мейоза резко неравномерны, В результате формируется одна гаплоидная яйцеклетка и два так называемых редукционных тельца (абортивные дериваты первого и второго делений).
33. Формы и способы размножения организмов. Ьиологыческин аспект репродукции человека.
Размножение - свойство живых организмов воспроизводить себе подобных, обеспечивающее непрерывность и преемственность жизни в ряду поколений. Размножение происходит на следующих уровнях организации:
- молекулярно-генemuческом (репликация ДНК)
- клеточном (амитоз, митоз)
- органнзменном.
• /'Бесполое ;
.Половое
Бесполое размножение.
В воспроизведении участвует одни родительская особь. Источник генетической информации - соматические клетки. Генотипы дочерних особен идентичны родительскому. Быстрое увеличение числа особей.
Обеспечивает существование вида в изменяющихся условиях среды. Вегетативное - размножение частью материнского организма.
Спорообразование - связано с образованием специализированных клеток — спор, которые являются зачшгком нового организма,
Половое размножение - совокупность процессов гаметшнеза, осеменения и оплодотворения, приводящих к воспроизведению. При половом размножении происходит образование половых клеток (гамет) и последующее их слияние. Характеристика полового размножения:
- в воспроизведении участвуют 2 родительские особи,
- источник генетической информации - половые клетки родителей:>
-генотипы дочерних особей отличаются от родительских, вследствие комбинативной изменчивости,
- способствует приспособлению организмов в изменяющихся условиях среды. Партеногенез - развитие из неоплодотворенной яйцеклетки. Он обеспечивает рост численности особей в условиях, затрудняющих встречу партнеров противоположного пола.
34. Онтогенез как процесс реализации наследственной информации в определенных условиях среды. Периодизация и типы онтогенеза. Прогенез.
Онтогенез (индивидуальное развитие) - совокупность процессов развития организма с момента образования зиготы и до смерти на основе реализации генетической информации с определенных условиях среды.
Эколого-эмбриологическая периодизация :
- предэмбриональный (прогенезj - совокупность событии, происходящих в организме рооителей и предшествующих собственно онтогенез.
-эмбриональный {пренатальный - от зиготы до рождения {выхода из яйцевых оболочек).
-постэмбриональный (постнатальныи) - от рождения до смерти. Организм самостоятельно питается,
передвигается устанавливает новые связи со средой.
Периодизация онтогенеза на основе способности к размножению особи:
" -дорепродуктивный период - развитие половозрелого организма (формирование первичных и вторичных половых признаков).
- репродуктивный период - происходит половое размножение.
- пострепродуктивный период - половое увядание, старение и смерть.
Прогенез - предзародышевый период развития, на протяжении которого происходит возникновение и формирование половых меток.
Яйцеклетки и сперматозоиды развиваются из первичных половых клеток, которые обособляются на ранних стадиях эмбриогенеза. Образование первичных половых клеток, как правило, связано с наличием особой «половой цитоплазмы», располагающейся обычно на вегетативном полюсе яйцеклетки. Мужские половые метки. Спермин человека образуются в течение всего активного полового периода в больших количествах. Продолжительность развития зрелых сперматозоидов из родоначальных клеток -сперматогонии - составляет около 12 дней Подробное описание процессов сперматогенеза. Сформированный сперматозоид имеет размер около 70 мт и состоит из головки и хвоста В ядре сперматозоида человека содержится 23 хромосомы, одна из которых является половой, остальные-щ:тосомсши. Среди сперлшев 50% содержат Х-хромосот и 50% - У-хромосолт Показано, что масса X-хромосомы больше массы У-хромосомы, поэтому спермин, содержащие Х-хромосому, менее подвижны, чем содержащие У-хромое ому
Для обеспечения оплодотворения общее количество сперматозоидов в сперме должно быть не менее 150 млн. а концентрация их в I мл - не менее 60 млн. В половых путях женщины после копуляции их число уменьшается по направлению от влагалища к дистальному концу маточной трубы. Благодаря высокой подвижности сперматозоиды при оптимальных условиях могут через 30 мин - 1ч достигать полости матки, а через /1/2-2 ч находиться в дистальной (ампулярной) части маточной трубы, где происходят встреча с яйцеклеткой и оплодотворение. Спермии сохраняют оплодотворяющую способность до 2 сут. Женские половые клетки Образование женских половых меток (овогенез) совершается в яичниках циклически, при этом в течение овариального цикла каждые 24-28 дней образуется, как правило, один овоцит 1-го порядка. Вышедший из яичника при овуляции овоцит 1-го порядка имеет диаметр около 130 мкм и окружен плотной блестящей зоной, или мембраной, и венцом фолликулярных клеток, число которых: достигает 3- 4 тыс. Он подхватывается бахромками маточной трубы (яйцевода) и продвигается по ней. Здесь а заканчивается созревание половой клетки. При этом в результате второго деления созревания образуется овоцит 2-го порядка {яйцеклетка), который утрачивает цен триоли и тем самым способность к делению, В ядре яйцеклетки человека содержатся 23 хромосомы; одна из них является половой X-хромосомой.
