Смешанная форма дисгенезии гонад
(тестикулярная, асимметричная дисгенезия)
Смешанная дисгенезия гонад характеризуется асимметричным формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрек и с противоположной стороны – тестикул. У большинства больных выявляются хромосомные аномалии виде мозаицизма 45ХО/46 ХY. При кариотипе 46 ХY возможны структурные аномалии Y-хромосомы, захватывающие область SRY.
Больные обращаются к врачу с жалобами на маскулинизацию. В некоторых случаях может наблюдаться спонтанная феминизация. В фенотипе могут определяться стигмы дизэмбриогенеза, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера. Наружные половые органы чаще всего сформированы по женскому типу с гипертрофией клитора. Не исключены варианты бисексуального строения наружных гениталий (расщеплена мошонка, имеется урогенитальный синус). Кавернозные тела полового члена могут быть достаточно сформированы.
Внутренние половые органы всех пациенток сформированы по женскому типу: матка, фаллопиевы трубы, формирующиеся со стороны стрековой гонады.
Наиболее характерным для пациенток со «смешанной» формой дисгенезии является:
· Нормальный или высокий рост и интерсексуальное телосложение с чертами маскулинизации
· Аномалии соматического развития и/или стигмы дизэмбриогенеза при наличии мозаичного пула ХО в кариотипе
· Отсутствие развития молочных желез. Рост молочных желез у таких пациенток чаще всего свидетельствует об озлокачествлении стрековых гонад
· Первичная аменорея
· Отставание биологического возраста от паспортного (задержка созревания костей)
· Индифферентное или маскулинизированное строение наружных половых органов
· Отсутствие яичников (гонадные тяжи на их месте с зачаточным яичком с одной стороны)
· Высокая секреция гонадотропинов (ФСГ, ЛГ)
· Наличие Y-хромосомы в кариотипе
· Остеопения и остеопороз
· Характерной особенностью данной патологии является развитие опухоли дисгенестичной гонады в пубертатном возрасте. По данным Ю.А. Гуркина, опухоль в пубертатном возрасте развивается у 50% больных. К этому предрасполагает ряд факторов: высокая гонадотропная секреция, расположение дисгенетичного тестикула в брюшной полости и др.
Тактика ведения
Значительная частота опухолевого перерождения гонад у подростков со смешанной формой дизгенезии гонад диктует необходимость своевременного их удаления. Удаляются придатки с обеих сторон, так как даже в гонадном тяже или придатке яичка может развиться опухоль (2). Гонадэктомия должна быть произведена в пубертатном возрасте (не позднее 11-12 лет). Только после нее возможно начинать заместительную гормонотерапию. Тактика ЗГТ отличается от таковой при синдроме Шерешевского-Тернера только сроками терапии. Если при типичной форме дизгенезии гонад эстрогенотерапия начинается в 15 лет, то при «чистой» и «смешанной» формах дизгенезии гонад – в 12 лет. Диспансерное наблюдение проводится до 18 лет у гинеколога детского и подросткового возраста, затем у гинеколога-эндокринолога.
Задержка полового развития центрального (конституционально-соматогенного) генеза
Задержка полового развития центрального генеза (ЗПРЦГ) является наиболее частым вариантом задержки пубертата как у девочек, так и у мальчиков. По данным различных авторов, этот вариант патологии составляет от 60 до 80% всех форм задержки пубертата [1, 3, 4].
Этиология и патогенез
Различные этиологические факторы приводят к формированию синдрома задержки пубертата, воздействуя на ключевое звено, «запускающее» пубертат-импульсную секрецию гипоталамического ЛГ-РГ. Патогенетические механизмы воздействия полиэтиологических факторов, приводящие к поздней активации гипоталамо-гипофизарной системы, до конца не ясны.
Изучение семейного анамнеза показывает, что задержка полового развития часто имеет наследственный характер. У 70% матерей пациенток с ЗПРЦГ отмечен поздний пубертат, причем у 37% родителей задержка полового развития имелась у обоих родителей (2).
