ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СТРОЕНИЕ
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Соединения, которые наряду с атомами углерода содержат в составе цикла один или несколько гетероатомов, называют гетероциклическими. Хотя гетероциклические соединения чрезвычайно разнообразны, в этой главе рассмотрены лишь наиболее распространенные гетероароматические соединения, содержащие в ароматическом цикле атомы азота, кислорода или серы.
КЛАССИФИКАЦИЯ И НОМЕНКЛАТУРА
Гетероциклические соединения классифицируют по размеру цикла, числу циклов, характеру и числу гетероатомов, по наличию ароматичности.
По размеру цикла различают:
трехчленные
четырехчленные
пятичленные
шестичленные
При нумерации атомов кольца гетероатом получает первый номер.
Гетероциклические соединения с бóльшим размером цикла в этом курсе не рассматриваются.
По характеру гетероатома:
Азотсодержащие гетероциклические соединения имеют атом азота в
цикле:
Кислородсодержащие гетероциклические соединения имеют атом кислорода в цикле:
и так далее.
По наличию ароматичности:
Неароматические гетероциклические соединения не имеют циклической сопряженной системы (4n+2) p–электронов.
Эти соединения имеют свойства, типичные для соответствующих классов соединений. Например, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан имеют свойства простых эфиров, а пирролидин и пиперидин – свойства вторичных аминов. По этой причине свойства неароматических гетеро-циклических соединений в этой главе не рассматриваются.
Ароматические гетероциклические (гетероароматические) соединения имеют сопряженные системы (4n+2) p–электронов в циклах.
Их свойства в определенной степени аналогичны свойствам арома-тических углеводородов:
а) они легче подвергаются реакциям замещения, нежели реакциям присоединения;
б) химсдвиги протонов в 1Н ЯМР спектрах имеют «ароматические» значения.
Гетероциклические соединения могут различаться числом гетеро-атомов в цикле,ичислом конденсированных циклов в молекуле.
ПЯТИЧЛЕННЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Ниже показаны структурные формулы некоторых пятичленных ароматических гетероциклических соединений и нумерация атомов в их молекулах.
фуран пиррол тиофен
пиразол имидазол оксазол
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Пиррол является доступным гетероароматическим соединением. Его получают, в частности, при фракционной перегонке каменноугольной смолы.
Тиофен в промышленных масштабах получают взаимодействием смеси бутана, бутенов и 1,3-бутадиена с серой при высокой температуре (до 600°С).
Фуран и его производные в значительных количествах доступны при переработке растительного сырья. Кислотным гидролизом стеблей кукурузы, соломы и других растительных отходов получают фурфурол.
Среди способов получения пятичленных гетероароматических соединений, применяемых в лабораторной практике, можно отметить следующие.
Синтез Пааля-Кнорра
Нагреванием 1,4-дикарбонильного соединения с аммиаком или амином получают замещенные пирролы (реакция Пааля – Кнорра,
1885 г.)
Реакцию проводят в запаянных трубках, без растворителя. При нагревании 1,4-дикарбонильного соединения с дегиратирующим агентом (P2O5) или неорганическим сульфидом (P2S3) получают соответственно замещенные фураны или тиофены.
Взаимные каталитические превращения пятичленных гетероароматических соединений (реакция Юрьева,1936 г.)
В этих превращениях применяют катализаторы на основе Al2O3 и высокие температуры (400-500оС).
Практическое значение имеют синтезы пиррола и тиофена из более доступного фурана. Эти синтезы протекают с выходами до 40%. Взаимные превращения других гетероаренов проходят с низкими выходами (2-3%).
Синтез пирролов по Кнорру
Эта реакция является удобным методом получения замещенных пир-ролов. При этом a-аминокарбонильное соединение подвергают конденса-ции с b–кетоэфиром (реакция Кнорра, 1884 г.).
a-аминоацето- ацетоуксусный диэтил-3,5-диметилпиррол-
уксусный эфир эфир 2,4-дикарбоксилат
Вместо a-аминокетонов успешно применяют и монофенилгидразоны a-дикетонов.
ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СТРОЕНИЕ
Свежеперегнанный пиррол – бесцветная жидкость, т.кип. 130оС с характерным запахом; на воздухе и на свету быстро окрашивается в красно-коричневый цвет, со временем – осмоляется. Фуран представляет собой бесцветную жидкость, т.кип. 31оС; имеет слабый запах хлороформа; в воде не растворяется, но смешивается со всеми органическими растворителями. Тиофен – бесцветная жидкость, т.кип. 84,1оС; обладает слабым запахом; не растворяется в воде, смешивается с органическими растворителями.
Молекулы всех пятичленных гетероароматических соединений имеют плоское строение. Ароматический секстет p–электронов в этих молекулах образуется за счет p–электронов атомов углерода и неподеленных электронов гетероатомов, находящихся на негибридизованных рz-орбиталях. Для примера ниже показаны атомно-орбитальные модели пиррола и фурана.
Каждый из атомов углерода и гетероатомов в этих соединениях находится в состоянии sp2-гибридизации и имеет по одной негибридизованной 2pz-орбитали, ориентированной перпендикулярно плоскости кольца. Эти орбитали эффективно перекрываются и формируют ароматические секстеты p-электронов в молекулах.
Теория резонанса подтверждает ароматический характер фурана, пиррола и тиофена. Набор из следующих пяти резонансных структур описывает, например, делокализацию p–электронов в основном состоянии пиррола.
Ароматическое состояние p–электронов в обсуждаемых соединениях подтверждается и расчетами в рамках теории МО. Для примера результаты расчета молекулярно-орбитальной структуры фурана по методу МОХ показаны на диаграмме на рис 25.1. 6p–Электронов в молекуле фурана находятся на трех связывающих молекулярных p–орбиталях, имеющих значения собственных энергий ниже уровня энергии a.
Из расчета следует, что энергия ВЗМО фурана (равная a+0.62b) за-метно выше, чем энергия ВЗМО бензола (равная a+b). То же справедливо для пиррола и тиофена. Этот факт соответствует тому обстоятельству, что все три гетероарена относятся к числу так называемых электроно-избыточных гетероциклов: 6p–электронов в их молекулах делокализованы между пятью атомами цикла.
Более высокие электронодонорные свойства пятичленных гетероаро-матических соединений обнаружены и экспериментально. На диаграмме (рис. 25.2) значения первых потенциалов ионизации и электронного сродства фурана, пиррола и тиофена сравниваются с данными для бензола.
Интересно, что фуран, пиррол и тиофен имеют практически одинако-вые значения первых потенциалов ионизации. Причина этого заключается в том, что гетероатом не участвует (т.е. имеет нулевое значение собственного коэффициента) в формировании ВЗМО пятичленного гетероароматического соединения, как видно из показанной выше диаграммы (рис. 25.2). В то же время перечисленные соединения заметно различаются значениями электронного сродства.
Эти гетероарены различаются и направлениями их дипольных моментов.
Суммарный дипольный момент каждой из этих молекул складывается из
дипольного момента s-остова и дипольного момента, обусловленного системой делокализованных p–электронов. Относительные вклады этих составляющих для каждого из гетероаренов неодинаковы. В молекулах фурана и тиофена преобладают дипольные моменты s–остовов. Вследствие этого значения дипольных моментов фурана и тиофена невелики, а их вектора направлены в сторону гетероатомов. В молекуле пиррола p–составляющая дипольного момента оказывается больше по сравнению с s-составляющей: суммарный дипольный момент в его молекуле направлен поэтому от гетероатома.
В насыщенных гетероциклических соединениях – тетрагидрофуране, тетрагидротиофене и пирролидине – дипольный момент определяется вкладом только s-остова. В каждой из этих молекул гетероатом является отрицательным концом диполя, что обусловлено более высокой электроотрицательностью атомов кислорода, серы и азота по сравнению с атомом углерода:
25.2.3. РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
Бóльшая доступность (по энергии) ВЗМО пятичленных гетероарома-тических соединений по сравнению с бензолом является причиной их повышенной реакционной способности, прежде всего, в реакциях электрофильного ароматического замещения. Например, пиррол способен к реакциям замещения даже с такими слабыми электрофилами, как ионы арендиазония.
