ХИМИОТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Химиотерапия злокачественных опухолей — это использование с лечебной целью лекарственных средств, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки. В широком смысле этот термин отражает все виды лечения злокачественных новообразований, связанных с влиянием фармакологических средств непосредственно на опухоль. Наиболее полно все аспекты химиотерапии злокачественных опухолей отражает термин «лекарственная терапия опухолей», подразумевающий применение синтетических препаратов, веществ природного происхождения, антибиотиков, гормонов и других противоопухолевых средств. Однако приемлемыми являются оба термина (Поддубная И.В.,1998, 1999; Переводчикова Н.И,2000).

Химиотерапия злокачественных новообразований является самостоятельным и перспективным направлением онкологии, роль которого с каждым годом возрастает. Это объясняется значительными достижениями в области изыскания и изучения противоопухолевых препаратов, уточнения их фармакокинетики и механизма действия, а также перспективой рационального и целесообразного их использования в комплексе с хирургическим вмешательством и лучевой терапией.

В настоящее время химиотерапия злокачественных опухолей достигла уровня, позволяющего выделить группы распространённых форм злокачественных новообразований, которые могут быть принципиально излечены более чем в 50% случаев с помощью одного лекарственного метода. К ним относятся лимфогранулематоз, хорионкарцинома матки, опухоль Беркита, герминогенные опухоли яичка, острый лифобластный лейкоз у детей.

При дополнении лечения так называемыми «регионарными воздействиями» (лучевая терапия, хирургические вмешательства) с частотой до 50% по критериям, принятым в клинической онкологии, излечимы опухоль Вильмса, острые лейкозы, саркома Юинга, эпителиальные опухоли яичников, эмбриональная рабдомиосаркома у детей, лимфосаркомы.

Малочувствительны к химиотерапии рак пищевода, рак печени, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак почки, рак шейки матки, рак влагалища. Объясняется это тем, что противоопухолевые препараты действуют на активно пролиферирующие злокачественные клетки, и поэтому наиболее эффективны при низкодифференцированных быстрорастущих новообразованиях, лимфопролиферативных заболеваниях и лейкозах. При солидных медленнорастущих опухолях цитостатики оказывают более слабое терапевтическое воздействие.

Тем не менее, в процессе лечения практически каждого больного со злокачественными опухолями рассматривается вопрос о целесообразности химиотерапии.

 Основные задачи лекарственного метода:

<ul>

<li> увеличение частоты и длительности полных ремиссий; </li>

<li> увеличение продолжительности жизни; </li>

<li> улучшение качества жизни. </li>

</ul>

Показаниями к использованию химиотерапии является как первично – распространенный процесс, так и развитие рецидива болезни после локальных методов лечения. Широкое распространение получили:

 Адъювантная химиотерапия (направленная на уменьшение риска развития рецидива заболевания путем воздействия на микрометастазы после хирургического или лучевого излечения первичной опухоли). Проведение истинной (после радикального лечения) адъювантной химиотерапии рационально в сравнительно ограниченной группе больных: при саркоме Юинга, остеогенной саркоме, несеминомных опухолях яичка, опухоли Вильмса, эмбриональной рабдомиосаркоме, первичных опухолях мозга у детей, раке молочной железы (в основном у женщин в пременопаузе с метастазами в 1-3 лимфоузла), отдельных вариантах злокачественных лимфом, мелкоклеточном раке легкого.

 Неоадъювантная химиотерапия (применение химиопрепаратов до операции или лучевой терапии с целью уменьшения размеров опухолевых масс и последующей оценки чувствительности их к использованным цитостатикам). Наибольшее распространение получила при плоскоклеточном раке головы и шеи, местнораспространенном раке молочной железы. Проведение неоадъювантной химиотерапии обосновано:

<ul>

<li> лучшим проникновением цитостатиков в неповрежденную опухоль</li>

<li>уменьшением массы опухоли, позволяющим сократить объем терапии</li>

<li>ранней эрадикацией микрометастазов</li>

<li>возможностью применения более высоких доз цитостатиков</li>

<li>оценкой индивидуальной чувствительности опухоли к ним, что важно для планирования дальнейшей терапии.</li>

</ul>

Вместе с тем, неоадъювантная химиотерапия имеет ряд недостатков: отсрочка основного вида лечения на несколько месяцев, требующихся для проведения нескольких циклов; увеличение числа отказов больных от радикального лечения в случае полной регрессии опухоли; формирование клонов опухолевых клеток, не чувствительных в дальнейшем к цитостатикам или лучевой терапии.

По способу применения противоопухолевых препаратов различают следующие виды химиотерапии:

<ol>

<li> Системная — рассчитана на общий (резорбтивный) противоопухолевый эффект. Препараты вводятся внутрь, подкожно, внутривенно, внутримышечно и ректально.</li>

<li>Региональная — повышенные концентрации цитостатика воздействуют на опухоль путем введения в сосуды, питающие новообразование, при этом ограничено его поступление в другие органы.</li>

<li>Локальная — нанесение соответствующих лекарственных форм на поверхностные очаги, введение в серозные полости при выпотах, внутрипузырно или в спиномозговой канал.</li>

</ol>

Наибольшее распространение получила системная полихимиотерапия.

В табл. 6.3 приведены критерии оценки результатов химиотерапии.

Таблица 6.3.

