Туберкулез при вич-инфекщш
Обострение эпидемиологической ситуации по туберкулезу в мире связывают со стремительным нарастанием масштабов пандемии ВИЧ-инфекции (5,10,6,27). Отсутствие надежных средств профилактики и лечения последней позволяют отнести эту проблему к одной из самых актуальных на современном этапе, так как высокая инфицированность микобактериями туберкулеза и быстрое распространение в той же среде ВИЧ делают прогноз сочетанной патологии крайне высоким. В странах с высокой инфицированностью населения ВИЧ у 30-50% больных ВИЧ-инфекцией развивается туберкулез, и при этом резко растет смертность от заболевания, достигая 43-89 % (197). Среди умерших лица в возрасте 20-49 лет составляет 54,2% (12, 17).
По материалам отчетов Европейского регионального бюро ВОЗ, заболеваемость туберкулезом в сочетании со СПИДом наиболее, распространена среди наркоманов (на 20% выше, чем среди остальных контингентов больных ВИЧ-инфекцией), В ряде Европейских стран, где преобладает такой путь передачи ВИЧ, число больных ВИЧ/СПИДом с коинфекцией туберкулезом составляет 42-51 % (Испания, Португалия)
Ряд авторов отмечает, что туберкулез на фоне ВИЧ-инфекции реализуется в 50-70% случаев как внелегочный, наслоившийся наСПИД, чаще уже в финале, когда клеточный иммунитет и, в частности, уровень CD4 лимфоцитов подавлен в наибольшей степени (22,23,24,40, 57,58). При этом туберкулез имеет клинические особенности, что приводит к задержке диагностики. В странах Европы риск развития внелегочного туберкулеза при СПИДе повышен среди выходцев Южной Африки и больных наркоманией. У последних при сочетании этих двух инфекций, по сравнению со всей популяцией, чаще выявляют менингит, а при туберкулезном менингите больные наркоманиями составляют 21% (29). Прогноз заболевания в таких случаях неблагоприятный (33,41).
Из внелегочных форм туберкулеза, вне зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, выявляют поражение лимфатических узлов - примерно у 30% всех больных (16). Затем по частоте поражения следуют специфические изменения в селезенке, печени, хотя абсцесс селезенки представлен как редкий случай (21, 29, 60). Описаны поражения поджелудочной железы (45), брюшной стенки, поясничных мышц, зарегистрирован абсцесс в толще грудной стенки, молочной железы, абсцессы головного мозга (24,45, 64).
У детей в слаборазвитых странах первое место среди внелегочных форм занимает костно-суставной туберкулез. Нередко последний на фоне ВИЧ-инфекции приобретает генерализованный характер с поражением легких, кишечника, мозговых оболочек, печени, селезенки, мезентеральных лимфатических узлов, перикарда, глаз и т.д. (12, 14,28, 34, 35, 64,68, 69).
Все авторы отмечают сложность диагностики туберкулеза, протекающего на фоне СПИДа. Она связана, в первую очередь, с трудностями раннего распознавания туберкулеза из-за сходства клинической симптоматики этих двух заболеваний (7,46, 50, 51, 58).
Основными клиническими проявлениями туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции являются астения, постоянная или интермиттирующая лихорадка, длительный кашель, значительное снижение массы тела, диарея (19). В 65% случаев при осмотре выявляются увеличенные лимфатические узлы, преимущественно шейные и подмышечные, реже паховые, плотной консистенции, бугристые, плохо смещающиеся при пальпации (19,24).
В то же время, мнения авторов по вопросу основных диагностических критериев туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией достаточно противоречивы. Одни из них считают, что обширность туберкулезного поражения легких в условиях ВИЧ-инфекции обычно менее выражена, чем без нее. Другие отмечают, что у половины больных рентгенологически диагностируется милиарный туберкулез, при этом он может осложняться септическим шоком с нарушением функций многих органов, а трудности его диагностики обусловливают запоздалое лечение и частые летальные исходы (1, 2, 18,25, 41).
Туберкулез у ВИЧ-инфицированных нередко сочетается с банальной
бактериальной пневмонией, что также затрудняет диагностику из-за специфики симптоматики и, в свою очередь, задерживает начало адекватного лечения. При этом банальная пневмония отнюдь не является обычным осложнением туберкулеза, а служит причиной его прогрессирования.
Трудность диагностики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, кроме выше указанного, связана с абацилярностью мокроты и другого отделяемого (52, 62, 67), В то же время, у таких больных значительно чаще, чем при туберкулезе без ВИЧ-инфекции, встречают бактериемию. Именно выявление микобактерий в крови, при отсутствии их в мокроте, в 33% случаев является первым признаком туберкулеза у инфицированных ВИЧ (25).
R.W. Shafer et al., изучавшие вопрос бактериовыделения у больных туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции, у 15% пациентов выявляли микобактерий туберкулеза методом микроскопии в крови, в 28% случаев высевали из крови. При диссеминированном туберкулезе бактериемия имела место в 83% случаев, а при наличии у больного, кроме туберкулеза, других оппортунистических инфекций - в 100% случаев (59).
Широко применяемая во фтизиатрической практике туберкулинодиагностика с использованием ее различных модификаций для выявления внелегочных форм туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией оказывается малоэффективной из-за анергии к туберкулину (32, 50). У инфицированных ВИЧ анергия к туберкулину встречается в 90% случаев, ау неинфицированных -только в40%.
Учитывая частоту внелегочных поражений у больных ВИЧ-инфекцией, в диагностике туберкулеза немаловажная роль отводится биопсиям. Пункционные биоптаты берут из выявленных подозрительных очагов поражения, в частности, из лимфатических узлов, селезенки, печени (34,60, 66).
