Реакция аминопропентиоамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты
Реакции тиоамидов с активированными ацетиленами давно привлекают внимание химиков-синтетиков. Особенно интересны соединения, содержащие несколько нуклеофильных центров, такие, например, как тиомочевины, тиоакриламиды, тиоацетамиды, а также гетероциклические производные. При этом возможно образование различных гетероциклических систем при реализации различных механизмов: циклоприсоединения [38, 39], циклоконденсации [40] и присоединения [41].
В молекуле пропентиоамидов 18имеется три нуклеофильных центра, которые могут взаимодействовать с электрофильными центрами ДМАД, а также других диенофилов (схема 2.17). Результатом такого взаимодействия может быть образование продуктов циклоконденсации (тиазолидинонов 24), продуктов присоединения – циклоконденсации (тиазинов или тиадиазинов 25), и продуктов циклоприсоединения (тиопиранов или тиазинов 26).
Схема 2.21
Взаимодействие пропентиоамидов 17а-з с ДМАД проводили при комнатной температуре в хлороформе. В результате были получены функционализированные тиопираны 28а,б с умеренными и хорошими выходами.
Схема 2.22
В спектре ЯМР 1Н тиопирана 28а присутствуют два синглета
MeO-группы в области 3.83 м.д. и 3.88 м.д., двухпротонный синглет CH2-группы в области 4.5 м.д., сигналы протонов ароматического цикла в области 7.3-7.5 м.д; а также однопротонный синглет СН-группы в области 7.84 м.д.
Рис. 18. Спектр ЯМР 1Н диметилового эфира 6-бензилимино-6Н-тиопиран-5-циано-2,3-дикарбоновой кислоты 28а
Образование тиопирана 28 происходит по механизму Дильса-Альдера через промежуточный интермедиат 27 и последующее отщепление молекулы ариламина (схема 2.22).
Расчет энергий граничных орбиталей пропентиоамида 17а и ДМАД полуэмпирическим методом АМ1 показал, что образование двух новых связей происходит при перекрывании ВЗМО диена (тиоамида) и НСМО диенофила (ДМАД), что соответствует реализации классического механизма реакции Дильса-Альдера (схема 2.23).
Схема 2.23
Арилгидразонотиоамиды 2г,д в реакции с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) взаимодействуют по механизму циклоконденсации с образованием тиазолидинонов 24 (схема 2.20, X=N). Это является существенным отличием реакционной способности енаминов 17а,б, содержащих тиоамидный фрагмент и арилгидразонотиоацетамидов 2г,д.
3 Экспериментальная часть
Контроль за ходом реакции и индивидуальностью полученных веществ осуществляли с помощью ТСХ на пластинках Sorbfil UV-254 в системах хлороформ; хлороформ : ацетон (10:1); этилацетат : гексан (1:2); хлороформ : гексан (10:1); гексан : ацетон (3:1). ИК-спектры измерены на ИК-Фурье спектрометре Bruker Alpha (НПВО, ZnSe). Спектры ЯМР измерены на спектрометре Bruker Avance II (400 MHz для 1H and 100 MHz для 13C), внутренний стандарт TMС. Масс–спектры зарегистрированы на спектрометре «Varian MAT 311A», ускоряющее напряжение 3 кВ, энергия ионизирующих электронов 70 эВ с прямым вводом образца в источник. УФ-спектры записаны на УФ-спектрометре Perkin Elmer Lambda 35.
Разделение и очистку веществ проводили с помощью жидкостной колоночной хроматографии на силикагеле 0.035-0.070 мм, 60Å (Acros Organics).
Синтез аминоакриламидов
Метод А: К раствору 0.5 г (2.2 ммоль) 2-циано-3-этоксиакриламида 4а,б в
50 мл этилового спирта при охлаждении до 0−5 оС добавляют 0.32 г (2.6 ммоль) ариламина 6а-г. Через 9-10 часов кристаллы отфильтровывают.
Метод Б: Раствор 0.5 г (2.2 ммоль) диметиламиноакриламида 4а,би 0.89 г (5.5 ммоль) амина 8а,б в 50 мл этилового спирта выдерживают 10-12 часов при температуре 60оС. Выливают реакционную массу на лед, выпавшие кристаллы выделяют фильтрованием.
Метод В: Раствор 0.5 г (2.5 моль) 3-аминоакрилонитрила 11а,б, 0.49 г ариламина 6а-г (3.75 ммоль) и 0.09 г конц. соляной кислоты (2.5 ммоль) в этиловом спирте выдерживают при температуре 60 оС в течение 6-8 часов. Выпавшие кристаллы выделяют отфильтрованием.
