Определение, дифференцировка и переопределение пола в онтогенезе
Формирование половых признаков осуществляется под генетическим контролем. Генетический пол зародыша человека определяется набором половых хромосом при слиянии гамет: ХХ и ХY.
Зачатки гонад у ранних эмбрионов до 5-й или 6-й недели не различаются у разных полов и называются бисексуальными. Они состоят из внешнего слоя – кортекса (cortex) и внутреннего слоя – медулла (medulla). Первичные клетки зародышевого пути обнаруживаются у человека на 3-й неделе эмбрионального развития в эндодерме желточного мешка. Затем под влиянием хемотаксических сигналов они мигрируют в гонады. Эта миграция не зависит от пола. Зачатки гонад могут развиваться в яичники или семенники. Дифференцировка мужской гонады наблюдается на 7-й неделе. На 36 день семенник начинает выделять андрогены (тестостерон), определяющий развитие мужского пола. Развитие женской гонады наблюдается на 8-й неделе. Результатом этого является образование женских гормонов – эстрогенов.
В норме Х-хромосомы содержат ген-репрессор – ген тестикулярной феминизации Tfm. Нормальная аллель гена Tfm определяет синтез белкового рецептора для андрогенов. Эти рецепторы имеются на поверхности клеток гонад обоих типов. Развитие по мужскому фенотипу зависит от гена Y-хромосомы – H-y-антигена. Его секретируют первичные мужские клетки зародышевого пути. H-y-антиген отвечает за выработку тестостерона. Как только эти клетки попадают в зачатки гонад, начинается дифференцировка семенников. Считалось, что мужской фенотип определяется всей мужской Y-хромосомой. Но в 1990 году был открыт ген (Sex Region Y), локализованный в Y-хромосоме. При его отсутствии генотип XY дает женский фенотип.
При сочетании половых хромосом ХY, белки-рецепторы воспринимают андрогены. Формируется нормальный мужской фенотип. В случае рецессивной мутации (tfm) рецепторы на поверхности клеток не синтезируются и гормон не воспринимается. Возникает несоответствие между мужским генотипом Х tfmY и формирующимся женским фенотипом (синдром Морриса).
Зачаточная гонада у человека бисексуальна до 6-й недели внутриутробного развития (Табл. 7).
· Генотип особи XY вызывает развитие медуллы и формирует семенник на 7-8-й неделе.
· Генотип особи ХХ вызывает развитие кортекса и формирует яичник на 8-9-й неделе внутриутробного развития.
Гонады детерминируют развитие первичных и вторичных половых признаков. Половые железы выделяют гормоны, которые вместе с гормонами эндокринных желез контролируют пути дифференцировки пола. Уровень гормонов в свою очередь контролируется генами.
Таким образом, процесс половой дифференцировки включает:
1. Генетический контроль;
2. Регуляторные функции гормонов.
Существует теория действия гормонов в качестве регуляторных факторов на гены. Они действуют только на специфические клетки-мишени. В клетке вырабатывается особый белок – рецептор, связывающийся с гормоном по заданному типу развития. После чего гормон приобретает свойства индуцировать работу одного или нескольких генов в хромосомах. Клетки-мишени женского организма воспринимают гормоны по женскому типу в большей степени, а клетки-мишени мужского организма – мужские гормоны. Соответственно в норме формируется женский или мужской фенотип. Таким образом, существует следующая схема:
1. В клетках-мишенях вырабатывается белок-рецептор;
2. Белок-рецептор связывается с гормоном;
3. Инициируется работа нескольких генов в хромосомах.
Образование белков-рецепторов и гормонов контролируется в свою очередь генами. В случае мутаций возникает нарушение контроля, вызывающие аномалии. Примером служит описанный выше синдром Морриса или тестикулярной феминизации. У лиц с этим заболеванием отсутствуют белки-рецепторы к тестостерону и гормон не воспринимается. В силу этого, развитие по мужскому типу прекращается, и появляются женские фенотипические признаки. В исключительных случаях возможно исправление таких дефектов введением соответствующих гормонов.
Мутации таких генов вызывают:
1. Нарушения синтеза белков-рецепторов;
2. Отсутствие восприятия гормонов;
3. Нарушение формирования пола.
Нормальная аллель, контролирующая синтез белкового рецептора для андрогенов– ХTfm. Рецессивная мутация гена, вызывающая нарушение синтеза рецептора– Хtfm..При этом гормон по заданному типу не воспринимается.