Отмечают беспрепятственное размножение микобактерий туберкулеза в микрофагах при слабом гранулемообразовании и преимущественно внелегочные локализации поражения. Выявляемые гранулемы в 90% случаев более крупные с выраженной некротизацией. Туберкулез во всех наблюдениях проявляется милиаризацией или многоочаговой диссеминацией (18).
В аспиратах из лимфатических узлов в 71 % случаев удается выделить микобактерий туберкулеза.
В 25-50% случаев туберкулезный процесс можно установить только благодаря наличию микобактерий туберкулеза, так как характерные для туберкулеза гранулемы отсутствуют (63,67).
При патологоанатомическом исследовании нередко определяют признаки пониженной реактивности при слабом гранулемообразовании с преобладанием некрозов. При этом выявленные морфологические изменения имеют сходство с прогрессирующим милиарным туберкулезом в "доСПИДовуюэру".
Частая внелегочная локализация туберкулеза в условиях предварительной инфекции ВИЧ предполагает широкое использование в диагностике неясных случаев компьютерной томографии, сонографии. В качестве дополнительного исследования для диагностики туберкулеза рекомендуют использовать метод иммуноферментного анализа (51, 56). Проведено исследование специфичности и чувствительности метода иммуноферментного анализа при выявлении антител к микобактериям с использованием антигена А60. Сыворотки от 100 больных с подозрением на внелегочный туберкулез исследовались параллельно с образцами от 10 культурально положительных случаев заболевания и от 25 здоровых людей контрольной группы соответствующего пола и возраста. В целом, положительные ответы при этом тесте составили 80,0%, при 100% чувствительности и 92% специфичности.
Тяжесть проявления туберкулезного процесса прямо пропорциональна степени угнетения иммунитета. При снижении уровня СО4-Л и мфоцитов более 100/мм3 отмечают частую генерализацию процесса и повышенное содержание иммуноглобулинов А, М, G. При этом степень повышения концентрации IgG чаще пропорциональна тяжести туберкулезного процесса, тогда как содержание иммуноглобулинов А и М не зависит от тяжести туберкулезного процесса.
Среди СПИД-ассоциированных заболеваний, сочетанных с туберкулезом, чаще отмечают саркому Капоши, цитомегаловирусную инфекцию, кандидоз, в то же время локализованные формы туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией наблюдают преимущественно раньше других оппортунистических болезней.
Туберкулез на фоне ВИЧ-инфекции гораздо сложнее поддается лечению. Общепринятые 6-ти месячные курсы лечения туберкулеза при ВИЧ-инфекции явно недостаточны и следует проводить лечение в течение 9 месяцев, а после окончания основного курса лечения назначать пожизненно химиопрофилактику изониазидом. Это оправдано, учитывая частоту рецидивов, наступающих и после эффективного годичного курса противотуберкулезной химиотерапии.
Проведенное изучение штаммов микобактерий туберкулеза при первичном заболевании туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции и при повторном заболевании тех же пациентов показало, что только в одном случае имела место реинфекция, а во всех остальных причиной развития активного туберкулезного процесса был рецидив (57).
Наличие ВИЧ у ранее болевших туберкулезом в 30% случаев приводит к рецидиву туберкулеза (49), в связи с чем этим больным требуется длительное последующее наблюдение и лечение.
По данным B.Dautrenberg с соавторами, оптимальный режим терапии туберкулеза слагается из рифампицина (7-10 мг/кг), изониазида (5 мг/кг), этамбутола (7-10 мг/кг) и 100 мг клофазимина. Такой режим подходит не только при туберкулезе, но и при другой микобактериальной инфекции (54).
S. Robert с соавторами на основании исследований, проведенных в Уганде, рекомендуют комбинацию из трех противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампина, пиразинамида.
P.Nunn с соавторами, также на основании исследований, проведенных в Африке, считают целесообразным для лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных применять комбинацию из 5 противотуберкулезных препаратов: стрептомицина, изониазида, рифампицина.
Установлено, что у всех пациентов с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза наблюдается отрицательная динамика течения туберкулезного процесса. Больным с ухудшающимся состоянием или отрицательной рентгенологической картиной целесообразно проводить корректировку антибактериального лечения (55).
Исследования, проведенные на основе молекулярно-генетической технологии, позволяют исключить возможность передачи устойчивых штаммов от человека к человеку. Вероятно, основными причинами устойчивости микобактерий являются плохое выполнение требований режима лечения противотуберкулезными препаратами или пониженная абсорбция рифампина организмом пациента (26,28).
Низкую эффективность лечения туберкулеза нередко связывают с частым нарушением пациентами режима лечения (55). Так, например, в настоящее время только 15% больных туберкулезом в США проходят полный курс лечения под наблюдением врача. В то время как около 20% вообще его не завершают (23).
J.H.Grosset в 20% случаев наблюдал побочные явления от лекарственных препаратов, при этом, по его мнению, выбор препаратов для лечения туберкулеза в условиях ВИЧ-инфекции не имеет особого значения (26).
При лечении туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, особенно внелегочного, ряд исследователей широко прибегает к хирургическим вмешательствам, выполняя резекции различных органов, дренирование абсцессов (46).
В то же время имеется достаточно большое количество наблюдений об эффективности консервативного лечения.
Ряд авторов показали, что в связи с нарушением режима лечения, в первую очередь это касается лиц, больных наркоманиями, а также с назначением краткосрочных курсов лечения, возрастает частота лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у пациентов, в результате чего они являются распространителями этих возбудителей среди остального населения с повышенным риском заболевания (55, 59).
В Берне провели анализ выявленных за два года больных туберкулезом. Из их числа 16% оказались больными наркоманией, бродягами, носителями ВИЧ. У всех обследованных культурально выявили микобактерий туберкулеза. Последние подвергли структурно-молекулярному анализу с целью выявления определенных фракций бактериальной ДНК, обуславливающих резистентность микобактерий ко многим противотуберкулезным препаратам. В результате исследования было установлено, что больные из "социальных низов" населения являются носителями микобактерий с определенной структурой ДНК. Такой вывод, по мнению авторов, справедлив для всей Европы и США.