N-Бензил-3-(4-метоксифениламино)-2-цианоакриламид (7а).Серый порошок, 0.508 г (66%). Метод А.Т.пл. 166-167 оС. ИК-спектр, ν, см-1: 1543 (C=О); 2202, 2256 (C≡N); 2962, 3061 (CH); 3300, 3415 (NH). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 3.75 (c, 3H, ОMe); 4.36 (д, 2H, J=6.0, СН2); 6.85 и 7.22 (AA'XX', 4H, J=9.2, HAr); 7.26-7.31 (м, 5H, HAr); 7.80-7.82 (м, 1H, NH); 7.95-7.97 (м, 1H, NH); 8.11 и 8.20 (оба д, 1H, J=14.0, СН); 10.09 и 11.56 (оба д, 1H, J=14.4, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:4. УФ-спектр (EtOH), λмах/нм (lgε): 350 (6.97). Масс-спектр, m/z (I, %): 307 (M+, 21). Найдено, %: C 70.6; H 5.0; N 14.1. C18H17N3O2. Вычислено, %: C 70.34; H 5.58; N 13.67.
N-Бензил-3-фениламино-2-цианоакриламид (7б).Бежевый порошок, 0.335 г (58%). Метод А.Т.пл. 127-129 оС. ИК-спектр, ν, см-1: 1641 (C=О); 2210, 2264 (C≡N); 2958, 3071 (CH); 3302, 3409 (NH). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 4.34 и 4.43 (оба д, 2H, J=5.6, СН2); 6.91-7.43 (м, 10H, HAr); 7.73 и 7.92 (оба т, 1H, J=5.9, NH); 10.19 и 11.43 (оба д, 1H, J=13.3, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:4. УФ-спектр (EtOH), λмах/нм (lgε): 322 (7.14). Масс-спектр, m/z (I, %): 277 (M+, 24). Найдено, %: C 73.8; H 5.2; N 15.4. C18H17N3O2. Вычислено, %: C 73.63; H 5.45; N 15.15.
3-(4-Нитрофениламино)-2-циано-N-бензил-акриламид (7в). Порошок желтого цвета, 0.397 г (56%). Метод А. Т.пл. = 158-160оС.Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 4.29 и 3.37 (оба д, 2Н, J=5.2, CH2); 6.48-8.40 (оба шир, 1Н, NH); 7.20-7.29 (м, 5Н, HAr); 7.57 и 8.17 (AA'XX', 4H, J=8.8, HAr); 7.89 и 8.49 (оба д, 1Н, J=12.2, СНNH); 11.89 (д, 1Н, J=12.0, CHNH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:5. Масс-спектр, m/z (I, %): 322 (M+, 27). Найдено, %: C 63.5; H 4.1; N 17.4. C17H14N4O3. Вычислено, %: C 63.35; H 4.38; N 17.38.
2-Циано-N-циклогексил-3(4-метоксифениламино)акриламид (7г). Серый порошок, 0.257 г (39%). Метод А. Т.пл. = 117-119 оС. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.18-1.39 (м, 5Н, cyclo-C6H11); 1.61-1.80 (м, 5Н, cyclo-C6H11); 3.66-3.38 (м, 1Н, СН); 3.76 (с, 3Н, OMe); 6.80 (д, 1Н, J=12.0, NH); 6.88 и 7.22 (AA'XX', 4H, J=8.8, HAr); 8.12 (д, 1Н, J=12.2, СНNH); 11.61 (д, 1Н, J=12.4, NHСН). Масс-спектр, m/z (I, %): 299 (M+, 18). Найдено, %: C 67.9; H 7.2; N 14.2. C17H21N3O. Вычислено, %: C 68.20; H 7.07; N 14.04.
2-Циано-N-циклогесил-3-(фениламино)акриламид (7д). Белый порошок, 0.368 г (56%).Метод А.Т.пл. = 137-139 оС. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.19-1.37 (м, 5Н, cyclo-C6H11); 1.57-1.74 (м, 5Н, cyclo-C6H11); 3.65 (м, 1Н, СН); 6.80 (д, 1Н, J= 8.0, NH); 6.82-7.13 (м, 5H, HAr); 8.14 и 8.53 (оба д, 1Н, J=12.0, СНNH); 9.32 и 11.61 (оба д, 1Н, J=12.4, NHСН). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 2:3. Масс-спектр, m/z (I, %): 299 (M+, 18). Найдено, %: C 67.9; H 7.1; N 14.2. C17H21N3O. Вычислено, %: C 68.20; H 7.07; N 14.04.
