ЛЕЧЕНИЕ СОМАТОТРОПНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Для лечения больных с соматотропной недостаточностью с 1985 г. во всем мире используют генноинженерный ГР человека. В России к настоящему времени зарегистрированы следующие препараты: Нордитропин (фирма Novo Nordisk), Хуматроп (фирма Eli Lilly), Генотропин (фирма Farmacia Apjohn), Сайзен (фирма Arec Serono). Эффективность этих препаратов у больных с соматотропной недостаточностью очень высока. В первый год лечения дети вырастают в среднем на 10-12 см. В последующие годы темпы роста несколько снижаются, но обычно превышают среднегодовую скорость роста и составляют, как правило, более 5-6 см в год. При длительном и систематическом лечении пациенты достигают нормальных параметров роста взрослого человека. У лиц более молодого возраста со значительным отставанием дифференцировки костей скелета эффективность препарата выше. Так, дети первых лет жизни (до 2-х лет) достигают нормального для хронологического возраста роста в течение 5-ти лет систематического лечения.
С учетом суточного физиологического ритма, препарат ГР вводится ежедневно, перед сном (20-22 ч), в дозе 0,1 ЕД/кг массы тела. В большинстве случаев для введения препарата используют мультидозные шприц-ручки. Такой способ введения очень удобен: препарат точно дозируется и легко используется вне дома.
При наличии у больного, помимо соматотропной недостаточности, выпадения других тройных гормонов проводится комплексная заместительная терапия. Так, выпадение ТТГ (вторичный гипотиреоз) требует постоянного введения тиреоидных гормонов. Адекватность дозы контролируется по клиническим признакам и не реже 1 раза в 6 мес., - по уровню ТТГ и тиреоидных гормонов в крови. При этом следует помнить, что недостаточная доза тиреоидных препаратов, как правило, ухудшает темпы роста, избыточная доза - ускоряет дифференцировку костей скелета и тем самым ухудшает конечный ростовой эффект.
Выпадение ГТГ (вторичный гипогонадизм) требует заместительной терапии половыми гормонами. Сложным в этом вопросе являются сроки индукции пубертата. Насыщение половыми гормонами в ранние сроки приводит к быстрому закрытию зон роста, формирование пубертата в поздние сроки - к развитию евнухоидных пропорций скелета и формированию комплекса неполноценности. С учетом этих данных, лечение вторичного гипогонадизма рекомендуют начинать при достижении "костного" возраста 12-13 лет. Как правило, лечение проводят половыми гормонами. Девочкам назначают этинилэстрадиол (микрофоллин) в дозе: первый год лечения 0,05-0,1 мкг/кг м.т./сут., второй год - 0,1-0,2 мкг/кг м.т./сут., последующие годы - 0,2-0,3 мкг/кг м.т./сут. Мальчикам назначают пролонгированные препараты тестостерона (сустанон, омнадрен) в дозе: первый год лечения 50 мг в месяц, второй год - 100 мг в месяц, третий год - 200 мг в месяц. Затем дозу препарата подбирают по уровню тестостерона в крови (контроль 1 раз в три месяца). На фоне лечения половыми гормонами достаточно быстро формируются вторичные половые признаки. Однако подобный характер лечения не восстанавливает функцию собственных гонад, более того они нередко уменьшаются в размерах. Данное обстоятельство имеет принципиальное значение, особенно в тех случаях, когда возникает необходимость восстановления фертильности у мужчин со вторичным гипогонадизмом. В связи с этим у мальчиков сданной патологией более целесообразно, на наш взгляд, начинать лечение с хорионического гонадотропина (профази, прегнил).