Несвоевременная и неправильная организация лечения больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулезом влечет за собой еще и возникновение нозокомиальных очагов туберкулеза в тюрьмах.
Один из режимов, предложенных Х.Альбино, Л.Райхман, (1999), состоит из четырех препаратов, принимаемых в прерывистом режиме 3 раза в неделю с помощью терапии прямого наблюдения (ТПН) длительностью 6 месяцев всего или 3 месяца после того, как посевы становятся отрицательными - применяется тот вариант, который окажется дольше. В наиболее популярном режиме применяются 4 препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) в течение двух месяцев и затем 2 препарата (изониазид, рифампицин) в течение четырех месяцев с ожиданием отрицательных посевов через два или три месяца (72). При использовании 4 препаратов в течение всего периода лечения наблюдаются неудачи или рецидивы у больных, прекративших прием до окончания курса лечения. Поэтому возможен прерывистый прием препаратов, хотя данный режим недостаточно гибок при пропуске доз, в то время как ежедневный режим толерантен к большему проценту ошибок.
При ежедневном приеме медикаментов и хорошем клиническом и рентгенологическом эффекте выполнение режима лечения считается адекватным, если больной принял 80% или более предписанных доз противотуберкулезных препаратов. При прерывистом режиме приема2 раза в неделю 100% доз должно быть принято и задокументировано ТПН, курс лечения должен быть продлен в случае пропуска большого количества доз. Если в курсе лечения есть пропуски, необходимо принять клинически обоснованное решение, но отправной точкой всегда должны быть отрицательные результаты посевов, т.е. нужно достичь этого момента и рассчитать разумную длительность фазы продолжения.
Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов должно быть индивидуализировано. Если микроорганизмы пансенситивны, т.е. чувствительны ко всем препаратам, и иммуносупрессия минимальна, тогда эффект от лечения должен быть отличным при условии надлежащего приема препаратов. Тем не менее, при глубокой иммуносупрессии, кахексии и обширном заболевании выздоровление может быть медленным и может потребоваться 6 месяцев лечения после получения отрицательных посевов. Ввиду этого, необходимо рассмотреть вопрос о более длительной, чем 3-4 месяца, фазе продолжения лечения, чтобы избежать опасных рецидивов. Авторы считают, что у больных СПИДом часто бывает очень трудно отличить рецидив от реинфекции, и требуется полноценное клиническое решение, чтобы решить, использовать ли первичный лекарственный режим, считая, что это просто рецидив, возникший за счет пассивных в прошлом микроорганизмов, или добавить два или три новых препарата в связи с подозрением на реинфекцию резистентными к лекарственным препаратам микроорганизмами.
Если несоблюдение режима приема препаратов вырастает в проблему, а в 80% эта проблема явно или неявно присутствует, тогда должна быть немедленно организована ТПН, или, другими словами, когда специально назначенный человек непосредственно наблюдает и контролирует физическое поглощение всех медикаментов. Клиницист вполне может гибко подходить к составлению расписания по применению ТПН: использовать преимущества прерывистого режима приема препаратов в тех случаях, когда его применение обосновано, а также назначать место и время наблюдения так, чтобы это оптимизировало исполнительность пациента (72).
Обеспечение транспортом, службой ухода за детьми, переводчиками, а также атмосфера уважения и заботы сильно способствует качественному лечебному процессу. Консультации по наркотикам, алкоголю и ВИЧ обязательны и имеют прямое воздействие на лечебный процесс. Использование поощрений и побудительных стимулов, таких как легкая закуска, еда, деньги на транспорт помогают привлечь больного. Авторы считают, что даже принуждение и заключение под стражу для защиты здоровья больного и общества как последнее средство может быть необходимо. Вина за неудачу не должна возлагаться на больного. Наряду с лечением такими препаратами как изониазид, рифампицин, этамбутол в настоящее время рекомендуют использовать фторхинолоны, ципрофлоксацин, офлоксацин (таривид), левофлоксацин, которые имеют менее выраженные побочные действия.
Описаны вспышки туберкулеза с устойчивостью ко многим лекарственным препаратам в лечебных учреждениях (31). Удалось установить цепочки, по которым распространялась инфекция. Передача возбудителей начала происходить в 6 больницах между больными СПИДом. От больных СПИДом инфекция распространилась на работников здравоохранения и от них к другим больным, а от тех, в свою очередь, к членам их семей. В каждой из этих больниц отмечались нарушения инфекционного контроля при осуществлении процедур. Дополнительной причиной возникшей ситуации явилось частое отсутствие на рентгенограммах характерных для туберкулеза изменений у ВИЧ-инфицированных и отсутствие бактериовыделения, что, в свою очередь, задерживало выявление заболевания и принятие соответствующих мер по ограничению распространения туберкулеза в стационаре. Дальнейшее изучение инфицированности медицинских работников в очагах туберкулеза проведено на примере 2-х больниц с помощью туберкулиновых кожных проб. Исследование показало, что инфицирование микобактериями туберкулеза произошло в 33% - 50% случаев. По крайней мере, у 8 работников развился туберкулез и четверо из них умерли (умершие медики были инфицированы ВИЧ). Процент умерших от туберкулеза среди больных СПИДом из этих очагов равнялся 72 - 89. Средний интервал между установлением диагноза и смертью больного составлял от 4 до 18 недель (31).
