Клиника побочных явлений вакцинации
Побочные явления вакцинации имеют много сходного с отклонениями в состоянии здоровья другой природы. Для правильной диагностики большинства из них есть достаточно четкие критерии (Брайтонские - The Brighton Collaboration Group), приводимые ниже.
Повышение температуры часто сопровождает вакцинацию, хотя не каждое из них имеет причинную связь с прививкой. Регистрируется температура >38 и выше вне зависимости от типа термометра и места измерения. Повышение температуры позже 2-го дня после прививки инактивированными препаратами или до 5-го или после 15-го дня от введения живых вакцин, как правило, не связано с прививкой (исключение - после введения ЖПВ развитие менингита происходит до 25-го дня, а ор-хита - до 42-го дня). Но даже в указанные сроки,
сохранение температуры более 2-3
5.Поствакцинальные осложнения
дней, как и присоединение новых симптомов (рвота, понос, катар и т.д.). делает их связь с прививкой маловероятной. К сильным реакциям относят Т >40,0 [100].
В недавнем исследовании в США было показано, что повышение числа вводимых ребенку вакцин не сопровождается увеличением обращаемости детей по поводу лихорадочного состояния - оно составляет 6,4 на 1000 вакцинальных визитов [101].
Местная реакция в месте введения вакцины возникает часто в виде покраснения кожи и образования припухлости или отека непосредственно после введения вакци-аы. Обычно они не доставляют длительных неудобств и проходят за 1 -3 дня. Сильная реакция - припухлость размером 8 см и более, наблюдается редко.
Наряду с этими явлениями возможно образование в месте введении адсорбированных вакцин - чаше всего АКДС - в подкожной клетчатке, жировой ткани, фасции ш мышце более или менее крупного плотного узелка (узла), с достаточно четко определяемыми границами. Его размер обычно 2-5 см и более, рассасывание идет медленно, иногда образуется асептический абсцесс. Он может быть безболезненным, чувствительным при пальпации или спонтанно болезненным, зудящим. При его длительном сохранении (более 5-7 дней) уместно думать о развитии гранулемы - как реакции на инородный материал либо имеюшей иммунопатологический или инфекционный генез [102]. Мы наблюдали ребенка с подобным узлом, увеличивавшимся в размерах при обострении атопического дерматита.
Наличие жидкости в массе узла говорит об образовании абсцесса - «холодного» i при отсутствии температуры и интоксикации) или нагноения (обычно при несоблюдении стерильности).
Пронзительный плач. После введения вакцины ребенок обычно плачет 1-2 минуты, что является реакцией на инъекцию. У отдельных детей, однако, наблюдается длительный эпизод необычного плача, который описывают как «длительный», «не прекращающийся», «необычный», «безутешный», а также как «пронзительный крик», «дикий визг» и даже как «мозговой крик». Эти различия, возможно, отражают различия в генезе данного события у разных детей; считалось ранее, что оно связано с повышением внутричерепного давления, однако в последнее время большинство склоняется к тому, что крик связан с травмой нерва в месте инъекции и/или дискомфортом на фоне лихорадки. Частота этого события варьирует в широких пределах: 0-17,5% для «длительного», 2 - 42% для «не прекращающегося», 7-72% для «необычного» и 12-39% для «усиленного» плача. Столь же разнятся данные о времени возникновения (2-8 ч после прививки) и длительности (0,5-2 ч) плача, что лишний раз указывает на различия в его генезе. Плач проходит, не оставляя отклонений в здоровье [103].
В качестве критерия данное событие регистрируется при наличии постоянного (не эпизодического или прерываемого периодами сна) плача (визг, крик - форма плача) в I яве 3 часов и более.
Коллаптондная реакция.Мы используем этот термин для обозначения «гипото-ническо-гипореспонсивной реакции» зарубежных авторов как более удобопроизносимую. Используют и такие термины, как «шок», «шокоподобный синдром», «коллапс». Речь идет о внезапно наступающей мышечной гипотонии у привитого ребенка, сопровождающейся сниженной реакцией на раздражители и изменением окраски кожи (бледность, цианоз). Реакция возникает при введении АДС, АС, ВГВ, Хиб- вакци-
5. Поствакцинальные осложнения
ны, но чаще всего - после введения коклюшных вакцин: цельноклеточной (36-250 на 100 000 доз) и, реже, бесклеточной (4-140 на 100 000 доз) [ 104].