В детском возрасте цель подобного лечения - нормализовать размеры яичек и тем самым создать возможность их функционирования у взрослых пациентов на фоне заместительной терапии гонадотропными гормонами. С этой целью детям с соматотропной недостаточностью с момента установления диагноза вторичного гипогонадизма назначают хориогонин в дозе 500-750 ME. Препарат вводится 2-3 раза в неделю в течение 6 недель, 4 курса в год. Доза контролируется по состоянию яичек (размеры, консистенция) и уровню тестостерона в крови. При отсутствии эффекта доза хориогонина повышается до 1000 ME в инъекцию. При быстром значительном увеличении размеров яичек и повышении уровня тестостерона в крови выше возрастной нормы (с учетом "костного" возраста) - доза хориогонина уменьшается. При достижении "костного" возраста 12-13 лет доза хориогонина повышается до 1000-1500 ME. Препарат вводится 2-3 раза в неделю, постоянно, длительно. Лечение проводится под контролем клинического эффекта и уровня тестостерона в крови (каждые 3 месяца). На фоне такого лечения у лиц с объемом яичек более 4 см можно ожидать восстановления не только андрогенной, но и сперматогенной функции гонад. Однако в большинстве случаев мужчины со вторичным гипогонадизмом для индукции сперматогенеза нуждаются в комбинированном лечении хориогонином и препаратами с фоликулостимулирующим эффектом: пергонал, хумегон, содержащие по 75 ME ХГ и 75 ME ФСГ. С целью восстановления сперматогенеза ГТГ вводятся ежедневно в течение нескольких месяцев, чередуя инъекции ХГ и ФСГ. При отсутствии эффекта в течение 6 месяцев (сперматогенез не восстанавливается) следует увеличить в 2 раза дозу ФСГ. При отсутствии эффекта и на этой дозе через 6 месяцев препарат отменяют. Больной продолжает лечение только ХГ или переводится на постоянное лечение тестостероном. Как правило, пациенты предпочитают лечение тестостероном (удобнее и дешевле).
Очень сложным вопросом у больных с изолированным дефицитом гормона роста является вопрос сроков начала спонтанного пубертата. В случае ускорения "костного" возраста при лечении больных ГР, дети быстрее вступают в пубертат и, следовательно, не могут достичь удовлетворительного роста. В связи с этим возникает вопрос о целесообразности назначения подобным пациентам с целью остановки пубертатного развития на определенный срок синтетических люлиберинов (Депо-декапептил). При достижении приемлемого роста препарат отменяют, и половое развитие у больного восстанавливается. Целесообразность подобного вмешательства широко обсуждается в литературе.
Подавляющее большинство больных с соматотропной недостаточностью и дефицитом АКТГ в постоянной заместительной терапии глюкокортикоидными препаратами не нуждаются. Однако на фоне стрессовых ситуаций (хирургическое вмешательство, тяжелые интеркуррентные заболевания, эмоциональный стресс) больные могут выявлять симптомы надпочечниковой недостаточности, вплоть до развития надпочечникового криза. В этих случаях необходимо провести короткий (в течение 3-5-ти дней), но активный курс лечения глюко- и, при необходимости, минералокортикоидными препаратами. В связи с существующей опасностью развития надпочечникового криза больные должны иметь при себе медицинский паспорт с четкими рекомендациями по лечению неотложных состояний. Лишь единичные больные нуждаются в постоянной заместительной терапии глюкокортикоидами. В этих случаях требуется строгий контроль за адекватностью дозы препарата. Следует помнить, что длительная передозировка препарата значительно ухудшает терапевтический эффект ГР.
До последнего времени в большинстве руководств по лечению ГР имелись рекомендации проводить терапию до полного слияния эпифизарных щелей или достижения приемлемого роста. В то же время хорошо известно, что ГР, помимо усиления линейного роста, обладает и другими очень важными для жизни эффектами, значительно повышающими качество жизни человека: нормализует липидный обмен, кардиальную функцию, массу тела, мышечную массу, минерализацию костной ткани, интеллектуальную активность. В связи с этим в настоящее время доминирует точка зрения о необходимости пожизненной заместительной терапии ГР у больных с соматотропной недостаточностью. Следовательно, при достижении приемлемого роста и окончательного слияния эпифизарных щелей необходимо продолжать лечение гормоном роста. Рекомендуемые дозы составляют 0,1-0,2 ед/кг массы тела в неделю. Исследования по определению оптимальной дозы препарата у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью продолжаются. Лечение вторичного гипотиреоза, гипогонадизма и, при необходимости, гипокортицизма проводится в течение всей жизни.
Больные с органической формой соматотропной недостаточности (чаще краниофарингеома) нуждаются, помимо эндокринологического, в нейрохирургическом наблюдении и лечении. Вопрос о лечении ГР решается эндокринологом и нейрохирургом совместно. Противопоказано назначение препарата при прогрессирующем росте опухоли. При удалении краниофарингеомы лечение ГР проводится по обычной схеме. Рецидивы опухоли встречаются крайне редко. Опасность развития рецидива опухоли на фоне заместительной терапии ГР не превышает таковую у лиц, не проводящих гормональную терапию.