В России для лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных используют комбинацию из четырех препаратов: стрептомицин, рифампицин, изониазид и этамбутол С88, при основном курсе лечения в течение 12 месяцев (1,4). При этом важным является вопрос возникновения лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции, особенно к изониазиду и рифампицину (3,28, 31, 39,43, 55, 56). Ряд исследователей первичную устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным лекарственным средствам отмечали очень редко, а некоторые ее в течение последних 8 лет вообще не наблюдали. В то же время имеются сведения о том, что у 33% больных имеет место устойчивость хотя бы к одному из противотуберкулезных препаратов.
Для обеспечения раннего распознавания устойчивости возбудителя туберкулеза ко многим препаратам рекомендуют пользоваться контрольным рентгенологическим обследованием больных.
Широкое распространение туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных требует реализации комплекса мер, касающихся профилактики туберкулеза. Одно из ведущих мест в системе предупреждения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных отводится химиопрофилактике, однако, рекомендации по этому вопросу достаточно разноречивы.
Рекомендуют проводить химиопрофилактику всем больным СПИДом изониазидом по 300 мг вдень втечение 12 месяцев(57). Существует мнение, что химиопрофилактика должна осуществляться лишь в отношении лиц с повышенным риском заболевания туберкулезом.
Учитывая опыт проведения химиопрофилактики туберкулеза изониазидом у ВИЧ-инфицированных многими специалистами, Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует больным ВИЧ-инфекцией проводить туберкулиновые пробы с 5 ТЕ или 2 ТЕ и при реакции в 5 мм и более назначать пациентам профилактический прием изониазидапо 5 мг/кг, но не более 300 мг в сутки, на протяжении 6-12 месяцев.
При этом обращается внимание на то, что величина реакции на пробу Манту 5 мм в качестве порогового значения кожного теста вполне подходит для инфицированного ВИЧ взрослого населения, независимо от их вакцинального статуса (12).
По данным опубликованным в рамках Глобальной программы ВОЗ по СПИДу в группах тубинфицированных больных СПИДом, не получавших курс химиопрофилактики туберкулеза, частота развития заболевания достигала 100% втечение года наблюдения.
В то же время, ряд специалистов считают, что успех и экономическая эффективность химиопрофилактики оказываются в повседневной практике значительно меньше прогнозируемого показателя. Это связывают с отказом больных от наблюдения и приема лекарственных препаратов, недостаточным назначением химиотерапии врачами при наличии показаний, незавершением полного курса химиопрофилактики более чем в 50% случаев.
В России проблема туберкулеза у ВИЧ-инфицированых является чрезвычайно актуальной. На фоне крайне неблагополучной эпидситуации по ВИЧ-инфекции, связанной с вовлечением в эпидемический процесс парентеральных наркоманов, растет угроза распространения туберкулеза.
Социально отягощенной группой, наиболее подверженной заболеванию туберкулезом, являются лица, прибывающие из ИТУ, больные наркоманией, безработные, мигранты. То есть те же самые группы, которые имеют повышенный риск заболевания ВИЧ-инфекцией.
Учитывая все вышеизложенное, становится ясно, что в ближайшие годы в стране следует ожидать резкий рост заболеваемости туберкулезом среди больных ВИЧ-инфекцией.
Первый случай сочетанного заболевания туберкулезом и ВИЧ-инфекцией у россиян был выявлен в 1990 году. С этого момента в нашей стране число случаев сочетанного заболевания туберкулезом и ВИЧ-инфекцией начало возрастать от 1 случая в 1990 году до 35 в 1996 году. За весь период был зарегистрирован 91 случай (75 мужчин и 16 женщин). Среди больных туберкулезом 37 страдали наркоманией и столько же имели судимость и находились в ИТУ.
Контакты по туберкулезу в 3 случаях были семейными, в 7 - с больными туберкулезом друзьями, в 5 - в стационаре. Следует отметить, что 17 пациентов болели туберкулезом до инфицирования ВИЧ.
Диагноз туберкулеза легких установлен 82 пациентам на основании клинико-рентгенологических данных, из них бактериологическое подтверждение получено лишь у 26 (микобактерии туберкулеза выделены из мокроты в 25 случаях, из мочи - в 1 случае), морфологически - у 3, методом туберкулинодиагностики -у 10 человек. В 6 случаях диагноз был установлен только при патологоанатомическом исследовании.
У 18 больных туберкулезом легких имела место генерализация процесса с распространением на другие органы, при этом было от 1 до 10 различных локализаций поражения.
Изолированный внелегочный туберкулез наблюдался только в 2 случаях: в первом - туберкулез мочеполовой системы, установленный бактериологически, и во втором ~ туберкулез периферического лимфатического узла, выявленный при гистологическом исследовании биоптатаузла.
Туберкулез развился на фоне ВИЧ-инфекции у 64 пациентов (70,4%), ВИЧ-инфекция на фоне туберкулеза - у 17 (18,7%) и у 10 больных было не ясно, какое из заболеваний началось первым.
Проведенный нами анализ показал, что у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и в течение первых двух лет наблюдения, туберкулез имеет те же формы и клинические проявления, что и у больных, не инфицированных ВИЧ. Исследования рентгенограмм органов грудной клетки у этих больных не выявили каких-либо особенностей по сравнению с больными, не инфицированными ВИЧ.
У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и в течение 4 и более лет наблюдения, структура форм туберкулеза значительно изменяется, при этом удельный вес диссеминированного туберкулеза и туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов составляет 84,4%. При этом у 36,4% больных имеет место генерализация легочного туберкулезного процесса. Поражается около 6 органов: это селезенка, печень, почки (по 13,6%), лимфатические узлы (11,6%). Изолированный внелегочный туберкулез, в отличие от данных зарубежных авторов, выявлялся редко и составил в структуре туберкулеза только 2,2%.
Среди клинических проявлений туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции преобладали явления выраженной интоксикации (97,7%), кашель (93,2%), одышка (52,3%).