Относительная активность пятичленных гетероаренов в реакциях SEAr снижается в ряду:
пиррол > фуран > тиофен
Но даже тиофен значительно превосходит бензол по реакционной способности. Ниже приведены факторы парциальных скоростей для реакции электрофильного Н/Т-обмена в тиофене в присутствии трифторуксусной кислоты (согласно определению, значения ф.п.с. подсчитаны относительно бензола – подробнее об их подсчете см. в разд. 9.4.).
Пятичленные гетероароматические соединения ацидофобны. В присутствии сильных кислот они подвергаются протонированию. Вследствие этого, нарушается их сопряженная p–электронная система. Протонированная молекула ведет себя как сопряженный диен, претерпевая полимеризацию и осмоление. Полагают, что протонирование идет не по гетероатому, а по a–С-атому. Например, катион, образованный при С-протонировании пиррола, энергетически более выгоден по сравнению с катионом, образованным при NН-протонировании. С-Протонированный пиррол описывается набором трех резонансных структур, в то время как NH-протонированный пиррол к резонансной стабилизации неспособен вообще
Поскольку протонированию подвергается сопряженная p-система пиррола, основность этого соединения оказывается значительно ниже, чем основность любого из аминов, которые протонируются по N-атому: значение pKa сопряженной кислоты пиррола составляет – 4.4.
В связи с повышенной чувствительностью пятичленных гетероароматических соединений к сильным кислотам в ряде их реакций электрофильного замещения применяют так называемые “модифицированные” электрофильные реагенты. При использовании этих реагентов исключается сильнокислая среда. Ниже даны примеры таких модифицированных электрофильных реагентов.
С использованием этих реагентов реакции с пятичленными гетеро-ароматическими соединениями идут в мягких условиях и с хорошим выхо-дом.
Обращает на себя внимание высокая региоселективность реакций электрофильного замещения пятичленных гетероароматических соедине-ний. Все реакции идут преимущественно в положение 2 (5) цикла.
В терминах теории резонанса это объясняется большей стабиль-ностью s–комплекса, образующегося при атаке электрофила в положение 2. Для этого комплекса возможно написание трех резонансных структур. При атаке в положение 3 для s–комплекса можно написать лишь две резо-нансные структуры.
Атака в положение 2:
Атака в положение 3:
Согласно концепции граничных орбиталей, предпочтительность электрофильной атаки положений 2 и 5 пятичленного гетероарена определяется бóльшими значениями собственных коэффициентов ВЗМО именно в этих положениях .
Следует отметить особые свойства пиррола в ряду пятичленных гетероаренов. Пиррол является амфотерным соединением. Он проявляет не только основные (хотя и очень слабые!), но и кислотные свойства. При действии сильных оснований пиррол образует пирролят-ион.
Пирролят-ион сохраняет ароматический характер пиррола. Его хи-мические свойства подобны свойствам феноксид-иона. Он вступает в реакции электрофильного замещения даже со слабыми электрофильными реагентами.
Ниже приведены реакции карбонизации, формилирования, азосоче-тания и алкилирования, протекающие с промежуточным образованием пирролят-иона и с последующим электрофильным замещением в нем
25.3. БЕНЗОФУРАН, ИНДОЛ, БЕНЗОТИОФЕН
Бензофуран, индол и бензотиофен являются бициклическими соеди-нениями, в которых бензольное кольцо сконденсировано с соответствую-щим пятичленным гетероареном – фураном, пирролом или тиофеном.
Производные индола часто встречаются среди природных соединений. Многие фармацевтические средства являются производными индола.
Универсальным методом синтеза производных индола является реакция Фишера(1883 г.). В этом методе фенилгидразон альдегида или кетона подвергается циклизации под действием кислотного катализатора (BF3, ZnCl2, полифосфорная кислота).