 Критерии оценки результатов лечения 

<table>

<tbody>

<tr>

<th>Эффект </th> <th> Характеристика </th>

</tr>

<tr>

<td> Полная регрессия (CR) </td>

<td> исчезновение признаков опухоли во всех известных очагах при отсутствии появления новых метастазов на срок не менее 4 недель. </td>

</tr>

<tr>

<td> Частичная регрессия (PR) </td>

<td> уменьшение на 50% и более произведения от умножения наибольшего диаметра на наибольший перпендикулярный ему диаметр измеримого образования на срок не менее 4 недель при условии отсутствия появления новых метастазов или прогрессирования старых. </td>

</tr>

<tr>

<td> Стабилизация процесса (NC) </td>

<td> уменьшение менее, чем на 50% произведения наибольшего диаметра на наибольший ему перпендикулярный диаметр измеримого очага поражения или увеличение его менее чем на 25%. </td>

</tr>

<td> Прогрессирование (PD)</td>

<td> увеличение одного из измеримых очагов более чем на 25% или появление нового.

Необходимой минимальной продолжительностью лечебного эффекта считают 4 недели. </td>

</tr>

<tr>

<td> Объективный лечебный эффект </td> <td> только полный или частичный регресс опухоли ( CR + PR).</td>

</tr>

<\tbody>

</table>

Субъективный эффект оценивают по изменению статуса, уменьшению или исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного оценивают до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5 – степенной системе ВОЗ.

 Общие принципы химиотерапии 

<ol>

<li> Раковые клетки должны быть чувствительны к используемым цитостатикам;</li>

<li>Препарат должен достигать опухолевых клеток (например, проникать через ГЭБ при метастазах в головной мозг);</li>

<li>Если препарат эффективен лишь в одну фазу клеточного цикла, он должен вводиться так часто, чтобы все опухолевые клетки прошли эту фазу в период его присутствия в организме;</li>

<li>Опухолевые клетки должны быть разрушены до того, как они станут резистентными к цитостатикам;</li>

<li>Полихимиотерапия эффективнее применения цитостатиков в монорежиме.</li>

</ol>

Современная онкология обладает постоянно расширяющимся арсеналом химиотерапевтических агентов, которые используются с целью эрадикации опухолевой ткани или – если эта оптимальная цель недостижима – максимального уменьшения опухолевой массы, достижения значительной ремиссии и увеличения выживаемости больных .

При выборе препаратов для полихимиотерапии используются следующие принципы (De Vita V. et al., 1993):

<ul>

<li> Препараты должны обладать умеренной или высокой эффективностью при опухоли данной локализации.</li>

<li>При наличии нескольких препаратов одного класса, обладающих близкой эффективностью, предпочтение отдается наименее токсичному.</li>

<li>Использование наиболее эффективного режима и дозы препарата.</li>

<li>Предпочтительнее комбинировать цитостатики с разными механизмами действия и спектром токсичности.</li>

<li>Комбинация цитостатиков должна применяться с постоянным интервалом, который должен быть максимально коротким и обеспечивать восстановление только наиболее чувствительных органов ( в первую очередь костного мозга).</li>

</ul>

Решающую роль в эффективности противоопухолевого действия зачастую играет доза химиопрепаратов . Показано, что уменьшение интенсивности дозы снижает частоту положительного эффекта и/или общую выживаемость при опухолях яичка, неходжкинских лимфомах и при адъювантной терапии рака молочной железы.

Значительное увеличение доз в большинстве случаев невозможно из-за развития побочных реакций, обусловленных повреждением нормальных органов и тканей. Близкая сопряженность лечебного и токсического эффектов является особенностью лекарственной терапии злокачественных опухолей. Низкая избирательность химиотерапии объясняется тем, что прародителями опухолей являются нормальные клетки. Наиболее уязвимы для цитотоксической химиотерапии репродуктивные органы, лимфоидная ткань, волосяные фолликулы, эпителий желудочно-кишечного тракта и костный мозг.

М.Л.Гершанович в 1982 году впервые опубликовал клиническую классификацию осложнений химиотерапии опухолевых заболеваний, которая до сих пор не утратила своего значения.

<li> Осложнения, связанные с токсическим (цитостатическим) действием препаратов </li>

<ul>

<li> Местнораздражающее (неспецифическое действие): токсические дерматиты, воспалительные инфильтраты и некрозы подкожной клетчатки, флебиты, асептические циститы и серозиты (плеврит, перитонит и др). </li>

<li> Системные, относительно неспецифические побочные эффекты: миелодепрессия, диспепсический синдром, поражение кожи и её придатков, слизистых оболочек, нарушение репродуктивной функции. </li>

<li> Системные, сравнительно специфические побочные действия: нейротоксическое, гепатотоксическое, панкреатотоксическое, кардиотоксическое действия, поражение лёгких, мочевыделительной системы, свёртывающей системы крови, зрительного аппарата, эндокринно-обменные нарушения, хромосомные нарушения, тератогенные эффекты, канцерогенное действие (возникновение вторичных опухолей); </li>

</ul>

<li> Осложнения, связанные с иммунным дисбалансом </li>

<ul>

<li> Иммунодепрессивное действие: интеркуррентная бактериальная, грибковая, вирусная и протозойная инфекция, обострение хронической очаговой инфекции, прогрессирование опухолевого процесса (<a name="#img012"> <a href="img012.html"> рис.6.12 </a> </a> , <a name="#img013"> <a href="img013.html"> рис.6.13 </a> </a> , <a name="#img014"> <a href="img014.html"> рис.6.14 </a> </a> ); </li>