Чаще всего коллаптоидная реакция возникает после первой дозы вакцины, реже после повторных, обычно через 3-4 часа; описано возникновение от нескольких минут (обычно у детей старше 2 лет) до 48 ч. Реакции у 1 /3 детей сопровождаются повышением температуры, они длятся обычно 5-30 минут, ио родители нередко отмечают полное восстановление через 2-7 дней. Этиология реакции не известна.
Критериями диагностики является наличие всех 3 компонентов - внезапного снижения мышечного тонуса (обмякание), снижение или исчезновение ответных реакций ребенка и бледность (или цианоз) кожных покровов; при наличии 2 из 3 компонентов диагноз считается вероятным.
Судороги. Судороги представляют собой эпизоды гиперактивности нейронов, чаще всего проявляющиеся внезапными непроизвольными сокращениями мышц. Они могут протекать также в виде расстройств чувствительности, вегетативной дисфункции, нарушениями поведения, а также нарушениями или потерей сознания. Хотя вид судорог важен с точки зрения лечения и прогноза, при расследовании поствакцинального события важно установить, были ли судороги и предшествовало ли им повышении е температуры.
Наиболее достоверна диагностика судорог, если имеется надежное свидетельство внезапной потери сознания с развитием генерализованных (двусторонних с более чем минимальным вовлечением мышц) моторных манифестаций следующих типов:
• тонические - стойкое повышение тонуса (сокращения) мыши в течение от нескольких секунд до минут,
• клонические - внезапные, короткие (<100 мсек) непроизвольные сокращения тех же мышечных групп с регулярной периодичностью и частотой около 2-3 в 1 минут,
• тонико-клонические - последовательность тонических и, вслед за ними возникающих, клонических фаз,
• атонические - внезапная потеря Toiryca постуральных мышц, часто после миокло-иического подергивания, нередко вызванное гипервентиляцией (в отсутствие кол-лаптоидной реакции, миоклонии или синкопа).
Менее надежна оценка при анамнестическом сообщении о потере сознания с иными генерализованными моторными манифестациями [105).
Фебрильные судороги. Судороги относят к фебрильным, если они развиваются у ребенка 3 мес- 6 лет на фоне лихорадки (обычно выше 38°) при отсутствии в анамнезе афебрильных судорог. К простым фебрильным относят генерализованные (не имеющие очаговости) судороги длительностью до 15 мин, повторяющиеся не более 1 раза за 24 часа. К сложным относят судороги продолжительностью более 15 мин, сопровождающиеся очаговостью или повторяющиеся более 1 раза за 24 часа. Такие судороги наблюдаются при повышении температуры любого генеза у 2-4% детей, риск развития фебрильных судорог после введения АКДС (в 1 -й день) и вирусных вакцин (корь-краснуха-паротит— на 8-15-й день) оценивается в 4-9% и 2,5-3,5% соответственно [106]. Есть и другие оценки: фебрильные судороги, обычно продолжительностью 1 -2 мин (однократные или повторные) развиваются после коревой прививки, в основном, при Т° 39,5° (более 4 дней - 1:14 000) у предрасположенных детей.
5 Поствакцинальные осложнения
Частота судорог после тривакцины не выше, чем после коревой моновакцины, их максимум приходится на 8-14 день после прививки.
Прогноз у детей с фебрильными судорогами после прививки не отличался от такового хтя детей с фебрильными судорогами во время инфекции [106]. При простых эебрильных судорогах риск развития эпилепсии в возрасте 7 лет лишь ненамного выше (1,1%), чем у детей без фебрильных судорог (0,5%), но при множественных фебрильных судорогах и при наличии эпилепсии в семейном анамнезе риск развития »фебрильных судорог в возрасте до 25 лет составляет 2,4%
Афебрильные судороги (иногда в виде «клевков», абсансов, остановки взора) наблюдаются значительно реже, как правило, у детей с не диагностированной эпилепсией - как первое ее проявление. По нашим оценочным данным, афебрильные судороги возникают с частотой 1:70 000 доз АКДС и 1:200 000 доз ЖКВ. Институт Медицины США указывает на отсутствие данных о причинной связи афебрильных судорог с введением А КДС [ 107]. В исследовании в США (680 000 детей получили АКДС и 137 500 - MMR) афебрильные судороги не наблюдались вообще [106].