Распространенность туберкулезного процесса была значительной. Так, поражение обоих легких имело место в 40% случаев.
Кроме того, у 27,2% этих больных встречались распространенные бронхоадениты, которые никогда не наблюдались на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.
Рентгенограммы больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях чаще соответствовали распространенному туберкулезу внутригрудных лимфатических узлов или диссеминированному туберкулезу.
Диссеминированный туберкулез характеризовался появлением по всем легочным полям мелких очагов (полиморфных или мономорфных) средней интенсивности. Иногдаяркая клиническая картина опережала на 4-14 недель появление диссеминации на рентгенограммах и характеризовалась только умеренным обогащением легочного рисунка по интерстициальномутипу. У 12% больных признаки диссеминации на рентгенограмме так и не появились, хотя на вскрытии был выявлен гематогенно-диссеминированный туберкулез легких с рядом внелегочньгх локализаций. В 5% случаев диссеминированный туберкулез сочетался с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов, у 2% больных через 1,5 месяца удалось наблюдать переход туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов (паратрахеальный узел) в диссеминированный туберкулез легких. В 2% случаев на фоне диссеминации дифференцировались междолевые границы уплотненной плевры.
Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов проявлялся на рентгенограмме расширением корней легких, отсутствием их структурности. Поражались с одинаковой частотой как трахеобронхиальные, так и бронхопульмональные узлы.
Инфилыративный туберкулез проявлялся тенеобразованиями размерами 2,5-3,5 см в диаметре с довольно нечеткими контурами и полиморфной или мономорфной структурой. При этом отмечались отсевы в верхнюю долю другого легкого или в нижнюю долю того же легкого (3), распад выявлен в двух случаях.
Наши наблюдения позволяют предположить, что отсевы в нижние доли происходили при распространении инфекции лимфогенным путем, а в верхние - гематогенным. Каверны в легких были малых и средних размеров с преобладанием экссудативной реакции и также с усилением легочного рисунка вокруг.
Сложность диагностики туберкулеза была обусловлена и тем, что у 26 больных наблюдались СПИД-ассоциированные инфекции: у 21 пациента имел место кандидоз слизистых, у 10 - кандидоз висцеральный, 8 - герпес рецидивирующий, у 8 - цитомегаловирусная инфекция, у 7 -энцефалопатии, обусловленные ВИЧ, у 3 - микозы, у 3 - токсоплазмоз, у 5 - саркома Капоши, у 2 - пневмоцистоз, у 2 - криптококкоз и у 1 больного -аспергиллез.
Бактериологические исследования позволили подтвердить диагноз у половины больных, при этом микобактерии были выделены из мокроты 25 пациентов.
Среди больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулез составил 18,2%, в то время как на ранних -45%, что, по-видимому, находится в прямой зависимости от уменьшения числа случаев туберкулеза в фазе распада. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции количество таких случаев составляет 50%, а на поздних уже 20%.
При соблюдении режима лечения течение туберкулеза у больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции имеет благоприятный прогноз. Неблагоприятное течение туберкулеза у больных этой группы главным образом обусловлено вредными привычками и асоциальным образом жизни (60% страдают наркоманией и были инфицированы ВИЧ при внутривенном введении наркотиков, 15% - алкоголизмом, 70% не работают и ведут асоциальный образ жизни).
Течение туберкулеза у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции имеет благоприятный исход только при своевременном распознавании и адекватном лечении.
Изучение результатов лечения больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции показало, что излечение от туберкулеза имело место у 8 пациентов, из них в 2 случаях имел место диссеминированный туберкулез легких, в 2 --внутригрудных лимфатических узлов и по одному - очаговый, инфильтративный, первичный туберкулезный комплекс (у ребенка) и мочеполовой. Кроме того, у 8 больных туберкулезом, получавших лечение в течение 5-11 месяцев и умерших от совокупности СПИД-ассоциированных заболеваний, на вскрытии признаков активного туберкулеза не установлено.
Восемь больных продолжают получать специфическую терапию, 4 из них сроком до 5 месяцев и 4 от 6 до 11 месяцев. Для лечения этих 8 больных использовались основные противотуберкулезные препараты: рифампицин, изониазад, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин, канамицин, фтивазид, метазид. Основной курс лечения начали с четырех препаратов, через 3-6 месяцев переходили на два препарата. Длительность основного курса лечения составила: у одного больного - 8 месяцев, у одного 9 месяцев, у 1 10 месяцев, у 4 - 12 месяцев.
Эффективность лечения больных 4-6 группы наблюдения оценена с учетом критериев В.С.Гавриленко. Излечено 23,5% больных, значительное улучшение отмечено у 11,8%, улучшение - у 20,5%, без перемен (включая летальный исход) - у 44,2% пациентов.
Анализ безуспешного лечения туберкулеза у 15 больных показал, что у 9 (60%) из них неэффективность лечения была связана с большой распространенностью туберкулезного процесса из-за поздней диагностики и сочетанием его с рядом тяжелых СПИД-ассоциированных заболеваний, Утяжеляющих течение туберкулеза, у 2 (13,3%) - с неудовлетворительным лечением (были назначены препараты одной группы, низкие дозировки, отсутствовала патогенетическая терапия), у 4 (26,7%) - с отказом от лечения в связи с утяжелением течения кандидоза, плохой переносимостью противотуберкулезных специфических препаратов и другими причинами.
Осложнения туберкулеза у больных проявились спонтанным пневмотораксом (у 2 человек), сердечно-легочной недостаточностью (у 10), острой почечной недостаточностью (у 1) и бронхопульмональным свищем (у 1 пациента).
Анализ результатов патологоанатомических исследований умерших на поздних стадиях ВИЧ-инфекции показал, что в 8 наблюдениях признаки активного туберкулезного процесса на фоне специфической терапии уже отсутствовали, а смерть наступила из-за других СПИД-ассоциированных заболеваний, у 9 умерших туберкулез был подтвержден на аутопсии, у 6 -выявлен только по результатам гистологического исследования.
