СПАДКОВА ГЕМОЛІТИЧНА МІКРОСФЕРОЦИТАРНА АНЕМІЯ МІНКОВСЬКОГО-ШОФФАРА
Найбільш часто серед групи захворювань з порушенням структури білку мембрани еритроцитів (мембранопатії) зустрічається спадкова гемолітична мікросфероцитарна анемія Мінковського-Шоффара.
Це ГА, в основі якої лежать структурні або функціональні порушення мембранних білків, що перебігає з внутрішньоклітинним гемолізом.
Захворювання розповсюджене усюди, зустрічається з частотою 1:5000 в популяції. Успадковується за аутосомно-домінантному типу; біля 25% випадків (≈ кожний четвертий) спорадичні, внаслідок мутації de nova.
Патогенез
У хворих спадковим мікросфероцитозом виявлений генетично детермінований дефект білків мембрани еритроцитів (спектрину та анкірину): або дефіцит, або порушення функціональних властивостей цих білків. Це сприяє формуванню сфероцитів і мікроцитів. Тривалість життя еритроцитів-мікросфероцитів біля двох тижнів.
Аномальний білок еритроцитарної мембрани обумовлює порушення транспорту катіонів – різко підвищується проникність мембрани для іонів натрію, що сприяє зрастанню інтенсивності гліколізу і підсиленню метаболізму ліпідів, зміні об’єму клітини, накопиченню води в еритроциті і формуванню стадії сфероциту. Місцем деформації і загибелі еритроцитів являється селезінка. Селезіночні міжсинусні простори відділені від синусів базальної мембрани вузькими отворами в 2-3мкм. Через ці отвори легко проходять нормальні еритроцити, так як вони здатні деформуватись. Сфероцити при спадковому мікросфероцитозі менше еластичні, вони не можуть деформуватись у вузьких ділянках кровотоку (при переході з міжсинусних просторів селезінки в синуси). Втративши еластичність і здатність деформуватися, сфероцити застрягають в міжсинусних просторах, де створюються несприятливі для них метаболічні умови (знижена концентрація глюкози і холестерину), що сприяє ще більшому набуханню еритроцитів. Потім вони все ж проштовхуються через вузькі ходи, але втрачають при цьому частину своєї мембрани і зменшуються в розмірах. При повторному проходженні селезіночними міжсинусними просторами секвестрація мембрани еритроцитів досягає такого рівня, що еритроцити гинуть, розпадаючись, поглинаються фагоцитами селезінки, які приймають участь у фрагментації еритроцитів. Фагоцитарна гіперактивність селезінки, в свою чергу, викликає прогресуючу гіперплазію органу і подальше підвищення його фагоцитарної активності. Після спленектомії процес купується, не дивлячись на те, що біохімічні і морфологічні зміни залишаються.
Розпад еритроцитів починається в периферійній крові і закінчується в макрофагах, в яких з Hb утворюється білірубін і виділяється ними в периферійну кров. Цей некон’югований (непрямий – дає «непряму» реакцію з діазореактивом) білірубін не виводиться нирками, оскільки містить високомолекулярну сполуку глобін, який затримується внутрішнім шаром капсули Шумлянського-Боумена. З током крові білірубін попадає в печінку, де в гепатоцитах відщеплюється глобін і приєднується глюкуронова кислота, утворюючи нову сполуку. Ця сполука виділяється жовчою і називається кон’югованим (прямим – дає «пряму» реакцію з діазореактивом) білірубіном. Являючись низькомолекулярною сполукою, останній вільно проходить нирковий фільтр.
Некон’югований білірубін (гемобілірубін) токсичний, розбавляється в жирах легко проникає в нервові клітини кори головного мозку, порушуючи в них процеси окислювального фосфорилювання. Для проникнення некон’югованого білірубіну в печінкову клітину необхідна наявність активного ферменту глюкуронілтрансферази. Таким чином, рівень гіпербілірубінемії залежить від кількості внутрішньоклітинно розпавшихся еритроцитів і від функціональних особливостей гепатоцитів «знешкоджувати» цей білірубін, перевести його у водорозчинний білірубіндіглюкуронід.
Приклад формулювання діагнозу:
Спадкова мікросфероцитарна гемолітична анемія Мінковського-Шоффара, вперше виявлена, гострий перебіг, важкого ступеня. Гостра гемолітична криза.
Спадкова мікросфероцитарна гемолітична анемія Мінковського-Шоффара, період загострення, важкого ступеня. Гостра гемолітична криза.
Спадкова мікросфероцитарна гемолітична анемія Мінковського-Шоффара, період ремісії. Жовчно-кам’яна хвороба.