<li> Аллергические реакции: аллергический дерматит, аллергический пульмонит, общие реакции анафилактического типа; </li>

<li> Аутоиммунные реакции: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, васкулиты. </li>

</ul>

<li> Осложнения, обусловленные непереносимостью цитостатика (врождённой сверхчувствительностью, идиосинкразией) </li>

<ul>

<li> Любые (непредсказуемые) осложнения, но чаще всего связанные с основными цитотоксическими свойствами препарата (миелодепрессия, независимая от дозы и др.).</li>

<li> Парадоксальные и несвойственные фармакологическому действию препаратов реакции (лихорадка и др.) </li>

</ul>

<li> Осложнения, вызванные взаимодействием в организме цитостатика с другими лекарствами( в том числе с прочими противоопухолевыми препаратами) </li>

<ul>

<li> Усиление свойственных цитостатику побочных эффектов; </li>

<li> Проявление несвойственных цитостатику побочных эффектов за счёт образования новых метаболитов и других механизмов; </li>

<li> Усиление цитостатиком токсичности других фармакотерапевтических средств. </li>

</ul>

</ol>

Определение степени токсичности производится в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1979г.), в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов.

По срокам возникновения все осложнения подразделяются на непосредственные, ближайшие, отсроченные и отдалённые.

 Непосредственные осложнения (рвота, тошнота, лекарственная лихорадка, гипотензивный синдром, различные виды аллергических реакций) наблюдаются в первые часы после введения препарата.

 Ближайшие побочные эффекты (миелодепрессия, диспепсический синдром, неврологические нарушения, токсические поражения мочевыделительной системы, поджелудочной железы, поражения лёгких, миокарда, иммунодепрессия) проявляются в процессе химиотерапии, чаще к концу курса лечения.

Те же реакции, но проявляемые до 6 недель после окончания курса лечения, называются отсроченными. Независимо от вида применённого химиопрепарата отсроченными, как правило, оказываются нарушения функции печени, миокарда, костного мозга.

К отдалённым осложнениям относят те, которые развиваются позднее 6-8 недель после окончания курса (тератогенный, канцерогенный эффект).

Возникновение ближайших и отсроченных осложнений может привести к временному прекращению лечения, а иногда и к отмене последнего.

Наиболее частыми для большинства препаратов являются осложнения, связанные с цитотоксическим влиянием на ткани с выраженной пролиферативной активностью. Очевидно, что наиболее частым осложнением при проведении ПХТ является токсическая лейкопения. По данным различных авторов при проведении химиотерапии злокачественных опухолей, цитостатическая лейкопения 2 – 4 степени развивается в 18 - 84% курсов химиотерапии.

Практически все используемые в клинике цитостатики, кроме винкристина, блеомицина, a-аспарагиназы и проспидина в терапевтических дозах угнетают гемопоэз, отличаясь по преимущественному действию на тот или иной росток кроветворения и степени цитопении.

При введении цитостатика в дозе, заведомо превышающей терапевтическую или при индивидуальной повышенной чувствительности угнетение кроветворения также может иметь место. Данное действие цитостатиков реализуется как через прямые - воздействие на клетки предшественники гемопоэза, так и через непрямые механизмы– повреждение стромы костного мозга, взаимодействие с ростовыми факторами. Следствием повреждения гемопоэза является снижение числа эффекторных клеток в периферической крови.

Унифицирование оценок степени угнетения гемопоэза характеризует их по времени максимального проявления миелодепрессии и восстановления исходного гематологического фона, позволяет стандартизировать подходы к снижению доз и отмене лечения в целях предотвращения необратимых осложнений (табл. 6.4).

Таблица 6.4.

 Рекомендации ВОЗ для учета гематологической токсичности 

<table>

<tbody>

<tr>

<th rowspan=”2”> Параметры </th>

</tr>

<tr>

</tr>

<tr>

<td> Гемоглобин, г/л </td>

</tr>

<tr>

<td> Лейкоциты, 109/л </td>

</tr>

<tr>

<td> Гранулоциты, 109/л </td>

</tr>

<tr>

<td> Тромбоциты, 109/л </td>

</tr>

<\tbody>

</table>

Использование современной интенсивной химиотерапии требует системы обеспечения ее переносимости. От этого зависит возможность подведения адекватной дозы, достаточной для достижения эффекта и обеспечения качества жизни пациента в процессе лечения (Переводчикова Н.И., 2000).

В настоящее время в клиническую практику вошел ряд препаратов различного механизма действия, направленно обеспечивающих переносимость цитостатиков

В последние годы для борьбы с нейтропенией – самым тяжелым осложнением химиотерапии, стали применять очищенные человеческие рекомбинантные гемопоэтические ростовые факторы – колониестимулирующие факторы (КСФ). Использование КСФ позволило значительно снизить число инфекционных осложнений, возникающих при нейтропении, часто приводящих к летальному исходу у потенциально излеченного больного.

Менее опасным, но достаточно частым осложнением химиотерапии являются тошнота и рвота. Данный синдром является наиболее субъективно тягостным для больных, существенно ухудшающим качество жизни и служащим нередко основанием для отказа от лечения.

Создание новых противорвотных препаратов группы антагонистов рецепторов серотонина стало результатом направленного поиска активных антиэметиков для больных, получающих цитостатическую и лучевую терапию.