Больной Р., 49 лет. История болезни 16619/94, больница им. С.П.Боткина, СПб.
Поступил в стационар 11 августа 1994 года в крайне тяжелом состоянии, периодами неадекватен.
Из анамнеза удалось выяснить, что ухудшение состояния начал отмечать около 4 месяцев назад, когда появилась нарастающая слабость. Сухой кашель, субфебрилитет, постепенно переходящий в фебрилитет и гиперфебрилитет, быстрое и значительное снижение массы тела, повторные кишечные дисфункции, за неделю до госпитализации появилась папулезная сыпь без зуда. За медицинской помощью больной, зная свой ВИЧ статус и желая это скрыть, до последнего времени не обращался. Предположительно инфицирован ВИЧ около 6-7 лет назад.
Всего за 4 месяца больной потерял более 10 кг веса, температура поднялась до 40 градусов, кашель приобрел тяжелый, мучительный характер.
При осмотре кожные покровы бледные, на коже туловища и конечностей яркая плотная папулезная сыпь. Кандидоз слизистых. Пульс 100 уд/мин, ритмичный, ЧД - 28.
Определяется генерализованная лимфаденопатия, в отдельных группах периферические лимфатические узлы увеличены до 1,5-2,0 см.
При аускультации в легких отмечено только жесткое дыхание. Тоны сердца приглушены, тахикардия. Живот болезненный во всех отделах. Печень и селезенка выступают из-под края реберной дуги. Стул жидкий.
На рентгенограмме отмечено только усиление легочного рисунка, на сцинтиграмме костей и почек патологии не выявлено. Больной неоднократно осмотрен фтизиатром.
В общем анализе крови: умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, СОЭ до 61-65 мм/час. В моче: снижение удельного веса, единичные лейкоциты и эритроциты.
УЗИ внутренних органов - патологии не выявлено. После 3 дней обследования и реанимационных мероприятий в специализированном отделении для больных ВИЧ-инфекцией пациент умер.
При патологоанатом ическом исследовании установлен туберкулезный лимфаденит нижних трахеобронхиальных узлов с гнойным расплавлением, пери портальных, мезентеральных, подмышечных и паховых узлов, массовая гематогенная диссеминация туберкулезного процесса в легкие, селезенку, печень, почки, вилочковую железу, надпочечники. Кроме того, у больного выявлена нижнедолевая пневмоцистная, криптококковая и кандидозная пневмонии.
В приведенном наблюдении отмечается комплексная патология легких: пневмоцистоз, криптококкоз, туберкулез. При этом причиной смерти явился туберкулезный сепсис с гематогенным поражением большинства групп лимфоузлов, печени, почек, вилочковой железы, надпочечников.
Следовательно, при ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа туберкулез на фоне других оппортунистических инфекций приобретает неуправляемое течение.
Выводы для лечения: ранняя диагностика туберкулеза, комплексное обследование больных на другие заболевания с их лечением.
Больной М., 28 лет. История болезни 1018/93. Пациент поступил в Республиканскую инфекционную больницу в декабре 1992 года, с жалобами на высокую температуру тела (38-39°С), сухой мучительный кашель, проливные поты, резкую слабость, увеличение лимфатических узлов в подмышечной области, значительное уменьшение массы тела.
Из анамнеза известно, что больной инфицирован ВИЧ около 9 лет назад. Инфицирование микобактериями туберкулеза, по-видимому, произошло от подруги, умершей от туберкулеза 2 месяца назад.
Общее состояние больного при поступлении средней тяжести. Кожные покровы бледные, кандидоз слизистых. Пульс 94 уд/мин, ЧД - 22 /мин. Увеличены все основные группы лимфатических узлов до 1 см в диаметре, в подмышечной области слева они образуют пакет размером 2x3 см, подвижный, безболезненный.
В легких дыхание жесткое, хрипы не определяются. Живот мягкий. По реберной дуге определяется край печени.
На рентгенограмме корни легких справа расширены за счет внугригрудных лимфоузлов, главным образом бронхопульмональной группы, со спонтанной диссеминацией в нижние отделы правого легкого.
Реакция на пробу Манту с 2 ТЕ - отрицательная. Посевы мокроты, мочи, крови на микобактерии туберкулеза - отрицательные.
Общий анализ крови: НЬ - 106 г/л; эр. - 3,6хЮ12/л; тромб. - 139хЮ9/ л; лейкоциты - 2,2x109/л; п/я - 5%, с/я - 72%; лимф - 30%; СОЭ -42 мм/час.
16.12.92 удален "пакет" увеличенных лимфатических узлов в подмышечной области. При гистологическом исследовании последнего установлен туберкулезный лимфаденит, активная фаза с наличием микобактерий туберкулеза.
Больному установлен диагноз: ВИЧ-инфекция ЗВ стадия, стадия СПИДа или СЗ по CD С, туберкулез периферических и внутригрудных лимфатических узлов с диссемииацией в нижнюю долю правого легкого, гепатоспленомегалия, кандидоз пищевода, и назначена специфическая противотуберкулезная терапия 4 препаратами (стрептомицин, тубазид, рифампицин,этамбутол). Основной курс лечения составил 12 месяцев. Через 1,5 года больной умер от ВИЧ-энцефалита.
При патологоанатом и ческом исследовании данных за туберкулез уже не было.
В данном наблюдении имелись трудности в диагностике туберкулеза, а своевременное выявление могло бы обеспечить его адекватное лечение.
Больной Ф., 37 лет. История болезни 135/97, поступил из ИТУ 02.97 в Республиканскую инфекционную больницу с жалобами на высокую температуру тела (до 40°С), обильные поты, мучительный сухой кашель, одышку, боль в нижних отделах грудной клетки.