3-(4-Нитрофениламино)-2-циано-N-циклогексил-акриламид (7е). Желтый порошок, 0.428 г (62%). Метод А. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.16-1.33 (м, 5Н, cyclo-С6Н11); 1.60-1.80 (м, 5Н, cyclo-С6Н11); 3.62-3.65 (м, 1Н, СН); 6.93-6.99 (м, 1Н, NH); 7.30-7.31 (м, 4H, HAr); 8.12-8.23 (м, 1Н, СНNH); 10.18 и 11.67 ( оба д, 1Н, J= 12.0, CHNH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:3.Масс-спектр, m/z (I, %): 314 (M+, 52). Найдено, %: C 60.9; H 5.9; N 17.4. C16H18N4O3. Вычислено, %: C 61.13; H 5.77; N 17.82.
N-Бензил-2-циано-3-(пирролидин-1-ил)акриламид (9а). Желтый порошок, 0.353 г (63%).Метод Б.Т.пл. 126-128 оС. ИК-спектр, ν, (см-1): 1651 (С=О), 2181 (C≡N), 2875, 2919, 2972, 3023 (CH), 3386 (NH).Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.02-2.20 (м, 4H, СН2); 3.78-3.82 (м, 2H, СН2); 3.88-3.91 (м, 2H, СН2); 4.50 (д, 2H, J=6.0, NHСН2); 7.35-7.36 (м, 1H, ArH); 7.42-7.45 (м, 4H, ArH); 7.60-7.63 (м, 1H,NH); 8.06 (с, 1H, СH). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн (%)): 255 (M+, 29). Найдено (%): C, 70.5; H, 6.8; N, 16.4. C15H17N3O. Вычислено (%): C, 70.56; H, 6.71; N, 16.46.
2-Циано-N-циклогексил-3-(пирролидин-1-ил)акриламид (9б). Бежевый порошок, 0.451 г (83%). Метод Б.Т.пл. 183-185 оС. ИК-спектр, ν, (см-1): 1647 (С=О); 2187 (C≡N), 2850, 2928, 2970, 3034 (CH); 3340 (NH).Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.22-1.32 (м, 5H, СН2); 1.60-1.63 (м, 1Н, СН2); 1.68-1.78 (м, 4Н, СН2); 1.85-1.88 (м, 2H, СН2); 2.01-2.04 (м, 2H, СН2); 3.61-3.70 (м, 5Н, HAr); 6.20 (д, 1H, J=8.0, NH); 7.82 (с, 1Н, СН). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн (%)): 247 (M+, 12). Найдено (%): C, 68.0; H, 8.6; N, 16.8. C14H21N3O. Вычислено (%): C, 67.98; H, 8.56; N, 16.99.
N-Бензил-2-циано-3-(пиперидин-1-ил)акриламид (9в). Желтый порошок, 0.391 г (66%).Метод Б.Т.пл. 113-115 оС. ИК-спектр, ν, (см-1): 1645 (С=О), 2189 (C≡N), 2851, 2917, 2939, 3002, 3029, 3061, 3084 (CH), 3354 (NH).Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.70 (шир, 5H, СН2); 3.21-3.28 (м, 1H, СН2); 3.52 (шир, 2H, СН2); 3.86 (шир, 2H, СН2); 4.34 (д, 2H, J=6.0, СН2); 7.19-7.20 (м, 1H, ArH); 7.26-7.29 (м, 4H, ArH); 7.47 (т, 1H, J=5.6, NH); 7.73 (с, 1H, СH). Найдено (%): C, 71.5; H, 7.0; N, 15.4. C16H19N3O. Вычислено (%): C, 71.35; H, 7.11; N, 15.60.
2-Циано-N-циклогексил-3-(пиперидин-1-ил)акриламид (9г). Белый порошок, 0.333 г (58%). Метод Б.Т.пл. 197-181 оС. ИК-спектр, ν, (см-1): 1650 (С=О), 2178 (C≡N), 2851, 2927 (CH), 3364 (NH).Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.18-1.35 (м, 5Н, СН2); 1.59-1.79 (м, 11Н, СН2); 3.53 (м, 2Н, СН2); 3.62-3.64 (м, 1H, СН); 3.82 (шир, 2Н, СН2); 6.19 (д, 1H, J=7.9, NH); 7.66 (с, 1H, СH). Найдено (%): C, 69.1; H, 8.8; N, 16.3. C15H23N3O. Вычислено (%): C, 68.93; H, 8.87; N, 16.08.
3-(4-Метоксифениламино)-2-(пиролидин-1-карбонил)акрилонитрил (12а).Серый порошок, 0.224 г (33%).Метод В.Т.пл. 157-159оС. ИК-спектр, ν, см-1: 1631 (С=О); 2186 (C≡N); 2842, 2873, 2941, 2972, 3045 (СH). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.90 (уш. с, 4Н, 2СН2); 3.46-3.68 (м, 4Н, 2СН2); 3.76 (с, 3Н, OMe); 6.86-6.89 (м, 2H, HAr); 7.21-7.25 (м, 2H, HAr); 8.11 и 8.17 ( оба д, 1Н, J= 14.4, СН); 10.14 и 11.60 (оба д, 1Н, J= 14.4, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:3. Масс-спектр, m/z (I, %): 271 (M+, 78). Найдено (%): C, 66.1; H, 6.6; N, 15.8. C15H17N3O2. Вычислено (%): C, 66.40; H, 6.32; N, 15.49.