Использование в качестве кардиопротектора кардиоксана позволяет снизить содержание свободных радикалов в клетках миокарда за счет хелирования железа, предупредить развитие кардиотоксичности, вызываемой антрациклиновыми антибиотиками, не снижая их противоопухолевого эффекта.

Амифостин (этиол) – препарат, обладающий цитопротективным действием. Защищает клетки нормальных тканей от повреждающего действия ДНК – связывающих препаратов (алкилирующих агентов, в частности комплексных соединений платины).

Уропротектор МЕСНА, связывая метаболит ифосфамида акролеин, предупреждает развитие акролеиновых циститов у больных получающих ифосфамид и высокие дозы циклофосфана.

Важной проблемой химиотерапии злокачественных опухолей является развитие перекрестной и множественной лекарственной резистентности (МЛР) к цитостатикам. Резистентность является проблемой не только при распространенных и интенсивно леченных опухолях, но даже в случае минимальной опухолевой массы (диаметром менее 1 см). Трудности в воздействии на МЛР детерминированы многочисленностью обуславливающих ее механизмов. Среди них имеются биохимические, связанные со снижением включения цитостатиков в опухоль и его метаболизма, быстрым выбросом его из клетки, повышенной детоксикацией, ускоренной репарацией поражений.

Возможности влияния на МЛР в клинике остаются крайне ограниченными: попытки применения до начала химиотерапии антагонистов кальция (верапамила, диалтиазема) или нейролептика трифтазина, влияющих через Р-гликопротеиновый механизм; применение модификаторов биологического ответа – цитокинов, назначении одновременно нескольких препаратов с разным механизмом действия.

 Противопоказания к химиотерапии 

<ul>

<li>Терминальное состояние больного с огромной массой опухолевой ткани. </li>

<li> Значительные нарушения функции жизненно важных органов. </li>

</ul>

 Характеристика противоопухолевых средств 

Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют противоопухолевые средства, способные уничтожать опухолевые клетки (цитотоксический эффект) или угнетать их пролиферативную активность (цитостатический эффект).

Все противоопухолевые препараты по механизму действия и химическому строению можно разделить на: алкилирующие соединения, антиметаболиты, соединения с компонентом алкилирующего и антиметаболитного действия, противоопухолевые антибиотики, препараты растительного происхождения, ферменты и разные препараты. По происхождению— на синтетические и природные. К синтетическим относятся алкилирующие агенты и антиметаболиты. К продуктам природного происхождения причисляют антибиотики, вещества растительного происхождения, ферменты и гормоны.

Следует отметить, что такая классификация условна. Так, например, некоторые препараты, отнесенные к гормонам, на самом деле являются их синтетическими аналогами; механизм действия отдельных антибиотиков похож на таковой алкилирующих агентов и др.

При всем различии в механизмах действия общим в и эффектах цитостатиков является конечная направленность на повреждение опухолевых клеток. Принято считать, что такое повреждение реализуется либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функцию ДНК.

Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку воздействию подвергаются не только злокачественные, но и пролиферирующие клетки нормальных тканей. Этим объясняется ограниченность возможностей химиотерапии цитостатиками и создается основа для развития осложнений.

В табл.6.5 представлены данные об основных группах современных противоопухолевых препаратах в зависимости от их механизма действия.

Таблица 6.5.

 Механизм действия противоопухолевых препаратов 

 Антиметаболиты 

<table>

<tbody>

<tr>

<th> Механизм действия </th>

<th> Подгруппа </th>

<th> Препараты </th>

</tr>

<tr>

<td rowspan=”4”>Присоединяются ко многим веществам путем реакции алкилирования, т.е. замещения атома водорода какого–либо соединения на алкильную группу. Определяющим является взаимодействие с ДНК. В результате нарушения репликации ДНК возникают мутации и гибель клетки. Препараты не обладают фазоспецифичностью.</td>

<td>Хлорэтиламины </td>

<td> Эмбихин, хлорамбуцил, мелфалан, сарколизин, допан, циклофосфан, ифосфамид, миелобромол, проспидин </td>

</tr>

<tr>

<td> Этиленимины </td>

<td> Тиофосфамид, гексометилмеламин, фторбензотеф, имифос, фотрин </td>

</tr>

<tr>

</td>Эфиры дисульфоновых кислот </td>

<td> Миелосан </td>

</tr>

<tr>

<td> Метилирующие агенты (тиразины) </td>

<td> Дакарбазин (ДТИК), прокарбазин (натулан) </td>

</tr>

<tr>

<td> Отличаются от других алкилирующих агентов отсутствием перекрестной устойчивости по отношению к другим препаратам этой группы, липофильностью и отсроченным миелосупрессивным действием (6-8 недель). </td>

</td> Производные нитрозомочевины </td>

<td> BCNU, CCNU, ACNU,араноза, мюстофоран,стрептозотоцин, нитруллин </td>

</tr>

<tr>

<td> Нарушают синтез ДНК путем внутри- и межнитевых сшивок ДНК, а также путем связывания с клеточными мембранами </td>

<td> Комплексные соединения платины </td>

<td> Цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин </td>

</tr> Противоопухолевая активность основана на структурном или функциональном подобии их метаболитам, участвующим в синтезе нуклеиновых кислот. В результате нераспознания и включения в обмен опухолевой клетки, антиметаболиты либо нарушают функцию ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, либо включаются в нуклеиновые кислоты, нарушая их код, что ведет к гибели клеток.