Клініка
Об’єктивно у хворих зі спадковим мікросфероцитозом виявляються генетичні стигми: «башнеподібний череп», западіння перенісся, «готичне піднебіння», широке перенісся, деформація щелеп, зубів, деформація першого ребра, вкорочені мізинці, синдактилія, полідактилія, мікрофтальмія, косоокість, гетерохромія райдужки, кривошия.
Перебіг анемії Мінковського-Шоффара хвилеподіний – гемолітичні кризи і ремісії. Захворювання може проявлятись в неонатальному періоді, але частіше всього у віці 3-10 років. Встановлено, що рання поява симптомів передбачає більш важкий перебіг захворювання.
Спадковий мікросфероцитоз – ГА з внутрішньоклітинним гемолізом. В зв’язку з цим головними клінічними симптомами є: жовтуха, блідість шкіри і слизових, збільшення селезінки.
ГА криза часто виникає на фоні вірусних інфекцій, супроводжується інколи високою температурою, адинамією. Інтенсивність жовтухи може бути різною (від іктеричності до шафраново-жовтої) і визначається рівнем непрямого білірубіну. У деяких хворих іктеричність шкіри може бути єдиним симптомом, з приводу якого вони звертаються до лікаря. В період розпалу кризи спостерігаються диспепсичні розлади – нудота, блювання, поганий апетит, може бути частий стул. Кал інтенсивно забарвлений за рахунок достатньої кількості стеркобіліну. Відмінною рисою жовтухи є її ахолуричність, тобто відсутність жовчних пігментів в сечі, але відмічається уробілінурія.
Блідість шкіри і слизових обумовлена наявністю анемії і вираженість її залежить від ступеня анемії, в період ремісії блідість менше виражена, в період кризи – різко. Виражені порушення ССС: тахікардія, систолічний шум над ділянкою серця, може бути розширення меж серця, приглушення тонів.
Виражений гепатолієнальний синдром, з переважним збільшенням селезінки – щільна, гладка, не болюча (1-2см нижче реберної дуги). При збільшенні селезінки до 8-10см нижче краю реберної дуги може відмічатись болючість, яка обумовлена напруженням капсули із-за кровонаповнення або періспленіту. Можуть спостерігатись коливання розмірів селезінки: значне збільшення при кризах і зменшення в періоді відносного благополуччя. У дітей старшого віку, які перенесли багато кризів, буває збільшена печінка. В ранньому віці можлива ядерна жовтуха з несприятливим прогнозом, старшому віці – енцефалопатія, судоми. Порушений пігментний обмін може призвести до утворення жовчних каменів. Може розвиватись хронічний гепатит, цироз печінки, гемосидероз.
При важких формах спадкового мікросфероцитозу може розвиватись ускладнення у вигляді арегенераторних кризів, їх діагностичні критерії наступні:
· спостерігаються у дітей 3-11 років тривалістю від 4-5 днів до 2 тижнів;
· початок кризи гострий: підвищення температури до 39ºС, різка адинамія, блідість шкіри і слизових оболонок, головний біль, часті обмороки;
· повна відсутність іктеричності шкіри і склер;
· незначні розміри селезінки;
· анемія різко виражена і носить гіпохромний характер;
· відсутність ретикулоцитів в периферійній крові (при важкому перебігу захворювання, арегенераторна апластична криза, що розвинулась, може бути причиною смерті хворого);
· у деяких хворих тромбоцитопенія;
· пригнічена функція кісткового мозку з переважним ураженням еритроїдного ростка – гіпоплазія червоного ростка. На відміну від істинної аплазії, процес зворотній.
Можливий початковий прояв спадкового мікросфероцитозу у вигляді арегенераторної кризи. Причина: нашарування парвовірусної інфекції В19, високий розпад еритроцитів і гальмуючий вплив селезінки на кістковий мозок, алергічна реакція з ураженням лише еритропоезу.
В залежності від важкості виділяють 3 форми захворювання:
· легка: спостерігаються ≈ у 25% хворих (загальний стан задовільний, анемія відсутня, гемоліз і спленомегалія виражені незначно, жовтяниця збережена)
· середньоважка: спостерігається ≈у60-70% хворих (кризи, легка або помірна анемія, гемоліз помірний, спленомегалія виражена, жовтяниця збережена)
· важка: спостерігається ≈у 5-15% хворих (часті кризи, виражена анемія, при якій виникає необхідність в повторних гемотрансфузіях, жовтяниця, гепатоспленомегалія, можуть виникати арегенераторні кризи, схильність до утворення каменів в жовчному міхурі, сповільнення росту, енцефалопатія)
У частини хворих зустрічається атиповий варіант хвороби – з добре компенсованим легким перебігом, нормальною осмотичною стійкістю еритроцитів.
Діагностика
· генеалогічний анамнез
· гемограма: нормохромна або відносно гіперхромна гіперрегенераторна анемія різного ступеня вираженості, анізоцитоз. В період кризи може бути лейкоцитоз, нейтрофільоз, ШОЕ в нормі або прискорена. Кількість тромбоцитів завжди в нормі.