Энцефалическая реакция - термин, используемый часто для обозначения любых мозговых расстройств, включающих энцефалит. В России терминами, «энцефа-лическая реакция», «энцефалопатия» принято обозначать состояния, которые характеризуются не только наличием судорог, но и нарушением сознания и/или поведения в течение более 6 часов, не оставляющие после себя стойкого неврологического дефицита. На ЭЭГ у таких детей часто выявляются медленные волны. Чаще всего возникает после введения вакцин с коклюшным компонентом.
В отличие от энцефалопатии, под термином «поствакцинальный энцефалит» в России понимают выраженные расстройства ЦНС, оставляющие после себя стойкие изменения. В зарубежной литературе оба эти состояния обозначают как «энцефалопатия», с добавлением в соответствующих случаях «со стойкими остаточными изменениями». Поствакцинальный энцефалит наблюдается в единичных случаях у лиц с НДС при введении живых (коревой) вакцин. Об энцефалитах см. раздел 5.6.
Атаксия. После введения тривакцины MMR в течение нескольких дней может наблюдаться нарушение походки и/или нистагм, проходящие бесследно. Частота этого осложнения составляет 1:17 000 доз, его причина не известна.
Серозный менингит - крайне редкое осложнение паротитной вакцинации при применении вакцин из штамма Л-3, а также Jeryl Lynn и R1T 4385; его частота составляет 1:150 000 -1:1 000 000). Хотя вакцины из штаммов Urabe и Leningrad-Zagreb чаше дают менингиты, эксперты и ВОЗ считает возможным продолжить их применение: в России штамм Urabe не зарегистрирован.
Вакцино-ассоциированный полиомиелит (ВАП) встречается как у привитых ОПВ (до 36 дня), так и у лиц, контактировавших с привитыми ОПВ (до 60 дней после контакта). Вялый парез развивается на 5-й день болезни. У 2/3 детей в начале болезни отмечалась температура, у 1/3 - кишечный синдром. По нашим данным, за последние 11 лет у 80% детей с ВАП имела место спинальная форма, у 20% - распространенная, умерло 2 детей (1,8%). Вялые параличи при ВАП стойкие - сохраняются при осмотре через 2 месяца от начала болезни и сопровождаются характерными электромиографическими данными.
154 бет
5. Поствакцинальные осложнения
Риск ВАП у реципиента по подсчетам ВОЗ (1:1 млн.) является заниженным. По нашим данным (см. Табл. 5.3), частота ВАП намного выше - у реципиентов порядка 1:113 000 первых доз, у контактов - 1:1,6 - 1:2 млн. доз [10]. Переход в России на использование ИПВ практически ликвидировал ВАП у реципиентов.
Основная причина ВАП - врожденный гуморальный иммунодефицит: снижение гамма-глобулиновой фракции белков крови ниже 10%, снижение уровня всех классов иммуноглобулинов или только IgA.
Тромбоцитопения после ЖКВ или тривакиины наблюдается редко, ее связывают обычно с влиянием краснушного компонента. Она обычно развивается на 17-20 день после вакцинации. Снижение числа тромбоцитов наблюдается закономерно после введения коревой вакцины, особенно из штамма Эдмонтон. По ряду данных, ИТП наблюдается с частотой 3-4 случая на 100 000 доз вакцины. Описаны отдельные случаи развития ИТП на введение краснушнои и ветряночнои вакцин (1:1 млн. доз), а также повторной ИТП при введении второй дозы коревой или тривакиины [5].
Анафилактический шок и другие аллергические реакции после введения вакцин могут иметь связь с их компонентами, но в большинстве случаев причинный аллерген не выявляется. Аллергические реакции после прививки чаше представляют собой обострение аллергического заболевания, триггером которого явилась вакцина. Частота немедленных аллергических реакций после вакцинации оценивается в 1:50 000 для АКДС и 1-2:1 000 000 для других вакцин [108]. Эти авторы приводят исследования частоты аллергических реакций на 15 вакцин за 5-летний период в Нов. Зеландии, давшие цифру 1:450 000.