2-(Пиролидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфениламино)акрилонитрил (12б). Белый порошок, 0.372 г (54%). Метод В. Т.пл. 199-201оС. ИК-спектр, ν, см-1: 1648 (С=О); 2198 (C≡N); 2866, 2971, 3051 (C-H); 3227 (NH).Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.91 (шир, 4Н, 2СН2); 3.45-3.72 (м, 4Н, 2CH2); 7.29-7.37 (м, 4H, HAr); 8.22-8.26 (м, 1Н, СН); 11.29 и 11.63 (оба д, 1Н, J=14.1, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 2:3. Найдено (%): C, 61.0; H, 5.4; N, 15.4. C14H14ClN4O. Вычислено (%): C, 60.98; H, 5.12; N, 15.24.
3-(4-Нитрофениламино)-2-(пиролидин-1-карбонил)акрилонитрил (12в). 
Желтый порошок, 0.500 г (70%). Метод В.. Т.пл. 207-209оС. ИК-спектр, ν, см-1:1651 (С=О); 2203 (C≡N); 2888, 2982, 3089 (C-H). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 1.87-1.96 (м, 4Н, 2СН2); 3.45-3.72 (м, 4Н, 2СН2); 7.51-7.57 (м, 2Н, HAr); 8.14-8.17 (м, 2Н, HAr); 8.32 и 8.43 (оба д, 1Н, J=13.2, СН); 10.64 и 11.73 (оба д, 1Н, J=13.4, NH). Найдено (%): C, 59.0; H, 4.9; N, 19.9. C14H14N4O3. Вычислено (%): C, 58.73; H, 4.93; N, 19.57.
3-(4-Метоксифениламино)-2-(морфолин-4-карбонил)акрилонитрил (12г). Серый порошок, 0.387 г (63%). Метод В. Т.пл. 143-145оС. ИК-спектр, ν, см-1: 1650 (С=О); 2194 (C≡N); 2824, 2859, 2902, 2928, 2960 (C-H); 3196 (NH). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 3.58-3.64 (м, 8Н, 4СН2); 3.77 (с, 3Н, OMe); 6.86-6.89 (м, 2Н, HAr); 7.23-7.28 (м, 2H, HAr); 8.06 и 8.12 (оба д, 1Н, J=14.3, СН); 10.28 и 10.96 ( оба д, 1Н, J=14.3, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:6. Масс-спектр, m/z (I, %): 287 (M+, 63). Найдено (%): C, 62.0; H, 5.8; N, 14.7. C15H17N3O3. Вычислено (%): C, 62.71; H, 5.96; N, 14.63.
2-(Морфолин-4-карбонил)-3-(4-хлорфениламино)акрилонитрил (12д). Белый порошок, 0.321 г (44%). Метод В. Т.пл. 215-217оС. ИК-спектр, ν, см-1: 1651 (С=О); 2197 (C≡N); 2847, 2916, 2967, 3058 (C-H); 3201, 3261 (NH). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 3.57-3.65 (м, 8Н, 4СН2); 7.29- 7.39 (м, 4H, HAr); 8.13 и 8.23 (оба д, 1Н, J=14.4, СН); 10.41 и 10.86 (оба д, 1Н, J= 14.0, NH). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:8. Найдено (%): C, 57.7; H, 4.7; N, 14.6. C14H14ClN3O2. Вычислено (%): C, 57.64; H, 4.84; N, 14.40.
2-(Морфолин-4-карбонил)-3-(4-нитрофениламино)-акрилонитрил (12е). Желтый порошок, 0.574 г (76%). Метод В.Т.пл. 207-209оС. ИК-спектр, ν, см-1: 1651 (С=О); 2201 (C≡N); 2842, 2922, 2982, 3017, 3074 (C-H); 3203, 3246 (NH). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ, м.д., J, Гц): 3.60-3.66 (м, 8Н, 4СН2); 7.56-7.61 (м, 2Н, HAr); 8.16-8.19 (м, 2Н, HAr); 8.26 и 10.75 (оба с, 1Н, NH); 8.39 и 10.86 (оба д, 1Н, J=12.0, СН). Смесь Z- и E-изомеров в соотношении 1:1. Найдено (%): C, 56.0; H, 4.6; N, 18.7. C14H14N4O4. Вычислено (%): C, 55.63; H, 4.67; N, 18.53.