Синтез аминопропентиоамидов

Синтез 3-(ариламино)-2-цианопропентиоамидов 14был осуществлен реакцией цианотиоацетамида 13с ДМФДМА в этаноле при комнатной температуре. Дальнейшее взаимодействие полученного соединения с ариламинами 6а-г привело к образованию тиоамидов 15а-г с хорошим выходом (схема 2.8).

Схема 2.8

В спектре ЯМР 1Н тиоамида 15а(рис. 8) наблюдается два набора сигналов протонсодержащих групп. Это свидетельствует об образовании двух изомеров относительно С=С связи в соотношении 2:5. Следует отметить, что соответствующие гидразонтиоацетамиды 2 существуют в форме одного изомера.

Характерными сигналами в спектрах ЯМР 1Н тиоамидов 15а-г являются дублеты СН и NH-групп енаминового фрагмента в области 8.0-9.0 и 10.0-14.0 м.д. соответственно, а также сигналы аминогруппы тиоамидного фрагмента в области 8.0-9.0 м.д.

Сравнение спектров ЯМР 1Н пропентиоамидов 15а-г со спектрами соответствующих гидразонтиоацетамидов 2 показало, что для енаминов характерно смещение сигнала NH-группы енаминового фрагмента по сравнению с аналогичной группой гидрозонного фрагмента на 2.0-2.2 м.д. в слабое поле.

Рис. 8. Спектр ЯМР 1Н аминопропентиоамида 15а

Енамины с вторичной тиоамидной группой были получены тионированием соответствующих аминоакриламидов.

Для реакции тионирования обычно используется ряд тионирующих агентов: пентасульфид фосфора, О,О-диэтилдитиофосфоновая кислота, сульфид бора, дисульфид кремния и элементарная сера в гексаметилфосфортриамиде. Удобным реагентом для мягкой и селективной трансформации амидов в соответствующие тиоаналоги является 2,4-бис-(р-метоксифенил)-1,3-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид или реагент Лавессона (LR) [36]. Механизм реакции предположительно связан с образованием высоко полярного интермедиата типа дитиофосфинилида(схема 8).

Cхема 2.9

Исследования стехиометрии и условий тионирования реактивом Лавессона показали, [32] что превращение осуществляется интервале температур 80-150 оС при соотношении реагент/реактант 0.5:1, причем практически с количественным выходом. Наряду с тиоамидом при этом образуется тример А, выделенный в виде белых кристаллов с низкой растворимостью[36].

Следует отметить, что достоинством метода является то, что при тионировании реагентом Лавессона не затрагиваются функциональные группы, в частности, не происходит восстановления нитрогрупп в исходном карбоксамиде или гидролиз этоксикарбонильных групп, что является ограничением при тионировании пентасульфидом фосфора. Поэтому для тионирования енаминов 7а-в, 9а-г, 12а-з мы выбрали в качестве тионирующего реагента реагент Лавессона.

Ариламинопропентиоамиды 16а-г были получены с высокими выходами при кипячении соответствующих карбоксамидов 7а,б,г,д в толуоле с реактивом Лавессона (схема 2.10).

Схема 2.10

В спектрах ЯМР 1Н аминопропентиоамидов 16а-г, по сравнению со спектрами исходных аминоакриламидов 7а,б,г,д, наблюдается смещение сигналов СН- и NH-групп енаминового фрагмента в область более слабого поля на 0.2-1.35 м.д. и 0.3-2.0 м.д., соответственно.

В спектре ЯМР 1Н ариламинотиоамида 16а наблюдается три набора сигналов протонсодержащих групп (рис. 8). Это свидетельствует об образовании трех изомеров в соотношении 1:2:3.

В сравнении с соответствующими гидразонотиоацетамидами, наблюдается смещение сигнала протонов NH-группы енаминового фрагмента в более слабое поле на 0.3-2.0 м.д. и сигнала протонов NH- группы в сильное поле на 0.7-2.1 м.д. Остальные сигналы идентичны сигналам в спектрах ЯМР 1Н гидразонтиоацетамидов.