Основными компонентами, способными вызывать аллергию, являются аминогли-козиды (вакцины против кори, краснухи, паротита), белок куриного яйца (тривакиины, гриппозные вакцины, вакцина против желтой лихорадки), желатин (вакцина против ветряной оспы и коревая), а также пекарские дрожжи (вакцины против гепатита В). Реакции на эти антигены обычно имеют анафилактическую природу и проявляются отеком Квинке, крапивницей, полиморфными сыпями, иногда снижением АД и шоком. Частота таких реакций на ЖКВ и MMR в США оценивается 2 случаями на 1 млн. доз. Большинство детей с тяжелой аллергией к белку куриного яйца реакций на MMR не дают [5].. Анафилактическая реакция на ВГВ наблюдается крайне редко - у лиц с непереносимостью хлеба и прочих содержащих пекарские дрожжи продуктов. Список потенциальных аллергенов, содержащихся в вакцинах поддерживается Institute for Vaccine Safety Web site (www.vaccinesafety.edu).
Анафилактический шок развивается через несколько минут после прививки, реже спустя 1-2 часа. Как правило обращает на себя внимание резкая бледность, вялость, адинамия, снижение АД, холодный пот, реже цианоз, потеря сознания, затруднения дыхания (отек гортани, бронхиальная обструкция). Кожные немедленные аллергические реакции (гиперемия кожи, отек Квинке, крапивница, полиморфная сыпь) могут сопутствовать или предшествовать шоковой реакции. Неоказание помощи может привести к летальному исходу. Анафилактический шок развивается, в основном, на повторные дозы АКДС, чаще у детей, имевших подобные реакции на предыдущие дозы, а также у взрослых на АДС-М. При применении коревой или тривакиины шок случается с частотой менее 1 случая на 1 млн.
5. Поствакцинальные осложнения
У детей первого года жизни эквивалентом анафилактического шока многие считают колаптоидное состояние.
Поздние аллергические реакции могут возникать от нескольких часов до 2-3 недель после вакцинации, их генез чаще иммунокомплексный. Они проявляются сыпями (пятнисто-папулезные, крапивница, мультиформная эритема), а также артралгиями. артритом, симптомами сывороточной болезни, васкулитом. Заключение о связи их с прививкой всегда сложно, поскольку трудно исключить иной (или «идиопатиче-ский») генез таких заболеваний.
Осложнения БЦЖ составляют основную часть поствакцинальных осложнений.
Язва - дефект кожи и подкожной клетчатки в месте введения вакцины размером 10- 30 мм, края подрыты - редко считается серьезным осложнением. Чаще о язвах сообщают при ревакцинации, БЦЖ-.М практически язв не вызывает.
Инфильтрат размером 15-30 мм и более, иногда с изъязвлением в центре, увеличением региональных лимфоузлов фиксируется редко, каждый третий ребенок был привит в поликлинике, что указывает на роль технической погрешности.
Холодный абсцесс {скрофулодерма) - безболезненное образование с флюктуацией без изменения кожи, нередко с увеличением подмышечных лимфоузлов, редко - со свищем. Только 607с грудных детей прививались в роддоме, 40% - в поликлинике.
Лимфаденит - безболезненное увеличение лимфоузлов >10 мм (за рубежом >15 мм), в основном в раннем возрасте; размер 20-40 мм наблюдался всего у 17% детей. Консистенция узла вначале мягкая, позже плотная, кожа над ним не изменена или розоватого цвета. При прорыве казеозных масс наружу образуется свищ, такие формы наблюдались только у детей до 1 года. Доля привитых вакциной БЦЖ - 84% - была существенно выше, чем среди детей с инфильтратами и абсцессами. Локализация: в 87% - левосторонняя подмышечная, 5% - в над-, редко - подключичных узлах слева, в шейных и правых подмышечных.
По-видимому, не все лимфадениты - результат дефекта техники вакцинации-мы выявляли у детей с лимфаденитом те же нарушения в системе интерферона-у и ИЛ-12, что и у детей с остеитами (см. ниже).