Наиболее активны в быстрорастущих клетках – фазовоспецифичны. </td>

<td> Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы </td>

<td> Гидроксимочевина </td>

</tr>

<tr>

<td>

Ингибируют фермент дигидрофолат-редуктазу, образуя с ней прочный комплекс, и тем самым блокируют образование из тетрагидрофолиевой кислоты, формилтетрагидрофолиевой кислоты и других производных фолиевой кислоты - необходимых участников синтеза пуринов, или тимидиновой кислоты </td>

<td> Антагонисты фолиевой кислоты (антифолаты) </td>

<td> Метотрексат </td>

</tr>

<tr>

<td>

Ингибируют ферменты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот, и могут включаться в ДНК и РНК. </td>

<td> Антагонисты пиримидина </td>

<td> 5-фторурацил, фторафур, азацитидин, кселода, цитозар, гемзар,UFT </td>

</tr>

<tr>

<td> Прямойингибитор тимидилатсинтетазы. Кроме того, торможение тимидилатсинтетазы осуществляется продуктами метаболизма томудекса после полиглутамации. Ни томудекс, ни его метаболиты не инкорпорируются в нуклеиновые кислоты </td>

<td> Ингибиторы тимидилатсинтетазы </td>

<td> Томудекс </td>

</tr>

<tr>

<td> Нарушают синтез ДНК и РНК за счет изменения обмена пурина. </td>

<td> Антагонисты пурина </td>

<td> 6-меркаптопурин, 6 –тиогуанин, флударабин </td>

</tr>

</table>

 Противоопухолевые антибиотики и близкие к ним препараты 

<table>

<tbody>

<tr>

<td rowspan="3"> Противоопухолевые антибиотики – продукты жизнедеятельности грибов – подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне ДНК – матрицы.

Образуют с ДНК комплексы, препятствующие продвижению ферментов вдоль ДНК-матрицы</td>

<td>Актиномицины </td>

<td> Дактиномицин (из актиномицетов Str. parvuilus и др.) </td>

</tr>

<tr>

<td> Антрацендионы </td>

<td> Митоксантрон </td>

</tr>

<tr>

<td> Производные ауреловой кислоты </td>

<td> Оливомицин (из лучистого гриба Actinomyces olivoreticuli), митрамицин </td>

</tr>

<tr>

<td> Механизм их действия сводится к интеркаляции и ковалентному связыванию ДНК, торможению топоизомеразы II, формированию свободных радикалов. </td>

<td> Антрациклины </td>

<td> Рубомицин (из гриба Actinomyces coeruleorubidus), доксорубицин Streptomyces peucetiusvar. caesius), эпирубицин, карминомицин (антибиотик из лучистого гриба Actinomadura carminata), акларубицин, идарубицин </td>

</tr>

<tr>

<td> вызывают одиночные разрывы ДНК </td>

<td> Флеомицины </td>

<td> Блеомицин, блеомицетин, пепломицин </td>

</tr>

<tr>

<td> Вызывают связывание и повреждение ДНК </td>

<td> Прочие антибиотики </td>

<td> Брунеомицин, митомицин </td>

</tr>

<\tbody>

</table>

 Препараты растительного происхождения 

<table>

<tbody>

<tr>

<td rowspan="2">Ингибиторы митоза </td>

<td> Денатурация тубулина, при взаимодействии с препаратом развивается деполяризация тубулина, что ведет к остановке митоза и нарушению клеточно –специфических функций лимфоцитов. </td>

<td> Винкоалкалоиды </td>

<td> Винбластин, винкристин, виндезин, навельбин </td>

</tr>

<tr>

<td> Стимулируют полимеризацию клеточного белка тубулина и препятствуют его деполимеризации. Образуется избыток избыток дефектных микротрубочек, что ведет к нарушению процесса формирования клеточного веретена и задержке клеток в G2 и М фазах митоза. </td>

<td> Таксаны </td>

<td> Таксол, таксотер </td>

</tr>

<tr>

<td rowspan="2"> Ингибиторы топоизомераз ДНК</td>

<td>Блокада фермента, контролирующего репликацию и транскрипцию ДНК </td>

<td> Ингибиторы топоизомеразы I</td>

<td>Гикамптин, кампто </td>

</tr>

<tr>

<td> Блокируют клетки в фазе G2, т.е. тормозят их вступление в митоз </td>

<td> Ингибиторы топоизомеразы II </td>

<td> Этопозид, тенипозид </td>

</tr>

<\tbody>

</table>

 Ферментные препараты 

<table>

<tbody>

<tr>

<th> Механизм </th>

<th> Препарат </th>

</tr>

<tr>

<td>Клетки отдельных опухолей не синтезируют аспарагин и используют аспарагин, имеющийся в крови и лимфе. При введении L аспарагиназы происходит временное разрушение аспарагина и клетки, нуждающиеся в нем, погибают. </td>

<td> L аспарагиназа </td>

</tr>

<\tbody>

</table>

Гормоны и антигормоны 

<table>

<tbody>

<tr>

<th> Механизм </th>

<th> Препараты </th>

</tr>

<tr>

<td> Андрогены оказывают противоопухолевый эффект, опосредованно влияя на функцию гипофиза, либо оказывая воздействие не-посредственно на опухолевые клетки. </td>

<td> Тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон. </td>

</tr>

<tr>

<td> Эстрогены через гипоталамус угнетают продукцию тестостерона при раке предстательной железы, при раке молочной железы у женщин в менопаузе могут изменять ответ на пролактин</td>