Яйцеклетка женщины (как и млекопитающих животных) вторично изолецитального типа, содержит небольшое количество желточных зерен, более или менее равномерно расположенных в ооплаземе. Свой резерв питательных вегцеств яйцеклетка человека обычно расходует в течение 12-24 ч после овуляции, а затем погибает, если не будет оплодотворена.
35.
36. Оплодотворение заключается е соединении сперм am озона а с яйцом. С него начинается эмбриональный период онтогенеза. Важнейшими этапами процесса оплодотворения являются: 1) проникновение сперматозоида в яйцо, 2) активация в яйце разнообразных синтетических процессов, 3) слияние ядер яйца v. сперматозоида с восстановлением дишоионого набора хромосом. Для того чтобы оплодотворение произошло, необходимо слияние женских и мужских половых клеток. Оно достигается благодаря осеменению сперматозоидами самца яйцеклеток самки. Приспособления, обеспечивающие осеменение, разнообразны у разных видов. Продолжительность жизни и способность к оплодотворению у яиц сперматозоидов ограничены. Сперматозоиды сохраняют от од отворяющую способность в половых путях самки в течение нескольких часов. Продолжительность жизни и сохранение сперматозоидами от од отворяющей способности зависит от ряда внешних факторов (температура, освещенность, концентрация углекислого газа, водородных ионов в среде, в которой находятся гаметы). Оплодотворение происходит лишь при определенной концентрации сперматозоидов в стенной жидкости. Процесс эмбриогенеза позвоночных разделяется на три периода:
1. дробление от од отворенного яйца на множество более.мелких клеток, формирующих слой наподобие эпителия,
2. гаструляция и нейруляция, в результате которых происходит образование полости первичной кишки и нервной трубки,
3. органогенез, в результате которого возникают различные органы и части тела. Эти периоды не имеют четких границ.
Зигота - диплоидная клетка, которая образовалась в результате оплодотворения. Она существует несколько часов (суток) и вступает в фазу дробления.
Дробление-ряд последовательных митотических делений зиготы на 2, 4, 8, 16, 32 бластомера, при котором бластомеры уменьшаются в размерах. Рост клеток не происходит, но обязательно синтезируется ДНК. Все предшественники ДНК и ферменты накоплены при овогенезе.
Морула - зародыш на стадии 32 бластомеров, которые плотно прилегают друг к другу.
Бластула -многоклеточный однослойный зародыш (обычно 64 бластомера), имеющий бластодерму и бластоцель. Способ дробления зависит кол-ва, плотности и характера распределения желтка в яйцеклетке.
Гаструляция - образование двухслойного зародыша (клетка делятся, растут и перемещаются) ' Гаструла имеет 2 слоя клеток (эктодерму и энтодерму гастроцель (полость первичной кишки), бластопор (первичный рот). Гистогенез и органогенез:
Из эктодермы:, эпителиальная и нервная ткань, эпидермис, производные колеи, эпителиальная выстилка ротовой полости и влагалища, нервная система и органы чувств.
Из мезодермы: соединительная и мышечная ткань, скелетные мышцы, скелет, дерма кожи, дентин, мочевыделительная и половая системы, гладкая мускулатура, сердце, кровеносные сосуды, кровь, лимфатическая систем а.
Из энтодермы: эпителиальная выстилка кишечника, мочевого пузыря, легких и дыхательных путей, печень, поджелудочная железа.