Келоидный рубец - опухолевидное образование в месте введения вакцины, возвышающееся над уровнем кожи, в 3/4 случаев развивается после 2-й и лишь 1/4- после 1-й ревакцинации. Келоид имеет хряшевой плотности консистенцию с хорошо видимыми капиллярами и гладкой, глянцевой поверхностью от бледно-розового, розового до коричневатого цвета; иногда сопровождается зудом.
Остеиты представляют собой изолированные очаги в костной ткани, чаще расположенные в бедренной, плечевой костях, грудине, ребрах. Хотя для доказательства связи остеита с БЦЖ необходимо получить культуру микобактерий и типировать ее. Приказом МЗ РФ №109 от 21 марта 2003 г. определяется, «что в случае невозможности верифицировать возбудителя М. bovis BCG, диагноз поствакцинального осложнения устанавливается на основании комплексного обследования (клинического, рентгенологического, лабораторного)». Критерием поствакцинальной этиологии остеита является ограниченность очага у ребенка в возрасте от 6 мес. до 1 -2 лет, не имеющего других туберкулезных поражений, поскольку заражение туберкулезом в этом возрасте ведет к развитию генерализованных и/или легочных форм, а поражения костей при этом, если и возникают, имеют множественный характер (Spina ventosa).
5. Поствакцинальные осложнения
Случаи остеита отмечались, в основном, у детей до 1 года. Большинство детей прививалось в роддоме (98%). Вакцину БЦЖ получили 85% больных, БЦЖ-М - 15%. Хирургическое лечение потребовалось 94% детей.
До недавнего времени в России многие случаи БЦЖ-остеитов регистрируются как костный туберкулез, что позволяло проводить их бесплатное лечение: Приказом МЗ РФ от 21. 03.2003 №109 определено бесплатное лечение БЦЖ-остеитов, что и привело, скорее всего, к увеличению их регистрации. По нашим подсчетам, частота остеитов составляет 9,7 на 100 000 первых доз БЦЖ. что укладывается в диапазон, указываемых зарубежными авторами: 1.2-19.0 на 100 тыс. привитых в Швеции. 3.7 в Чехии и 6,4-36,9 в Финляндии. Эти страны прекратили вакцинацию БЦЖ. В Чили при частоте остеитов 3,2 на 100 000 вакцинация новорожденных прекращена не была.
При обследовании 9 детей с остеитами в Институте иммунологии МЗ РФ хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) была выявлена у 1 ребенка, дефицит продукции интерферона-у - у 4 детей. У остальных детей имелись менее резкие нарушения в системе интерферона-у: факторы ингибирования (1), нарушение активности рецептора (1), дефект рецептора ИЛ-12 (1) и дефицит поверхностных молекул, участвующих в ответе на ФГА (1). Известно, что эти дефекты выявляются при генерализованных осложнениях БЦЖ, а их носители отличаются повышенной восприимчивостью к мико-бактериальным инфекциям [5].
Поэтому нет никаких оснований связывать эти осложнения с дефектами техники вакцинации, с совмещением у новорожденных прививок против туберкулеза и гепатита В, а, тем более, с качеством вакцины (случаи остеита единичны и возникают при использовании разных серий вакцин).
Генерализованный БЦЖ-ит - самое тяжелое осложнение вакцинации БЦЖ. возникающее у новорожденных с дефектами клеточного иммунитета. Зарубежные авторы приводят частоту генерализованного БЦЖ-ита - 0,06 - 1.56 на 1 млн. привитых.
За 6 лет в России зарегистрировано 4 таких осложнений (0.2% от общего их числа). За этот период первичную вакцинацию получили около 8 млн. новорожденных, так что частота генерализованного БЦЖ-ита составила около 1 на 1 млн. прививок.
Чаще всего у детей диагностируют ХГБ. реже гипер-IgM-cmupoM. тотальную комбинированную иммунологическую недостаточность (1 ребенок благополучно перенес трансплантацию костного мозга). Мальчики составили 89%. что закономерно, т.к. хроническая гранулематозная болезнь имеет чаше всего Х-сцепленную наследственность. Все дети были в возрасте до 1 года. Дети были привиты чаще всего в роддоме вакцинами БЦЖ или БЦЖ-М.