· ретикулоцитарний індекс: більше 3
· індекс сферичності: при спадковому мікросфероцитозі менше 2
· еритроцитометрія (визначення середнього діаметру еритроцитів, крива Прайс-Джонса): крива зрушена вліво
· осмотична резистентність еритроцитів: зниження ОРЕ (в першу чергу min)
· гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну
· реакція Кумбса негативна
· відсутність антиеритроцитарних антитіл
· мієлограма: в період кризи – гіперплазія еритроїдного ряду, лейко-еритробластичне співвідношення 1:2 (в нормі 3-4:1), підсилена проліферація і сповільнення дозрівання на рівні поліхроматофільних нормоцитів.
· кал інтенсивно забарвлений за рахунок достатньої кількості стеркобіліну, інтенсивно забарвлена сеча, відсутність жовчних пігментів в сечі.
· рентгенограма черепа: розширення диплоетичного простору з малюнком типу «щітки».
Диференційна діагностика
Діагноз захворювання в типових випадках не важкий на основі тріади клінічних симптомів і результатів дослідження крові: анемія, ретикулоцитоз, сфероцитоз, знижена осмотична стійкість еритроцитів. В атипових випадках при відсутності вказівок на спадковий характер захворювання – важкий, діагностичний момент: поява сфероцитів і резка зміна осмотичної резистентності після 24-годинної інкубації.
У новонароджених диференціюють з гемолітичною хворобою, фетальним гепатитом, атрезією жовчовивідних протоків, симптоматичними жовтухами при сепсисі, внутрішньоутробних інфекціях (цитомегалія, токсоплазмоз, герпес).
В грудному віці диференціюють з інфекційним гепатитом, несфероцитарними гемолітичними анеміями. В старшому віці – зі спадковими кон’югаційними жовтухами (синдром Жильбера, Ротора-Дубіна, Джонсона), аутоімунними гемолітичними анеміями, хронічними гепатитами, білліарним цирозом печінки.
Лікування
Лікуванняв періоді гемолітичної кризи завжди проводиться в стаціонарі і направлене, перш за все, на купування анемічного синдрому, гіпоксії, гіпербілірубінемії і білірубінової інтоксикації, гіпоглікемії, ацидозу, набряку-набухання головного мозку.
Суворий ліжковий режим на весь гострий період.
Дієта – стіл №5 (печінковий) за Певзнером. Обов’язково включають в раціон продукти, які мають ліпотропну (сир, відварене нежирне м’ясо, риба, гречка) і холекінетичну дію (рослинне масло, яйця, мед). Призначають велику кількість пиття в залежності від віку хворого. За показами (нудота, блювання) – парентеральне харчування.
Під час гемолітичних кризів допомога повинна заключатись в швидкому зменшенні концентрації білірубіну (детоксикаційна терапія): інфузійна терапія розчинами 10% глюкози з інсуліном (1 ОД інсуліну на 50мл 10% розчину глюкози) в перші дні, далі 5% розчин глюкози, 0,9% NaCl, реополіглюкіну, кокарбоксилаза, аскорбінова кислота. При необхідності – разом з інфузійною терапією в деяких випадках використовують плазмаферез.
Спазмолітики і жовчогінні препарати: но-шпа, аллохол, холосас, 25% розчин магнію сульфату.
Фенобарбітал – має білірубінкон’югуючу дію, індукуючи глюкуронілтрансферазну активність печінки – по 10-15мг/кг 3 рази на день, курс лікування 7-10 днів.
Антиоксиданти: препарати вітаміну Е.
Недоцільно використовувати глюкокортикоїди і препарати заліза.
При ацидозі – 4% розчин гідрокарбоната натрію (2мл/кг).
При набряку головного мозку – дегідратація (введення концентрованих розчинів глюкози – 20% розчин глюкози 5мл/кг з інсуліном 1 ОД на 25мл глюкози; обмеження водного навантаження до ⅔ від вікової потреби; лазікс 2-5мг/кг або манітол 10% 0,5г/кг кожні 12 годин).
Профілактика ГНН: контроль добового діурезу; 2,4% розчин еуфіліну; при необхідності – форсований діурез (лазикс 1-2мг/кг 1-2 рази в день); гемодіаліз використовується при рівні сечовини 25ммоль/л і калію більше 7,5ммоль/л.
Профілактика ДВЗ-синдрому: гепарин 25 ОД/кг в час шляхом безперервної інфузії, курантил 4-6мг/кг/добу; при зниженні рівня антитромбіну ІІІ – свіжозаморожена плазма 10мл/кг.