<td>Диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол, эстрадурин </td>

</tr>

<tr>

<td> Механизм действия прогестинов (гестагенов) неясен, по-видимому, они оказывают влияние на уровне рецепторов клетки, содействуя ее дифференцировке </td>

<td> Оксипрогестерона капронат, провера, мегейс </td>

</tr>

<tr>

<td> Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов. Комплекс рецептор-гормон контролирует промоторный участок гена, от которого зависит рост клетки </td>

<td> Тамоксифен, торемифен </td>

</tr>

<tr>

<td> Антиандрогены блокируют рецепторы андрогенов и с успехом используются при раке предстательной железы. </td>

<td> Флютамид, андрокур, касодекс </td>

</tr>

<tr>

<td> Суперагонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона гипофиза подавляют продукцию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, соответственно ингибируя продукцию тестостерона либо эстрогенов гонадами.</td>

<td>Золадекс, лейпролид, супрефакт </td>

</tr>

<tr>

<td> Ингибиторы ароматазы препятствуют действию фермента ароматазы, превращающей андростендион в эстрон, а затем в эстрадиол, снижая таким образом содержание эстрогенов.</td>

<td>Аминоглютетимид, аримидекс, фемара </td>

</tr>

<tr>

<td> Аналоги соматостатина, в частности сандостатин (октреотид), используются для купирования карциноидного синдрома, характерного для некоторых нейроэндокринных опухолей (апудом).</td>

<td>Сандостатин </td>

</tr>

<tr>

<td> Супрессоры коры надпочечников. Механизм цитостатического действия неизвестен, но может быть связан с угнетением функции надпочечников.</td>

<td>Хлодитан </td>

</tr>

<tr>

<td> Особую группу составляют гормоноцитостатики — препараты, обладающие цитостатическим и гормональным действием </td>

<td> Эстрацит, преднемустин </td>

</tr>

<\tbody>

</table>

Таким образом, лекарственная терапия в настоящее время является четко очерченным терапевтическим направлением, которое стало неотъемлемой составной частью лечения более 2/3 больных со злокачественными опухолями.

Достижения и многие паллиативные эффекты химиотерапии при злокачественных опухолях различных локализаций стали возможны, главным образом, благодаря сочетанию ряда факторов:

<ul>

<li> поиску новых цитостатиков и средств, влияющих на гормональный гомеостаз</li>

<li> разработке и совершенствованию теоретических принципов и практических подходов к применению лекарственной терапии (в том числе рациональных сочетаний, доз и режимов использования противоопухолевых препаратов, комбинаций цитостатиков и гормонов)</li>

<li> модификации способов регионарной химиотерапии, в особенности при новообразованиях, обладающих естественной резистентностью к известным цитостатикам (химиоэмболизация при рентгено–эндоваскулярных вмешательствах)</li>

<li> уточнению показаний к адъювантной химиотерапии и гормонотерапии, расширению применения неоадъвантного лечения цитостатиками</li>

<li> использованию новых эффективных средств поддерживающего лечения – в первую очередь, предупреждающих и корригирующих осложнения химиотерапии.</li>

</ul>

 6.5. БОЛЬ И ОБЕЗБОЛИВАНИЕ ПРИ РАКЕ

Боль остаётся серьёзной и не решённой до конца проблемой здравоохранения во всём мире. Борьба с болью является одной из задач программы ВОЗ по борьбе с раком наряду с профилактикой, ранним выявлением и лечением.

Международная ассоциация по изучению боли дает следующее определение: "Боль – это неприятное сенсорное ощущение, связанное с имеющимся или возможным повреждением тканей. Боль – телесное ощущение, но также сопровождается тяжёлым эмоциональным переживанием. Боль всегда субъективна, человек воспринимает ее через переживания, связанные с получением какого-либо повреждения в ранние годы его жизни.

Болевой синдром по механизмам возникновения и продолжительности разделяют на острый и хронический.

 Острый болевой синдром (ОБС) – это, прежде всего послеоперационная и посттравматическая боль, вызванная хирургическим или травматическим повреждением тканей. ОБС отличается временным характером, и снижением интенсивности по мере устранения причин его возникновения.

 Хронический болевой синдром (ХБС) сопутствует практически всем злокачественным новообразованиям в стадии генерализации. Отличается от острой боли длительностью, силой, различием проявлений, влиянием тяжёлых психо-эмоциональных факторов и сложностью лечения, связанных с многообразием причин (табл. 6.6).

Таблица 6.6.

Причины хронической боли при злокачественных новообразованиях

(по М.Л.Гершановичу, М.Д.Пайкину, 1986)

<table>

<tbody>

<tr>

<th> Классификация </th>

<th> Причины болей </th>

</tr>

<tr>

<td> Боли первичные, вызванные собственно опухолевым процессом </td> <td> <ul> <li> Компрессия, инфильтрация и деструкция периферических и центральных нервных структур (нервные сплетения, стволы, корешки, спинной и головной мозг). </li>

<li> Инфильтрация, деструкция, растяжение или сдавление тканей с богатой чувствительной иннервацией (вовлечение костей, серозных, мозговых оболочек, капсул паренхиматозных органов и др.). </li>

<li> Мышечный спазм, обусловленный поражением костей; сдавление, растяжение, деструкция полых органов (пищеварительный тракт, мочевые пути и др.). </li>

Окклюзия или компрессия кровеносных сосудов (ишемические боли), обструкция или сдавление лимфатических сосудов (лимфостаз). </li>