В то же время встречаются и спорадические формы заболевания. В подобных ситуациях достаточно часто выявляется наличие неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов: патологическое течение беременности у матери, осложненные роды, низкие массо-ростовые характеристики при рождении, неблагоприятная социальная обстановка. Хронические инфекционные и соматические заболевания, как правило, сопровождаются задержкой роста и полового созревания. Ведущее место среди них занимают заболевания желудочно-кишечного тракта, сочетающиеся с нарушением кишечного всасывания (целиакия, хронические панкреатиты, гепатиты, гельминтозы и пр.). Задержка физического развития и пубертата часто возникает на фоне хронической почечной недостаточности, заболеваний сердечно-сосудистой системы, пороков сердца, хронических бронхолегочных заболеваний, некомпенсированной эндокринной патологии (гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь Иценко-Кушинга, гипоталамический синдром и др.). Длительная терапия глюкокортикоидными гормонами соматических заболеваний либо завышенные дозы заместительной гормонотерапии при врожденной дисфункции коры надпочечников приводят к выраженной задержке роста и, как правило, задержке полового созревания.
Задержка роста и пубертата могут наблюдаться при резком дефиците массы тела вследствие нарушения питания, как то: низкокалорийная диета, дефицит различного рода микронутриентов, витаминов, аминокислот.
Занятия спортом (спортивная гимнастика, профессиональный балет, спортивные танцы и др.) – нефизиологическое превышение энергозатрат – также очень часто сопровождается задержками физического и полового развития. Средний возраст наступления менструаций у девушек, занимающихся спортом, составляет 14,5 лет, в то время как популяционное menarche возникает в 12,5-13 лет. В зависимости от того, в каком возрасте девочка начала заниматься спортом – до наступления менструаций или позже, формируется соответствующая патология. При раннем начале спортивными занятиями (в 4-5 лет, т.е. до начала полового созревания) формируется задержка полового развития, при более позднем – после начала менструаций – нарушения менструальной функции разного характера, вплоть до полного и стойкого их прекращения.
Причинами данных патологических состояний у девушек-спортсменок можно считать следующие состояния:
· Расстройство пищевого поведения
Среди пловчих, гимнасток, фигуристок, спортсменок аэробики, спортивных танцорок и др. наиболее часто встречалось расстройство пищевого поведения, т.е. выраженное снижение калорийности пищевого рациона, в основном за счет жиров, в том числе полиненасыщенных жирных кислот, микронутриентов, жирорастворимых витаминов и пр. Связь питания и развития является особенной и присуща почти исключительно детям и подросткам. Ограниченность пищевого рациона, недостаточность поступления эссенциальных пищевых веществ закономерно сопровождаются торможением процессов роста, и конечным итогом такого торможения к периоду завершения роста будет недобор тканевой массы с дефицитом функции различных органов и систем. Задержка полового развития часто переходит в аменорею (отсутствие менструаций) при слабом половом развитии. Детальное изучение аменореи у спортсменок показало, что нарушения репродуктивной системы имеют в организме значительно более обширные поражения, чем предполагалось ранее. Так, было установлено, что девушки с аменореей подвержены быстрой потере костной массы и развитию ранней остеопении (снижение костной массы), а затем и остеопорозу. Остепороз оказался столь значительным и столь часто встречающимся среди спортсменок, а связь его с наличием аменореи столь очевидна, что в 1992 году Американской ассоциацией спортивной медицины был предложен термин «Триада женщины- спортсменки» «Femele Athlete Triad». Данный синдром включает в себя три взаимосвязанных компонента: расстройство пищевого поведения, аменорея и остеопороз.
· Дефицит массы тела и расстройство пищевого поведения
Недостаточное потребление калорий, особенно жиров, приводит к снижению массы тела и, что является более актуальным, снижению процентного содержания жировой ткани в организме. В то же время, как стало известно не так давно, жировая ткань является не просто разновидностью соединительной ткани, но и источником синтеза ряда факторов, обладающих эндокринным и паракринным действием, что позволяет в полной мере считать жировую ткань еще одним эндокринным органом. Белая жировая ткань является основным местом синтеза лептина – гормона белковой природы, открытого в 1994 году. На сегодняшний день ключевую роль в развитии задержки полового развития у детей и подростков с нарушением питания (низкой массой тела) отводится именно лептину. Лептин является продуктом экспрессии оb-гена. Основной его ролью является контроль аппетита и развитие жировой ткани. Кроме того, лептин при определенных концентрациях, достигаемых только при соответствующем количестве подкожно-жировой клетчатки, оказывает стимулирующее воздействие на секрецию ЛГ-РГ. Этот факт лежит в основе одной из теорий инициации пубертата: при достижении определенной «критической» массы тела уровень лептина становится достаточным для стимуляции ЛГ-РГ импульсов. Недостаточность массы тела у подростков, несоответствие этой массы необходимой «критической», обеспечивающей определенную концентрацию лептина, приводит к задержке пубертата. Предполагают, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между физическим развитием и репродуктивной функцией.