фенилгидразон ацетофенона 2-фенилиндол
фенилгидразон циклогексанона 1,2,3,4-тетрагидрокарбазол
Свободный индол в небольших количествах найден в некоторых эфирных маслах (например, в масле апельсиновых цветов). В промышленном масштабе извлекается из каменноугольной смолы. Индол представляет собой бесцветные кристаллы, т.пл. 52оС; даже в очищенном виде имеет неприятный запах. Крайне неприятным запахом обладает 3-метилиндол (скатол).
Индол проявляет свойства как пиррола, так и бензола. При этом реакции электрофильного замещения с индолом идут, прежде всего, в кольцо пиррола, по положению 3.
Предпочтительность положения 3 в молекуле индола для электрофильной атаки объясняется тем, что именно это положение имеет максимальное значение собственного коэффициента в ВЗМО
а s-комплекс, образующийся при атаке электрофильного агента по поло-жению 3, имеет лучшие условия для резонансной стабилизации:
25.4. ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ. ГРУППА ПИРИДИНА
Среди шестичленных ароматических гетероциклических соединений наиболее важное значение имеют пиридин и его производные. Названия производных пиридина включают слово «пиридин» в качестве ключевого слова, указание заместителя и его положение. Ниже показаны примеры: для метилпиридинов в скобках указаны также их общепринятые тривиаль-ные названия.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
В промышленных масштабах пиридин и его гомологи получают при коксохимической переработке каменного угля.
Наиболее известный синтетический метод получения производных пиридина был предложен Ганчем(1882 г.). По этому методу замещенные пиридины получают циклоконденсацией эфиров b-кетокислот с альдегидами и аммиаком с последующим окислением полученных дигидропиридинов.
Известны синтезы пиридина и на основе простых реагентов.
25.4.2. ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И СТРОЕНИЕ
Пиридин представляет собой бесцветную устойчивую жидкость с т. кип. 115,3оС. Он обладает характерным неприятным запахом, смешивается во всех отношениях с водой, этанолом, диэтиловым эфиром.
Пиридин является шестичленным гетероароматическим аналогом бензола. Его плоская молекула имеет в своем составе сопряженную сис-тему из шести p–электронов. Все атомы цикла находятся в состоянии sp2-гибридизации и вносят по одному p–электрону в ароматический секстет.
Пара неподеленных электронов атома азота находится вне p–сопря-женной системы и занимает sp2-орбиталь, ориентированную в плоскости кольца и имеющую s–симметрию.
Ароматическая делокализация p–электронов в молекуле пиридина иллюстрируется следующим набором резонансных структур.
В большей части этих структур атом азота имеет отрицательный за-ряд, что соответствует его большей электроотрицательности. Степень раз-деления зарядов в молекуле пиридина характеризует сравнительно высо-кий дипольный момент. Соответственно этому, пиридин рассматривается как электронодефицитный гетероцикл.
Экспериментальные значения энергий граничных орбиталей пириди-на сравниваются на диаграмме (рис. 25.3) с соответствующими значениями для бензола и пиррола.
Как видно, замена фрагмента –СН= в молекуле бензола на группу
-N= заметно повышает и первый потенциал ионизации, и первое значение электронного сродства. Вследствие этого пиридин является весьма инерт-ным в реакциях с электрофильными агентами, но обладает повышенной склонностью к реакциям с нуклеофилами.
25.4.3. ОСНОВНЫЕ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ПИРИДИНА
Поскольку неподеленная пара электронов атома азота в молекуле пиридина не входит в ароматический секстет, он обнаруживает и основ-ные, и нуклеофильные свойства.
Как и в случае аминов, основность гетероциклических оснований, в том числе пиридина и пиррола, принято оценивать значениями рКа их сопряженных кислот рКа (ВНÅ).
Обратите внимание! Основность пиридина почти на 6 единиц рКа выше основности пиррола рКа (ВНÅ) = - 0.4.
Пиридин легко алкилируется с образованием N-алкилпиридиниевых солей. В этой реакции пиридин выступает в качестве нуклеофила.
Нуклеофильные свойства пиридина обнаруживаются и легкостью образования N-ацилпиридиниевых солей. Такие соли образуются в качестве интермедиатов в реакциях О-ацилирования хлорангидридами карбоновых кислот в присутствии пиридина (подробнее см. в разд. 20.7).