</ul> </td>

</tr>

<tr>

<td> Боли вторичные, вызванные осложнениями опухолевого процесса </td>

<td> <ul> <li> Патологические переломы костей (конечности, позвоночник и др.).</li>

<li> Некроз опухоли с воспалением, инфицированием, образованием язв и полостей распада.</li>

<li> Перифокальное воспаление с инфицированием, образованием язв и полостей распада.</li>

<li> Воспаление и инфицирование отдаленных от опухоли органов в связи с нарушением оттока (мочевые, желчные пути, протоки желез внешней секреции) и перфорацией (перитонит и др.). </li>

<li> Артериальный и венозный тромбоз на почве компрессии (ишемические боли, тромбофлебит).</li> </ul> </td>

</tr>

<tr>

<td> Боли, связанные с астенизацией, длительной иммобилизацией </td>

<td> Констипация (запоры). Пролежни. Трофические язвы. </td>

</tr>

<tr>

<td> Боли, связанные с паранеопластическими синдромами </td>

<td> Полимиозиты. Канцероматозная сенсорная нейропатия. Остеоартропатия. </td>

</tr>

<tr>

<td> Боли, вызванные противоопухолевым лечением </td>

<td> Осложнения хирургического лечения:

<ul>

<li> боль в области послеоперационного рубца;</li>

<li>постампутационная боль (в культе, фантомные боли);</li>

<li>постторакотомическая боль;</li>

<li>постмастэктомическая боль;</li>

<li>боль после операции в области головы и шеи;</li>

<li>анастомозиты;</li>

<li>образование спаек в серозных полостях (брюшная, плевральная);</li>

<li>отеки конечностей после лимфаденэктомии;</li>

</ul>

Осложнения химиотерапии:

<ul>

<li> стоматит, мукозит (5-фторурацил, метотрексат);</li>

<li>периферическая токсическая полинейропатия (винкристин, винбластин, цисплатина);</li>

<li>стероидный псевдоревматизм (генерализованная миоартралгия, синдром “отмены” глюкокортикоидов);</li>

<li>асептический некроз костей (головки плеча и бедра) (глюкокортикоиды);</li>

<li>постгерпетическая невралгия;</li>

<li>перинеальная (промежностная) боль (лечение эстрогенами при раке простаты);</li>

</ul>

Осложнения лучевой терапии:

<ul>

<li> лучевые повреждения кожи, подкожной клетчатки, костей, слизистых оболочек, органов желудочно-кишечного тракта, мочевых путей, спинного мозга и др.</li>

<li>фиброз близлежащих тканей со вторичной травмой нервных структур;</li>

<li>плекситы;</li>

<li>миелопатия;</li>

<li>постгерпетическая невралгия.</li>

</ul>

В зависимости от причин, приведших к развитию болевого синдрома, различают несколько типов боли (табл.6.7):

<ol>

<li> Ноцицептивная - вызванная раздражением чувствительных нервных окончаний (ноцицепторов), делится на соматическую и висцеральную; </li>

<li> Нейропатическая (деафферентационная) вызывается поражением нервных стволов и сплетений, спинного и головного мозга. </li>

</ol>

Таблица 6.7.

 Типы боли при раке и причины их развития 

<table>

<tbody>

<td colspan="2"> Типы боли </td>

<td> Причины боли </td>

</tr>

<tr>

<td rowspan="2"> Ноцицептивные </td>

<td> Соматическая </td>

<td> поражение костей и суставов; спазм скелетных мышц; повреждение (или растяжение) сухожилий, связок; прорастание в мягкие ткани (кожа, подкожная клетчатка).</td>

</tr>

<tr>

<td> Висцеральная </td>

<td> повреждение внутренних органов; растяжение полых и капсул паренхиматозных органов; повреждение серозных оболочек, гидроторакс, асцит; запоры, кишечная непроходимость; сдавление кровеносных и лимфатических сосудов. </td>

</tr>

<tr>

<td colspan="2"> Нейропатическая (деафферентационная) </td>

<td> повреждение периферических нервных стволов, сплетений; поражение спинного, головного мозга </td>

</tr>

<\tbody>

</table>

У больных с генерализацией опухоли может одновременно наблюдаться несколько причин и типов боли (смешанные боли), дифференциальная диагностика которых бывает затруднена.

Таким образом, болевой синдром онкологического генеза разнообразен по причинам и клиническим проявлениям, а главное не имеет каких либо специфических черт, кроме постоянства и прогрессирующего характера. Это определяет необходимость ранней диагностики и комплексного лечения.

6.5.1. Оценка интенсивности боли и эффективности болеутоления

Важную роль в выборе комплекса методов лечения ОБС и ХБС играет тщательная оценка интенсивности боли (алгометрия) и эффективности проводимой противоболевой терапии (аналгезиметрия).

Измерить и стандартизировать боль трудно, прежде всего, потому, что боль - субъективное чувство, которое невозможно выразить количественно во всей полноте ощущений. В связи с этим на сегодняшний день не существует простых и доступных для использования в практике методов объективной оценки боли.

Поэтому во всём мире с успехом используют шкалы субъективной оценки силы болевых ощущений:

 Шкала вербальных (словесных) оценок (ШВО)- шкала, ориентированная на субъективную оценку пациентом силы болевых ощущений.