Девушки, начавшие занятия спортом после наступления пубертата, сталкиваются с проблемой нарушения менструальной функции. При этом снижение массы тела, выраженная физическая нагрузка (даже при нормальной массе тела) приводят к снижению выработки лептина, что опосредуется через центральные регулирующие менструальный цикл структуры и приводит к аменорее.
· Психологический стресс
Занятия спортом, рассматривают, как состояние хронического стресса. При стрессе активируется надпочечниковая система. Повышенное количество надпочечниковых гормонов способно подавлять выработку гонадотропных релизинговых факторов в гипоталамусе, что приводит к прекращению менструаций.
Еще одной причиной задержки полового созревания является функциональная гиперпродактинемия. Факт повышения уровня пролактина в ответ на стимуляционные пробы с хлорпропамидом и ТРТ, также как и повышение суточного пула пролактина, отмечен у детей с ЗПРЦГ многими авторами (2,3). Проба с хлорпропамидом предложена в качестве дифференциально-диагностического критерия, отличающего задержку полового развития от гипогонадотропного гипогонадизма, при котором уровень пролактина снижен. Функциональная гиперпролактинемия может быть связана со снижением дофаминергического тонуса, что приводит к снижению импульсной секреции как гонадотропных гормонов, так и гормона роста. Кроме того, гиперпролактинемия может оказывать непосредственное ингибирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов (2).
Одним из этиологических моментов ЗПРЦГ, как показали недавние исследования, может быть высокая частота встречаемости в популяции аномальных форм ЛГ, обладающих измененной иммунологической и биологической активностью. Эти аномалии являются следствием точечных мутаций гена бета-субъединицы ЛГ, приводящих к замене аминокислотной последовательности в структуре белка: триптофана на аргинин в 8 положении и лейцина на триптофан в 15 положении. В финской популяции 28% населения являются гомо- и гетерозиготными носителями мутантных аллелей. Мутагенные формы ЛГ обладают измененной биологической активностью, более коротким периодом полураспада, несмотря на более высокое сродство к клеточным рецепторам. Имеются клинические данные о течении пубертатного периода у подростков с установленным полиморфизмом ЛГ. Дети с мутагенными формами ЛГ имеют задержку пубертата и низкий рост (2).
Чрезвычайно важным симптомом, сопровождающим ЗПРЦГ, является снижение костной плотности. Эти сведения получены не так давно, в связи расширением диагностических возможностей исследования костной ткани. Информации о снижении костной плотности (ВМД) и снижении минерализации кости (ВМС) у подростков с КЗРП чрезвычайно многочисленны. Более того, имеются сведения о сохранении этих нарушений в дальнейшем, после манифестации пубертата и достижения нормальной половой зрелости. Известны данные эпидемиологических исследований, показывающие, что позднее менархе у женщин является фактором риска развития остеопороза.
Существует две основные теории, объясняющие механизм снижения костной массы у подростков с задержкой пубертата. В основе первой гипотезы лежит предположение о том, что пубертат является неким пороговым возрастом, после которого накопление костной массы, несмотря на повышение уровня половых стероидов, будет снижено. Доказано, что минеральная масса костной ткани повышается более чем в 2 раза у девочек от 9 до 15 лет и у мальчиков от 11 до 17 лет, не изменяясь в дальнейшем столь значительно.
Вторая гипотеза основана на предположении, что дефицит костной массы у этих детей имеется уже в допубертатном возрасте, т.е. снижение костной массы не является следствием позднего пубертата, и накопление костной массы является некоей постоянной величиной для данного субъекта.