Пациенты с соматотропной недостаточностью по типу нейросекреторной дисфункции также нуждаются в заместительной терапии ГР. Этот вариант дефицита ГР, как сказано выше, имеет место у большинства пациентов с семейной низкорослостью. Следовательно, при выявлении у детей с семейной низкорослостью данного варианта соматотропной недостаточности необходимо решать вопрос о заместительной терапии ГР. По нашим данным, на фоне короткого курса лечения (6 месяцев) в обычном режиме у детей с семейной низкорослостью был отмечен значительный ростовой эффект. За 6 месяцев лечения дети в среднем выросли на 6 см, опережения "костного" возраста по отношению к хронологическому не наблюдалось. По окончании курса лечения коэффициент отношения "костного" возраста к хронологическому не превышал 0,9, что дает основание надеяться на нормальные сроки вступления детей в пубертат. Однако на основании этих данных (короткий курс лечения) нельзя быть уверенным, что при длительном лечении не произойдет более быстрого вступления в пубертат и, в силу этого, ухудшения прогноза в отношении окончательного роста пациента. В связи с этим в настоящее время можно рекомендовать лишь короткие, возможно, повторные (2-3) курсы лечения (не более 6 месяцев) под контролем "костного" возраста.
В современной литературе широко обсуждается вопрос об эффективности и целесообразности лечения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера гормоном роста. Хорошо известно, что наиболее высокая эффективность и в то же время абсолютная безопасность препарата имеют место лишь в случае применения ГР в качестве заместительной гормональной терапии. Сведения о спонтанной секреции ГР у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера противоречивы. Однако в последние годы у больных с этим синдромом уровень гормона роста в возрасте до 9-ти лет чаще находят в пределах нормальных величин, после 9-ти лет - сниженный, по сравнению с уровнем здоровых детей того же возраста. Возможная причина подобного явления - в низком, по сравнению со здоровыми девочками, уровне половых гормонов, как эстрогенов, так и андрогенов (тестостерона, дегидроэпиандростерона и андростендиола). Можно предположить, что низкий уровень половых гормонов, который характерен для девочек с синдромом Шерешевского-Тернера пубертатного возраста в силу наличия у них дисгенезии гонад, не способен в достаточной степени стимулировать синтез и секрецию ГР. Этот факт низкого уровня половых гормонов и гормона роста в пубертатном возрасте следует учитывать при разработке методов лечения данного варианта нанизма. Лечение только половыми гормонами или в комбинации с анаболическими препаратами, которое применялось в прежние годы очень широко, оказалось неэффективным по причине преждевременного закрытия зон роста.
В настоящее время при синдроме Шерешевского-Тернера рекомендуют комбинированное поэтапное лечение ГР и половыми гормонами. При достижении "костного" возраста - 9 лет - начинают лечение ГР и оксандролоном. Оксандролон является слабым синтетическим неароматическим андрогеном. Подобная комбинация позволяет использовать обычные (небольшие) дозы ГР (0,1 ед/кг м.т. в сутки) и малые дозы андрогенов (оксандролон - 0,05 мг/кг м.т. в сутки). В этой дозе препарат практически не ускоряет дифференцировку костей скелета. Существует мнение о целесообразности назначения оксандролона в более раннем возрасте.
Лечение эстрогенами начинают в обычные сроки ("костный" возраст 12-13 лет) и обычной дозировке (см. выше). Относительно продолжительности сроков лечения оксандролоном существуют различные мнения. Чаще рекомендуют с подключением к лечению эстрогенов отменять оксандролон и продолжать лечение ГР и эстрогенами. В то же время существуют рекомендации продолжать комбинированную терапию ГР, оксандролоном и эстрогенами до окончательного слияния эпифизарных щелей. При любом варианте сообщают о прекрасных результатах лечения. На фоне подобной терапии конечный рост девочек с синдромом Шерешевского-Тернера составляет выше 150 см. В настоящее время продолжаются исследования по отработке наиболее оптимальных сроков начала терапии и дозы препаратов при этом синдроме.
Нордитропин® НордиЛет® - Досье препарата