Патология дифференцировки гонад
Механизмы половой дифференцировки сложны и до конца не изучены. До определенной стадии эмбрионального развития каждый индивид представляет собой соматического «андрогина» с недифференцированным бипотентным гонадным зачатком (гонадным валиком), содержащим первичные половые клетки, способные к альтернативной дифференцировке (9).
Эта структура формируется на 4-й неделе внутриутробного развития. Она содержит корковое и мозговое вещество. На 7-8 неделе происходит дивергенция, и зачатки формируются либо в мужскую, либо в женскую гонады. В мужском варианте преимущество получают мозговые, а в женском – корковые структуры.
Каждый недифференцированный эмбрион обладает вольфовым (мезонефральным) протоком, оформляющимся к 25-30 дню беременности, и мюллеровым (парамезонефральным) протоком, формирующимся к 44-48 дню (Кнорре А.Г. 1959, Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А.,1997). Вольфов проток может дифференцироваться в эпидидимис, семявыносящий проток, семенные пузырьки и эякуляторные протоки. Мюллеровы ходы могут преобразоваться в маточные трубы, матку, шейку матки и верхнюю треть влагалища.
У недифференцированного эмбриона имеются зачатки наружных гениталий – урогенитальный синус, мочеполовой бугорок, складки и валики. Эти структур преобразовываются либо в пенис и мошонку, либо в клитор и половые губы.
Развитие индивида по мужскому типу возможно только при наличии XY-хромосомы, а именно – её SRY-гена, при условии правильной реализации определённой цепи эмбриогенетических событий. При отсутствии Y-хромосомы действует спонтанная тенденция к развитию всех бивалентных эмбриональных зачатков по женскому («нейтральному») типу, который не требует особых гормональных активаторов. При отсутствии гонад у плода вольфов проток регрессирует, а мюллеров – дифференцируется по женскому типу.
Развитие мужского пола при кариотипе, лишенном Y-хромосомы, зафиксировано в редких случаях – при переносе SRY-гена из Y-хромосомы в Х-хромосому из-за неправильного кроссинговера при гаметогенезе.
Для того чтобы произошла полная реализация программы маскулинизации, ген SRY из семейства ДНК-регуляторных генов Sox, находящийся в коротком плече Y-хромосомы, близ центромера, вступает в действие на 6-7-й неделе эмбрионального развития, запуская ряд генов, локализованных в других хромосомах и обеспечивающих программу синтеза тестостерона у плода, выработку фермента-5 редуктазы, необходимой для конверсии этого андрогена в дигидротестостерон (эти гены находятся в аутосомах), я того,ы- следствием нарушение и синтез пептида (антимюллеров ингибирующий пептид), ингибирующего развитие мюллерова протока и тканевых рецепторов андрогенов. Важное значение имеет ген SRA1 семейства Sox, локализованный в хромосоме 17, кодирующий дополнительные факторы, опосредующие часть эффектов гена SRY.
Белковые продукты, синтез которых запускается геном SRY, представляют собой «мужские антигены», используемые в иммунологическом тестировании истинного пола. Мужской антиген H-Y, он же фактор развития тестикул (ФРТ), служит иммунологическим маркером мужского пола, отсутствует при отсутствии Y-хромосомы и при делеции ее SRY-участка.
При мутациях в 17-й хромосоме и отсутствии функций гена SRA1 действие ФРТ не полностью эффективно. Происходит развитие плодов с кариотипом 46 XY по женскому типу (реверсия пола) или развивается врожденная камптомелическая дисплазия, при которой большинство больных-мужчин имеют женский фенотип.
Процесс первичной мужской половой дифференцировки занимает 8-15 недель эмбриогенеза. До 50-го дня гонады индифферентны. Действие продуктов гена SRY ведет на 7-8 неделе к дифференцировке первых клеток Лейдига и клеток Сертоли в зачатке гонады. Клетки Лейдига начинают продукцию фетального тестостерона, их деятельность контролируется плацентарным хорионическим гонадотропином.
Фетальный тестостерон направляет развитие зародыша по мужскому типу. Он способствует на 7 неделе развития преобразованию вольфова протока в эпидидимис, семенные пузырьки, эякуляторные протоки и семявыносящий проток. В тканях под воздействием экспрессируемой при наличии гена SRY 4-5 α-редуктазы тестостерон переходит в дигидротестостерон, необходимый для преобразования общего зачатка наружных гениталий по мужскому типу – в мошонку и пенис, а также для развития простаты. В то же время в клетках Сертоли вырабатывается высокомолекулярный пептид –антимюллеровский фактор, который обеспечивает инволюцию мюллерова протока к началу 9 недели беременности, но продолжает вырабатываться у плода мужского пола даже в раннем постнатальном периоде развития.
Генные нарушения или повреждения на ранних этапах эмбрионального развития фетального яичка способствуют развитию плода по «нейтральному» женскому типу.
Клиническая картина
Клинические проявления синдрома Шерешевского-Тернера разнообразны, степень их выраженности крайне вариабельна. Основными симптомами являются задержка роста, множественные стигмы дизэмбриогенеза и гипергонадотропный гипогонадизм.