Из анамнеза известно, что больной инфицирован ВИЧ предположительно 4 года назад при совместном введении наркотиков с ВИЧ-инфицированным. Ухудшение состояния отметил около 6 месяцев назад. При обследовании в тюремной больнице однократно высеяны из мокроты микобактерий туберкулеза.
При поступлении общее состояние больного тяжелое, кожные покровы бледные, температура тела 40°С, ЧД - 32, пульс - 100 уд/мин.
Определяются увеличенные шейные, подмышечные, паховые лимфатические узлы до 1 см в диаметре, плотные, подвижные, безболезненные. В легких дыхание жесткое с единичными хрипами в нижних отделах.
На рентгенограмме справа корень легкого расширен, неструктурен, с выраженной мономорфной мелкоочаговой диссеминацией.
В общем анализе крови НЬ - 69 г/л; Эр - 2,1 хЮ12/л; Тромб. -81х 10rj/ л; с/я - 57%, п/я - 37%, лимф. - 37%, мои. 5%, СОЭ - 75 мм/час. Иммунограмма: CD4 - 239/мм3; CD8 -- 383/мм3; CD4/8 - 0,65; IgA -3,26 г/л; IgM - 1,46 г/л; IgG - 14,39 г/л.
Больному установлен диагноз: ВИЧ-инфекция ЗВ стадия, С2 noCDC, диссеминированный туберкулез легких в фазе обсеменения, БК (-). Кандидоз внутренних органов. Рецидивирующая герпетическая инфекция. Назначена в полном объеме противотуберкулезная и противоретровирусная терапия, на фоне которой резко обострился кандидоз пищевода, в связи с чем больной от лечения отказался и получал нерегулярно изониазид и витаминотерапию. Через месяц больной умер.
При патологоанатомическом исследовании установлено: туберкулез паратрахеальных, нижних трахеобронхиальных, подмышечных, парааортальных, мезентеральных, печеночных, перипанкреатических (с гнойным распадом) лимфатических узлов. Гематогенная диссеминация: множественные ацинозные и ацинозно-нодозные очаги казеозного некроза во всех долях легких, мелкие казеозные очаги казеозного некроза в обеих почках, селезенке. Базальныйтуберкулезный лептоменингит. Левосторонняя нижнедолевая пневмония. Распространенный кандидоз пищевода.
Данный пример демонстрирует трудности лечения туберкулеза в связи с наличием других заболеваний, таких как кандидоз пищевода, рецидивирующая герпетическая инфекция на фоне тяжелого иммунодефицита. Включение комбинированной антиретровирусной терапии могло бы иметь важное значение для исхода заболевания.
По нашим данным в 86,7% случаев туберкулез явился ведущей причиной смерти, при этом у всех умерших имела место гематогенная диссеминация туберкулеза с легочными и внелегочными поражениями (рис. 6).
В 13,3% случаев причиной смерти послужило сочетанное развитие туберкулеза и других СПИД-ассоциированных заболеваний (токсоплазмоза, ЦМВ-инфекции, саркомы Капоши).
Морфологическая картина туберкулезного процесса на поздних стадиях ВИЧ-инфекции проявлялась в 26,6% случаев характерными туберкулезными гранулемами, а в 73,4% они отсутствовали. При этом в 72,7% имели место очаги ареактивного казеозного некроза, с наличием микобактерий туберкулеза в 40% случаев, а в 27,3% - только гнойное расплавление тканей с большим числом микобактерий.
Летальность от туберкулеза больных СПИДом за 3 последних года составила 20,8%, 16,7% и 20,0% соответственно, а среди всех умерших от СПИДа удельный вес туберкулеза как причины смерти составил 35,7%, 50,0% и 33,3% соответственно.
Кроме того, учитывая, что шести больным СПИДом диагноз туберкулеза был выставлен только на вскрытии, а 25% умерших вскрытие вообще не проводилось, можно заключить, что далеко не все больные туберкулезом выявлены. Особенно это касается внелегочного туберкулеза, так как в 93,4% случаев туберкулез внелегочной локализации выявляют только на вскрытии. В связи с ?тим особое значение приобретает вопрос диагностики туберкулеза.
В целях установления чувствительности к туберкулину больных ВИЧ-инфекцией нами проведен анализ результатов проб Манту с 2 ТЕ у 1074 человек. Изучение чувствительности к туберкулину проводилось в следующих группах: больные ВИЧ-инфекцией - 81 человек, туберкулезом -121, сочетанное заболевание туберкулезом и ВИЧ-инфекцией - 27, страдающих наркоманией - 52, здоровые граждане - 812.
У 75,1% больных туберкулезом на ранних стадиях ВИЧ-инфекции туберкулиновая проба оказалась положительной и водном-гиперергической. В тоже время на поздних стадиях ВИЧ-инфекции реакция на пробу Манту с 2 ТЕ была отмечена только в 13,4% случаев.
Из-за значительного снижения чувствительности к туберкулину на поздних стадиях ВИЧ-инфекции мы считаем возможным использовать в целях диагностики проведение внутрикожной туберкулиновой пробы с меньшим разведением (5-10 ТЕ).
В качестве дополнительного скринингового метода обследования на туберкулез групп повышенного риска заболевания ВИЧ-инфекцией и ВИЧ-инфицированных целесообразно использовать метод иммуноферментного анализа, позволяющий выявить антитела к микобактериям туберкулеза.
В целях изучения целесообразности проведения химиопрофилактики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией мы наблюдали 152 пациентов.
Однократное проведение химиопрофилактики, рекомендуемое рядом зарубежных авторов, по нашему мнению, не может иметь длительный эффект, так как нарастающий иммунный дефицит приводит к развитию туберкулеза у инфицированных микобактериям и туберкулеза независимо от того, получил больной однократно ранее курс изониазида или нет, о чем свидетельствуют и частые рецидивы заболевания туберкулезом после завершения лечения.
