Производные бензодиазепина

В начале 60-х годов прошлого столетия в медицинскую практику введены препараты содержащие ядро 1,4-бензодиазепина

1,4-бензодиазепин

В свободном виде 1,4-бензодиазепин не выделен. Наиболее изучены производные 1,4-бензодиазепина, содержащие ароматический заместитель в положении С₅. Они являютмя основой большой группы современных транквилизаторов. В зависимости от химического строения производные бензодиазепина проявляют анксиолитическое, снотворное, седативное, миорелаксантное действие.

Хлордиазепоксид

Chlordiazepoxide

М.м.=

7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3Н-1,4-бензодиазепина-4-оксид

Хлордиазепоксид был получен при изучении реакции аминирования хлорметильного производного хинозалина. В процессе реакции произошла перегруппировка с образованием производного бензодиазепина

В настоящее время хлордиазепоксид получают также через стадию образования хинозамина, а затем при действии метиламина образуется хлордиазепоксид

хлорангидрид

монохлоруксусной

кислоты СН₃СООН

хлораминобензофенон (2-амино-5-хлор)

фенил-бензилиденоксим

2-хлорметил-5-хлор-4-фенил хлордиазепоксид

хиназолина -N-4-оксид

Хлордиазепоксид представляет собой белый или светло-жёлтый мелкокристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, умеренно растворимый в спирте.

Подлинность хлордиазепоксида устанавливают по ИК-и УФ- спектрам и по реакции образования азокрасителя.

ИК- спектр хлордиазепоксида должен иметь полное совпадение полос поглощения с полосами поглощения спектра, прилагаемого к НД.

УФ-спектр хлордиазепоксида в 0,1 М растворе кислоты хлористоводород-ной имеет полосы поглощения с максимумами при 246 и 308 нм. Хлордиазепоксид нагревают до кипения с разведённой кислотой хлористоводородной. После охлаждения к раствору добавляют раствор натрия нитрита. С раствором β-нафтола образуется оранжево-красный осадок, а с раствором α-нафтилэтилендиамина появляется красно-фиолетовое окрашивание

Кроме того, хлордиазепоксид может давать осадки с осадительными реактивами (реактив Драгендорфа). Определение связанного хлора можно провести с помощью пробы Бейльштейна.

Количественное определение хлордиазепоксида проводят методом титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в среде безводной кислоты уксусной (индикатор - кристаллический фиолетовый)

Хлордиазепоксид проявляет анксиолитическое, седативное, снотворное и миорелаксантное действие. Его назначают в дозах по0,005-0,010 г при невротических состояниях, возбуждении, повышенной раздражительности, бессоннице.

Выпускают хлордиазепоксид в таблетках покрытых оболочкой по 0,005 г.

Диазепам

Diazepam

М.м.=

7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-ОН

Диазепам синтезируют исходя из хлораминобензофенона и хлорангидрида аминоуксусной кислоты

Диазепам – это белый с желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, мало растворим в спирте.

Идентификацию диазепама проводят подобно хлордиазепоксиду. В отличие от него диазепам не даёт реакции образования азокрасителя, т.к. атом азота метилирован.

УФ-спектр диазепама в смеси метанола и 0,1М раствора кислоты хлористоводородной должен иметь полосы поглощения с максимумами при 240, 248 и 330 нм.

ИК- спектр диазепама должен иметь полос поглощения совпадающие с полосами поглощения, прилагаемого к НД спектра.

Нагревают диазепам с нингидрином в спиртовом растворе, охлаждают и добавляют спирт – появляется синее окрашивание, переходящее в оранжевое при добавлении нескольких капель раствора меди сульфата.

Количественное определение диазепама проводят методом титрования

0,1 М раствором кислоты хлорной в среде уксусного ангидрида (индикатор - кристаллический фиолетовый)

Диазепам проявляет анксиолитическое, противосудорожное, миорелаксантное, седативное и снотворное действие. Он применяется главным образом в неврологии и психиатрии при неврозах и психопатиях. Назначают диазепам также при эпилепсии, при различных спастических состояниях, для лечения синдрома алкогольной абстиненции, иногда в дерматологии при кожном зуде.

Обычно диазепам назначают в начальных дозах 0,0025-0,005г 1-2 раза в день, дозу постепенно увеличивают до 0,010 г. Внутривенно или внутримышечно вводят по 0,01 (0,5% раствор 2мл).

Выпускают диазепам в таблетках по 0,005 г и в растворе 0,5% по 1 и 2 мл.

Нитразепам

Nitrazepam

М.м.=

7-нитро-1,3-дигидро-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-ОН

Нитразепам - это светло-жёлтый порошок, практически нерастворимый в воде, мало растворим в спирте.