Рис. 9. Спектр ЯМР 1Н2-циано-тиоакриламида 16а

В ИК-спектрах полученных пропентиоамидов 16а-г (рис. 10) наблюдаются полосы поглощения валентных колебаний NH-связей в области 3131-3335 см-1 и CN-связи в области 2175-2203 см-1.

CN
NH

Рис. 10. ИК-спектр аминотиоакриламида 16а

Расчет энергии образования различных изомерных форм пропентиоамида 16а (АМ1) показал, что наиболее стабильным изомером является Е,цис-изомер (схема 10).

Схема 2.11

Следует отметить, что в структуре различных изомеров пропентиоамидов 16а-г возможно образование водородной связи, что повышает устойчивость изомерных форм (схема 2.11).

Тионирование циано-3-(трет-циклоалкиламино)пропенамидов 9а-греагентом Лавессона в толуоле привело к получению енаминов 17а-г (2.12).

Схема 2.12

Следует отметить, что в спектрах циано-3-(трет-циклоалкиламино)пропентиоамидов 17а-г, как и в спектрах соответствующих карбоксамидов 9а-г, наблюдается только один набор сигналов протонсодержащих групп (рис. 11).

Рис. 11. Спектр ЯМР 1Н 3-(пирролидин-1-ил)проп-2-ентиоамида 17а

Синтез тиоамидов, содержащих трет-аминогруппу в тиоамидном фрагменте, 19а-и был осуществлен двумя способами. Первый подход основан на конденсации акриламидов 4били 11а,б с ариламинами и последующем нагревании соответствующих енаминов 7а-в, 12а-з с реактивом Лавессона в толуоле (схема 12).

Схема 2.13

Второй метод включает тионирование цианопропентиоамидов 4б, 11а,б реактивом Лавессона, а затем следует конденсация полученных тиоамидов 18а-в с ариламинами. Полученные экспериментальные данные позволяют сделать вывод, о том, что для енаминов, содержащих пирролидиновый фрагмент, лучшие результаты (выход, время превращения) более подходит первый метод, в то время как для соединений с морфолиновым фрагментом 19ж-и более целесообразно использование второго метода.

Доказательство строения синтезированных тиоамидов 19а-и проводили с помощью ИК- и масс-спектров, спектров ЯМР 1Н и данных элементного анализа (рис. 12 и 13).

Рис. 12. Спектр ЯМР 1Н 2-(морфолин-4-карботионил)акрилонитрила 19ж

Рис. 13. ИК-спектр 1Н 2-(морфолин-4-карботионил)акрилонитрила 19ж

Для исследования системы сопряжения в молекулах пропентиоамидов 16а,б и гидразонотиоамидов 2г,д были измерены УФ спектры (рис. 12). Анализ полученных данных показал, что максимум поглощения енаминотиоамидов, по сравнению с гидразонотиоамидами, смещается в коротковолновую область на 40 нм. Причем наибольшая интенсивность поглощения наблюдается для соединений, не содержащих заместителей в ароматическом кольце (R1 = H).

∆=37 нм
2д
16б
16а
2г

Рис.14. УФ-спектры енаминотиоамидов 16а,б и
гидразонотиоамидов 7а,б

Сравнение данных УФ-спектров карбоксамидов 7а,б и тиоамидов 16а,б (таблица 3) показало, что максимум поглощения пропентиоамидов 16а,б расположен на 10-20 нм в более длинноволновой области, по сравнению с максимумами поглощения карбоксамидов 7а,б. Полученные данные подтверждаются изменением окраски с белой – для карбоксамидов 7а,б на бежевую – для тиоамидов 16а,б.

Таблица 2.2.