В целях проведения химиопрофилактики больным ВИЧ-инфекцией мы усовершенствовали общепринятый в России метод с учетом нарастающего иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных и установленного нами постепенного снижения чувствительности к туберкулину вплоть до полного отсутствия на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Ввиду этого рекомендуется ставить пробу Манту с 5-10 ТЕ и более.
На стадиях 1-2В ВИЧ-инфекции химиопрофилактика назначалась по общепринятым во фтизиатрии показаниям для всех граждан изониазидом в дозе по 10 мг/кг в течение 3 месяцев.
Больным, начиная со стадии ВИЧ-инфекции ЗА (18 наблюдений) химиопрофилактика назначалась индивидуально, с учетом следующих положений. Лицам, имеющим положительную реакцию на пробу Машу в момент обследования или в анамнезе, заболевание туберкулезом в анамнезе, наличие признаков перенесенного туберкулеза (рентгенологических или др.), контакт с больным туберкулезом в анамнезе, химиопрофилактика проводилась изониазидом по 10 мг/кг 2 раза в год по 3 месяца. При наличии гиперергической реакции на пробу Манту, виража туберкулиновой пробы, контакта с больными туберкулезом химиопрофилактика проводилась непрерывно.
Больным ВИЧ-инфекцией в стадиях ЗБ и ЗВ химиопрофилактику изониазидом по 10 мг/кг по 3 месяца 2 раза в год проводили при наличии в анамнезе положительной реакции на пробу Манту или контакта с больным туберкулезом.
Во всех остальных случаях назначали изониазид по 10 мг/кг в сочетании с пиразинамидом или этамбутолом 3 месяца 2 раза ежегодно, а при постоянном контакте - непрерывно.
Всего химиопрофилактику удалось провести 13 пациентам при сроке наблюдения от 1 до 4 лет. При этом никто из пациентов, получивших курсы химиопрофилактики, туберкулезом не заболел. Из отказавшихся от химиопрофилактики 21,1% заболели туберкулезом.
Изучение ситуации по разделу третичной профилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, с целью определения путей ее активизации, показало, что 13,3% больных имели неблагоприятный исход заболевания туберкулезом на фоне ВИЧ-инфекции из-за назначения им несоответствующей противотуберкулезной терапии. Наши наблюдения позволили разработать систему мер профилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, которая включает в себя следующие мероприятия:
1. Создание системы информирования широких слоев населения и групп повышенного риска заболевания туберкулезом и мер профилактики туберкулеза путем:
ненавязчивого введения вопросов и ответов о туберкулезе в различные игровые программы средств массовой информации;
создания и трансляции теле- и радио клипов с информацией о туберкулезе и адресах учреждений, проводящих скрининговое обследование на туберкулез;
группового и индивидуального информирования лиц с повышенным риском заболевания в наркологических, кожно- венерологических диспансерах, центрах по профилактике и борьбе со СПИДом, а также активистами организаций, таких как "Матери против наркотиков" и др., в местах частого пребывания этих контингентов (в пунктах обмена шприцев для наркоманов и т.д.).
Проведение ежегодного систематического скринингового обследования на туберкулез больных из групп риска на заболевание ВИЧ- инфекцией и туберкулезом путем флюорографии, иммуноферментным методом, по показаниям - бактериологическим.
Организация диспансерного наблюдения за больными ВИЧ- инфекцией в аспекте туберкулеза должна осуществляться с момента выявления инфицирования ВИЧ у пациента и включать ежегодное проведение туберкулинодиагностики с динамическим слежением за ее результатами, обследование органов грудной клетки с созданием рентгенографического архива, бактериологическое обследование лиц, имеющих хронические воспалительные заболевания (хронический бронхит, пиелонефрит, эндометрит и т.д.).
Проведение ВИЧ-инфицированным химиопрофилактики туберкулеза с учетом стадий ВИЧ-инфекции и имеющего у них место снижения чувствительности к туберкулину. На ранних стадиях ВИЧ- инфекции она проводится по общепринятым во фтизиатрии принципам. Начиная со стадии ША ВИЧ-инфекции больным с положительной пробой Манту, в том числе в анамнезе, наличием признаков перенесенного туберкулеза или болевшим им, а также имевшим контакт с больными туберкулезом, а также больным с высоким риском заболевания туберкулезом, она проводится двумя препаратами.
Организация качественного лечения больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией с проведением полноценных основных и противорецидивных курсов лечения на базе стационаров для лечения больных ВИЧ-инфекцией путем подготовки врачей инфекционистов, оказывающих лечебную помощь ВИЧ-инфицированным больным туберкулезом по фтизиатрии, а также включение в штат центров по профилактике и борьбе со СПИДом фтизиатров для консультирования по вопросам диагностики и лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных и диспансерного наблюдения за этими контингентами.
Осуществление индивидуального консультирования больных и их близких по вопросу целесообразности проведения в полном объеме основных или противорецидивных курсов лечения туберкулеза.
Организацию медико-психологической поддержки больным психотерапевтом центра по профилактике и борьбе со СПИДом.
Обеспечение госпитализации больных туберкулезом в боксированные палаты в соответствии с противоэпидемическими требованиями.
Обучение больных и их родственников основам противоэпидемических требований в домашних условиях.
10.Организация систематического обследования медицинского персонала, работающего с больными ВИЧ-инфекцией, на туберкулез.
11.Организация системы социальной помощи ВИЧ-инфицированным больным туберкулезом, включающей в себя организацию реабилитационных учреждений с трудовыми мастерскими для этой категории больных и подготовку кадров социальных работников при центрах по профилактике и борьбе со СПИДом.