При ССН – оксигенотерапія, кардіотрофна терапія (панангін з 10% розчином глюкози і інсуліном, кокарбоксилаза); усунення гіперволемії і набряків (діуретики – лазикс 1-2мг/кг, обмеження питтєвого режиму); покращення периферійного і коронарного кровообігу (курантил 4-6мг/кг), судинорозширюючі препарати (но-шпа в/м); при необхідності – дігоксин.
Гемотрансфузія еритроцитарної маси і відмитих еритроцитів проводиться лише при зниженні гемоглобіну нижче 50-60г/л в дозі 8-10мл/кг.
Методом вибору при лікуванні спадкового мікросфероцитозу є спленектомія, оптимальна у віці 4-5 років, але вік пацієнта не повинен розглядатись як протипоказ при важких гемолітичних кризах, безперервному їх перебігу, арегенераторних кризах. Спленектомія таким дітям проводиться в ранньому віці. Оперувати слід до початку виражених функціональних порушень мозку, печінки, ураження жовчовивідної системи, міокарду.
Після операції стан хворого швидко покращується: підвищується Hb і еритроцити з перших днів, нормалізуються через місяць; на 5-8 день розвивається гіпертромбоцитоз, нормалізується до 12-16 дня; непрямий білірубін нормалізується на 5-7 день, але підвищується прямий – дія операції. У віддалені строки усі показники нормалізуються, покращується фізичний розвиток. У багатьох хворих гемолітичні кризи зникають або стають більш легкими. Після спленектомії зникає загроза гіперспленізму – розвиток аплазії кісткового мозку, порушень функції печінки. В зв’язку з цим, в ряді країн рекомендують щомісячне введення біциліну-5 протягом першого року. В США перед операцією проводять імунізацію пневмококовою полівакциною.
Під час арегенераторної кризи рекомендується:
· щоденне введення еритроцитарної маси 7-10мл/кг при рівні Hb менше 70г/л
· в/в краплинне введення 5-10% розчину глюкози 10мл/кг з вітаміном С, кокарбоксилазою, цитохром С;
· анаболічні стероїди – феноболіл по 0,4мг/кг в тиждень;
· преднізолон – 1-1,5мг/кг;
· вітаміни В12, В6, Е в/м;
· фолієва кислота 0,001 3 рази в день.
По мірі появи ретикулоцитарної реакції подальше стимулювання кровотворення не проводиться. Відсутність реакції на проведення подібної схеми повинно слугувати приводом для вирішення питання про спленектомію.
Прогнозпри спадковому мікросфероцитозі сприятливий. Спленектомія забезпечує практично одужання, не дивлячись на збереження сфероцитозу і зниження осмотичної резистентності еритроцитів. Після спленектомії може бути схильність до інфекцій, смертельні наслідки на фоні септичних станів відмічені у 3-3,5% дітей.
Медико-генетичне консультування:при зверненні за порадою ураженого індивідуума, який є в шлюбі зі здоровим, величина ризику для майбутньої дитини складає 50% незалежно від статі і здоров’я попередніх дітей, так як патологічний ген має високу пенетрантність і передається за аутосомно-домінантним типом. Здорові родичі не передають патологічний ген. Якщо обоє батьків уражені, необхідно вияснити, чи є пробанд гомозиготним чи гетерозиготним носієм.
Диспансеризація
Діти зі спадковим мікросфероцитозом підлягають диспансерному нагляду в гематологічному центрі. Після виписки зі стаціонару (після кризи) спостерігаються щотижня; в період ремісії: 1 раз в місяць – перші 3 місяці, потім 1 раз в 2-3 місяці гематологом і педіатром. Звертається увага на самопочуття хворого, колір шкіри і слизових, розміри селезінки і печінки. Досліджується гематологічний аналіз крові з визначенням ретикулоцитів 1 раз в місяць, за показами білірубін та інші біохімічні проби печінки. Рекомендується повноцінна, багата білками і вітамінами їжа, обмеження фізичних навантажень. Протипоказані заняття спортом.
Проведення санації вогнищ хронічної інфекції, профілактика інтеркурентних захворювань, охолодження і перегрівання дитини.
Щоквартально дітям показані курси жовчогінної терапії: холекінетики (ксиліт, сорбіт 10% розчини 10мл/рік життя) – тюбажі 2 рази в тиждень чергуючи з 25% розчином сульфата магнію від 5 до 20мл для тюбажу. Холеретики – аллохол, холагол (1 капсула 2-3 рази в день під час їжі), холензим (⅓-1 таблетка після їжі), холосас (1 чайна ложка 3 рази в день) та ін. Курси 1-2 місяці. Вітамін Е per os 10-14 днів, полівітаміни.
Питання про профілактичні щеплення вирішується індивідуально, можливо їх проведення в період стійкої ремісії.
Хворих зі спадковим мікросфероцитозом можна зняти з обліку через 2 роки після спленектомії, решта – з обліку не знімаються.