Данные УФ-спектров аминопропенкарбоксамидов 7а,б и аминопропентиоамидов 16а,б

№ п/п Соединение, № λмах lg ε Соединение, № λмах lg ε
7а 6.97 16а 6.76
7б 7.14 16б 6.85

 


 

2.3 Химические свойства енаминов с тиоамидной группой

Реакционная способность пропентиоамидов определяется в основном наличием нескольких нуклеофильных центров, активность которых зависит от имеющихся рядом с этим центром заместителей и функциональных групп.

Для прогнозирования реакционной способности полученных пропентиоамидов 16а,б мы определили геометрические параметры, заряды на атомах и энергии граничных орбиталей полуэмпирическим методом АМ1 и сравнили их с аналогичными характеристиками для гидразонотиоацетамидов.

Рассчитанные величины зарядов на атомах азота показывают, что для енаминов 16а,б при изменении электронной природы заместителей в ароматическом цикле молекулы заместителей происходит небольшие изменения величины заряда на атоме азота N(1), на атоме серы S(5), а так же на атоме азота N(6) тиоамидной группы (схема 2.15). В сравнении с рассчитанными значениями зарядов на нуклеофильных центрах для арилгидразонтиоамидов 2г,д, следует отметить увеличение отрицательного заряда на атоме серы S(5). Остальные значения остаются практически неизменными или изменяются незначительно. Таким образом, можно сделать вывод, что по сравнению с соответствующими азааналогами 2г,д, для пропентиоамидов 16а,б должно наблюдаться увеличение нуклеофильных свойств атома серы тиоамидного фрагмента.

Схема 2.15

Согласно данным расчета геометрических параметров (АМ1), можно сделать вывод, что длины связей в аминопропентиоамидах 16а,б сильно отличаются от литературных данных (стандартное значение указано в скобках).5 В структуре пропентиоамидов 16а,б происходит уменьшение длины одинарных связей и увеличение длины двойных, что говорит о выравнивании связей в результате их сопряжения (схема 2.15). При изменении заместителей в ароматическом кольце и у аминогруппы пропентиоамидов 16а,б наиболее значительные изменения характерны для длин связей N-C и C=C енаминового фрагмента (схема 2.16).

Схема 2.16

Одной из важных характеристик реакционной способности органических соединений являются энергии граничных орбиталей. Представление об орбиталях широко используется в химии для описания образования химической связи и перераспределения электронной плотности при изменении строения молекул. Изменения остовных МО и соответствующих орбитальных энергий используют для интерпретации рентгеноэлектронных и фотоэлектронных спектров молекул. Высшие занятые и низшие свободные МО наиболее сильно меняются при каких-либо воздействиях на молекулу. Это позволяет использовать такие граничные МО для предсказания направления химической реакции. Например, электрофильная атака наиболее вероятна по положению, которому отвечает максимум плотности ВЗМО, а нуклеофильная атака в положение, отвечающее максимуму плотности НСМО [37].

Таблица 4

Значения энергий граничных орбиталей пропентиоамидов 2 и арилгидразонотиоацетамидов 1

Энергия, эВ Соединение, №
17а 17б 2г 2д
ЕВЗМО -8.82 -8.99 -8.83 -9.03
ЕНСМО -0.95 -0.95 -1.31 -1.30
ЕВЗМО − ЕНСМО 7.87 8.04 7.52 7.72

 

Согласно полученным данным, при изменении заместителя в ароматическом цикле от электронодонорного к электроноакцепторному, величина энергии граничных орбиталей арилгидразонотиоамидов 1 изменяется более значительно, чем в случае акриламидов 2.

Полученые с помощью полуэмпирического метода АМ1 данные говорят о том, что для пропентиоамидов 15-17, 19 возможно взаимодействие с электрофильными агентами по положениям 1, 5 и 6 и взаимодействие с нуклеофильными агентами по положениям 2, 4 и 7 (схема 2.17).

Схема 2.17

Использование бифункциональных агентов (биэлектрофилов или соединений, содержащих одновременно электрофильный и нуклеофильный фрагмент) в реакциях с тиоамидами 15-17, 19 может привести к образованию различных азот- и серусодержащих гетероциклических соединений.