Механизм, за счет которого дети имеют снижение накопления костной массы, а также причины, по которым у них задерживается пубертат, до конца не выяснены. В настоящее время выдвигаются предположения о ведущей роли эстрогенов в формировании костной массы у детей обоего пола. Возможно, что субклинические нарушения эстрогеновой продукции или клеточного метаболизма эстрогенов могут лежать в основе остеопении и позднего полового созревания. Кроме того, опубликованы экспериментальные данные о негативном влиянии нарушения эстрогеновой продукции у матерей в период беременности на формирование костной ткани у плода, причем негативный эффект на клеточную активность костной ткани носит имбридинговый характер, сохраняясь уже в постнатальном периоде. Косвенным подтверждением этих данных являются результаты клинических исследований, показывающие, что низкий вес плода при рождении является предикторным фактором сниженной костной массы у взрослых женщин. Кроме того, имеются данные о корреляции веса при рождении и возраста менархе. Таким образом, задержка пубертата программируется уже внутриутробно [1, 2, 4].
Клиника и диагностика
Основным симптомом задержки полового развития центрального генеза является отсутствие либо недоразвитие вторичных половых признаков – молочных желез, формирование феминного телосложения, отсутствие менструаций. Вторичное оволосение: аксиллярное и лобковое – также может отсутствовать, так как активация андрогенов надпочечников (адренархе) также задержана.
Одновременно отмечается низкий рост и дефицит массы тела. Большинство детей имеют умеренную задержку роста с первых лет жизни. Кривая их линейного роста, как правило, соответствует 25-10 перцентили. Однако в период, предшествующий пубертатному возрасту – в 9-10 лет, темпы роста начинают прогрессивно снижаться до 3-4 см в год. Дифференцировка костного скелета также задержана, и костный возраст отстает от биологического на 2-3 года. Пропорции тела у детей с ЗПРЦГ, как правило, не нарушены. Однако могут формироваться евнухоидные пропорции и интерсексуальный морфотип. Особенно часто нарушение пропорций и формирование дисгармоничного физического развития имеет место у подростков с задержкой пубертата на фоне ожирения.
На рентгенограммах черепа и области «турецкого седла» у многих отмечаются признаки повышенного внутричерепного давления или изменения объема седла (усиление пальцевых вдавлений на своде черепа, расширение входа турецкого седла, уменьшенные размеры седла и пр.). Часто отмечается порозность спинки турецкого седла, как признак снижения минеральной плотности кости.
Ультразвуковое исследование органов малого таза позволяет выявить уменьшенные в размерах матку и яичники с наличием слабо выраженного фолликулярного аппарата, отсутствие угла между телом матки и шейкой.
Особенности гонадотропной регуляции заключаются в следующем: базальные концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) и половых стероидов (Э2) низкие и не превышают допубертатных значений. Однако проведение функциональных проб позволяет определить наличие начинающейся активации гипоталамической секреции ЛГ-РГ.
Тест с ЛГ-РГ – оценка гипофизарной гонадотропной функции с использованием гипоталамического гонадотропин-релизинг-гормона. Проводится при достижении подростком костного возраста не менее 11-12 лет (в противном случае проба не информативна). Возможно использование препарата естественного люлиберина в виде двукратного введения в дозе 50-100 мкг или аналога люлиберина с 24-часовым сроком действия: декапептил в дозе 0,5 мл в/м или бусерелин по 1 капле в каждую ноздрю. Образцы крови при внутривенном ЛГ-РГ берут до и через 30, 60, 90, 120 минут после введения препарата. При введении аналогов образцы крови берут до и через 1 час, 4 часа, 24 часа после введения препаратов. При конституциональной задержке пубертата происходит выраженное (в 5 и более раз выше исходного) увеличение гонадотропинов через 1-4 часа после пробы, кроме того, определяется подъем половых стероидов, отмечаемый через 12-24 часа после введения ЛГ-РГ. Это указывает на сохранную гонадотропную функцию гипофиза и недостаточную секрецию люлиберинов. Этот тест может быть использован и с целью гормональной дифференциальной диагностики между функциональной задержкой пубертата и гипогонадотропным гипогонадизмом.
Тест с гонадотропинами. Для определения степени функциональных возможностей яичников можно провести пробу с гонадотропинами (пергонал, профазин, хумегон, пурегон и др.). Пергонал-500 вводят по 150 ЕД/сут. 3 дня, затем по 300 ЕД/сут. внутримышечно. Забор крови производят до проведения пробы и через 2 дня после последней инъекции. После пробы при ее положительном значении определяется повышение уровня эстрадиола в крови. Отсутствие изменений в секреции эстрадиола позволяет констатировать функциональную недееспособность яичников.