Рост
Низкий рост является основным симптомом заболевания. У 95-100% пациенток отставание роста имеется уже в период внутриутробного развития, и к моменту рождения дети с синдромом Шерешевского-Тернера имеют снижение весо-ростовых показателей в пределах 1-1,5 SD по отношению к норме. В первые 2-3 года темпы роста относительно стабильны, однако с 3 лет скорость роста начинает прогрессивно снижаться. В возрасте пубертата ростовой скачок отсутствует, и отставание в росте становится максимальным. Конечная длина тела пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера в среднем 140-147 см.
Ведущую роль в низкорослости имеют непосредственные генетические нарушения, обусловленные делецией гена SHOX. [5]. Было доказано, что спонтанная секреция гормона СТГ и ИРФ-1 у девочек 7-10 лет не нарушена. Однако после 10-летнего возраста отмечается отчетливое снижение секреторной способности секреции СТГ и ИРФ-1, выражающееся в снижении спонтанной секреции и способности отвечать на фармакологические стимуляторы. Это снижение обусловлено, главным образом, отсутствием пубертатного повышения уровня эстрогенов. Низкий рост пациенток сочетается с общими нарушениями формирования скелета, так называемой костной дисплазией.
Костная система
К наиболее типичным костным аномалиям относятся: укорочение 4 метакарпальных и метатарзальных костей с компенсаторным удлинением проксимальных фаланг, искривление ульнарной и дорсальное удлинение радиальной костей предплечья (деформация Меделунга), деформация головок локтевой и большой берцовой костей, приводящая к формированию вальгусных девиаций, укорочение шейных позвонков (короткая шея, кифозы, сколиозы). Деформация черепа, проявляющаяся в виде недоразвития лицевого скелета, теменных костей, сочленений основных и затылочных костей, «готическое» небо, приводит к характерному внешнему виду больных.
Созревание скелета в большинстве случаев задержано. Отмечается отставание костного возраста от хронологического на 2-4 года. Это обусловлено отсутствием полового созревания (дефицитом эстрогенов), которые являются необходимым фактором для закрытия эпифизиальных зон роста трубчатых костей.
В последние годы все больше сообщений о развитии остеопении и остеопороза у больных с синдромом Шерешевского-Тернера. Частота переломов у пациенток значительно выше, чем у здоровых сверстниц. Локализация переломов характерна для остеопороза (запястье, позвоночник, шейка бедра).
Нарушение формирования костей возникает еще в детском возрасте и затрагивает преимущественно кортикальный слой. Дефицит кортикального слоя сочетается с медленным внутрикостным обменом. Остеопения в трабекулярных зонах развивается в середине или конце пубертата и сохраняется во взрослом возрасте. У взрослых отмечают повышенный внутрикостный обмен. Формированию остеопороза, несомненно, способствуют характерные для синдрома Шерешевского-Тернера гормональные нарушения. Отсутствие должного уровня эстрогенов в пубертате не дает толчка эндоостальному росту кортикального слоя костей и вызывает нарушение построения трабекулярной части кости.
Кожа и ее придатки
На коже у больных с синдромом Шерешевского-Тернера отмечаются многочисленные пигментные невусы, витилиго. Одним из ведущих симптомов синдрома Шерешевского-Тернера является лимфостаз, проявляющийся в развитии лимфоидного отека голеней, стоп, кистей рук уже в первые дни жизни ребенка, что позволяет заподозрить наличие заболевания у новорожденного. Лимфатический отек держится от нескольких дней до 2-3 лет. Постепенно отеки исчезают.
Для синдрома Шерешевского-Тернера характерным является низкий уровень роста волос на шее. Отмечаются аномалии в строении ногтей (ногти узкие и короткие, глубоко сидят на ногтевом ложе). «Классическим» внешним признаком синдрома Шерешевского-Тернера являются крыловидные складки на шее.
Врожденные пороки развития внутренних органовчасто сопровождают синдром Шерешевского-Тернера.
У 30-56% встречаются врожденные аномалии развития сердечно-сосудистой системы. Часто встречаются коарктация аорты, незаращение межжелудочковой и межпредсердной перегородки, транспозиция магистральных сосудов сердца. Функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы – нейроциркуляторная дистония, артериальная гипертензия.
Пороки развития мочевыделительной системы: подковообразная почка, эктопия почек, удвоение мочеточников, гидронефротическая трансформация, пузырно-мочеточниковый рефлюкс. Другие варианты пороков развития включают одно- или двухстороннюю гипоплазию почек, удвоение лоханки и мочеточников. Патология мочевыводящих путей часто сопровождается хроническими инфекционными процессами и артериальной гипертензией.
У 30-45% больных имеются поражения слухового аппарата: аномалии формирования ушных раковин, частые и прогрессирующие средние отиты, сенсорные нарушения слуха.
10-30% девочек с синдромом Шерешевского-Тернера имеют аутоиммунные поражения щитовидной железы, приводящие к гипотиреозу.