Идентификацию нитразепама проводят с помощью УФ- и ИК-спектроскопии, по реакции образования азокрасителя после гидролиза, по реакции с раствором натрия гидроксида, в результате которой появляется красное окрашивание.

Количественное определение нитразепама проводят методом титрования

0,1 М раствором кислоты хлорной в среде уксусного ангидрида. В лекарственных формах нитразепам определяют фотометрическим методом по реакции образования азокрасителя.

Фармакологическое действие нитразепама такое же как и у других производных бензодиазепина, но у него более выражено снотворное действие. Применяют нитразепам при бессоннице, неврозах, психопатиях. Назначают нитразепам внутрь по 0,005-0,010 г перед сном или как транквилизатор при неврозах и психопатиях в таких же дозах 2-3 раза в день.

Выпускают нитразепам в таблетках по 0,005 г.

Феназепам

Phenazepam

М.м.=

2,3-дигидро-5-(1-хлорфенил)-7-бром-1Н-1,4-бензодиазепин-2-ОН

Феназепам – это белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, умеренно растворимый в спирте и хлороформе.

Идентифицируют феназепам проводят по УФ- и ИК-спектрам и с помощью химических реакций.

УФ-спектр феназепама в спиртовом растворе имеет полосы поглощения с максимумами при 231 и 320 нм.

ИК- спектр феназепама должен иметь полосы поглощения, совпадающие с полосами поглощения спектра стандартного образца

Для обнаружения связанного брома препарат кипятят с раствором натрия гидроксида в течение 10 минут, при этом выделяется аммиак, который обнаруживают по посинению лакмусовой бумаги. Раствор охлаждают и фильтруют. В фильтрате определяют наличие бромидов

2NaBr + Cl₂ → 2NaCl + Br₂

После гидролиза в присутствии кислоты хлористоводородной образуется ароматический амин, который определяют по реакции получения азокрасителя (см. хлордиазепоксид).

Количественное определение феназепама проводят с помощью титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в смеси уксусного ангидрида и кислоты муравьиной (индикатор – кристаллический фиолетовый).

По силе фармакологического действия феназепама как транквилизатор превосходит другие транквилизаторы, оказывает выраженное противосудорожное, миореллаксантное, седативное и снотворное действие. Его назначают при психопатиях, психоподобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, а также используют как противосудорожное и снотворное средство.

Внутрь применяют по 0,00025-0,0005 г, внутримышечно и внутривенно в дозах 0,0005-0,001 г.

Выпускают феназепам в таблетках по 0,0005, 0,001 и 0,0025 г; в растворах для инъекций 0,1% и 0,3% по 1 мл.

Медазепам

Medazepam

М.м.=

7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин

Медазепам – это мелкокристаллический порошок от светло-жёлтого до зеленовато-жёлтого цвета, практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте, эфире, хлороформе.

Подлинность медазепама устанавливают так же как и других производных этой группы.

ИК- спектр мендазепама должен иметь совпадение полос поглощения с полосами поглощения спектра, прилагаемого к НД.

УФ-спектр медазепама в 0,01 М растворе кислоты хлористоводородной должен иметь две полосы поглощения с максимумами при 254 и 455 нм.

Характер УФ-спектра медазепама позволяет отличить его от других производных бензодиазепина.

Количественное определение медазепама проводят методом титрования

0,1 М раствором кислоты хлорной в среде безводной кислоты уксусной.

Медазепам применяют при неврозах, психопатиях, для снятия чувства страха, при абстинентном синдроме и др.

Его назначают в дозах по 0,01-0,02 г.

Выпускается медазепам в таблетках по 0,01 г и гранулах для приготовления суспензии.

Альпразолам

Alprazolam

М.м.=

8-хлор-1-метил-6-фенил-4Н- триазоло-[4,3-α][1,4]бензодиазепин

Альпразолам – это белый или белый c жёлтоватым оттенком мелкокристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, умеренно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе.

Анализ альпразолама проводится также как и других производных

бензодиазепина.

ИК- спектр должен иметь совпадение полос поглощения с полосами поглощения прилагаемого к НД спектра.

УФ-спектр спиртового раствора альпразолама должен иметь максимум поглощения при 223 нм и плечо от 240 до 250 нм.

Альпразолам даёт осадки с осадительными реактивами.

Количественное определение альпразолама проводят методом титрования 0,1 М раствором кислоты хлорной в среде уксусного ангидрида. Альпразолам применяется при неврозах, сопровождающихся чувством страха, тревоги, навротических депрессиях.

Назначают альпразолам внутрь по 0,00025-0,0005 г. Он выпускается в таблетках по 0,00025, 0,0005 и 0,001 г.