<ul>

<li> алгометрия- оценка интенсивности боли:</li>

<ul>

0 баллов - нет боли,</li>

<li>1 балл - слабая боль,</li>

<li>2 балла - умеренная (средняя) боль,</li>

<li>3 балла - сильная боль,</li>

<li>4 балла - нестерпимая боль.</li>

</ul>

<li> аналгезиметрия – оценка эффективности обезболивания: после оценки исходной интенсивности боли проводится подбор болеутоляющих средств и повторная оценка ШВО на фоне противоболевой терапии. Например, исходная боль нестерпимая (4 балла), на фоне аналгезии морфином в дозе 10 мг через 40 мин. снизилась до слабой (1 балл).</li>

</ul>

 Визуально-аналоговая шкала (ВАШ) представляет собой градуированную линию, на левом конце которой отмечено отсутствие боли (0 баллов), на правом - сильнейшая боль (10 баллов). Больной отмечает на шкале интенсивность ощущаемой им боли до и после обезболивания (<a name="#img015"> <a href="img015.html"> рис.6.15 </a> </a> )

 6.5.2. Опиаты и другие центральные аналгетики 

Наркотические аналгетики являются основным средством лечения сильных болевых синдромов в разных областях медицины.

В последние годы наркотические аналгетики принято называть опиатами, так как источником их получения является сок опийного мака, а синтетические центральные аналгетики близкие по фармакологическому эффекту к опиатам принято называть опиоидами (опиатоподобными).

ВОЗ рекомендует врачам использовать термин "опиаты", так как термин "наркотический» аналгетик носит скорее юридический, чем медицинский характер ("Обезболивание при раке", Женева, 1989).

По силе аналгетического эффекта опиаты значительно превосходят ненаркотические аналгетики (нестероидные противовоспалительные средства, НПВС), оказывающие действие на уровне периферических рецепторов. Болеутоляющий эффект опиатов реализуется через воздействие их на опиатные рецепторы ЦНС (мю-, cигма-, дельта-, эпсилон-, каппа-, эн-рецепторы), поэтому их ещё называют центральными аналгетиками. Опиаты и опиоиды оказывают на опиатные рецепторы агонистическое воздействие (преимущественно на мю- и сигма-рецепторы). Эффект же смешанных агонистов-антагонистов - результат разнонаправленного действия (агонистического и антагонистического) на различные типы опиатных рецепторов, что позволяет достичь болеутоления при минимуме побочных эффектов.

При назначении опиатов при ОБС необходимо помнить об возможной депрессии ЦНС и вентиляции лёгких при передозировке опиатов, вызванной несоответствием суточной дозы препарата интенсивности болевых ощущений.. Для предупреждения подобных осложнений необходимы: индивидуальный подбор дозы по принципу постепенности («по нарастающей»), контроль эффективности аналгезии и длительности её действия. Каждый пациент, впервые получающий наркотический аналгетик, должен находиться под наблюдением врача и среднего медперсонала. Наиболее часто используемые центральные аналгетики приведены в табл. 6.8.

Таблица 6.8.

 Наиболее часто используемые центральные аналгетики 

<table>

<tbody>

<tr>

<th> Препараты </th>

<th> Форма выпуска </th>

<th> Действие на опиатные рецепторы </th>

</tr>

<tr>

<td> Кодеин </td>

<td rowspan="4"> Слабый опиат, агонист </td>

</tr>

<tr>

<td> Кодеинсодержащие аналгетики: </td>

</tr>

<tr>

<td> Пенталгин </td>

</tr>

<tr>

<td> Седалгин </td>

</tr>

<tr>

<td> Трамадол(трамал) </td>

<td> ампулы, капсулы, свечи, капли </td>

<td> Синтетический опиоид, агонист </td>

</tr>

<tr>

<td> Промедол <td>

<td>ампулы, табл. </td>

<td rowspan="2"> Синтетический опиат, агонист. </td>

</tr>

<tr>

<td> Промедол <td>

<td>ампулы, табл. </td>

</tr>

<tr>

<td> Бупренорфин </td>

<td>ампулы табл. </td>

<td> Синтетический опиоид, агонист-антагонист </td>

</tr>

<tr>

<td> Омнопон </td>

<td>ампулы </td>

<td rowspan="4"> Опиат, агонист </td>

</tr>

<tr>

<td> Морфин </td>

<td>ампулы пор. </td>

</tr>

<tr>

<td> МСТ-континус </td>

</tr>

<tr>

<td> ТТС – фентанил </td>

<td>пластырь </td>

</tr>

<\tbody>

</table>

Опиаты, разрешённые к назначению в медицинской практике приведены в перечне Постановления Правительства Российской Федерации от 30.06.98 №681 «Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации». В перечень внесены препараты морфина, фентанила, омнопон, промедол, бупренорфин, просидол, пентазоцин, декстроморамид, пиритрамид, тилидин и другие, в том числе, в лекарственных формах продлённого действия.

 6.5.3. Лечение острого и хронического болевых синдромов 

Многообразие причин и механизмов возникновения болевых синдромов побуждает клиницистов применять широкий перечень методов, которые могут быть направлены как на устранение причин боли, так и на процессы, связанные с периферической рецепцией, проведением и центральным восприятием болевой импульсации.

К методам радикального устранения боли и её причин в онкологической практике относится противоопухолевое лечение (хирургические операции, химио-, лучевая терапия). Однако в случаях генерализации опухоли возможности радикального лечения исчерпаны и единственным способом купирования боли становится фармакотерапия.

Фармакотерапия является универсальным и эффективным методом купирования ОБС и ХБС. Проф. Осипова Н.А. (2001) выделила общие принципы лечения ОБС и ХБС.