Диагностика недостаточности фермента 21-гидроксилазы
1.неонатальная диагностика проводится у новороженных, имеющих бисексуальное строение наружных гениталий и у мальчиков с клиническими проявлениями синдрома потери соли. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий свидетельствует в пользу 21-гидроксилазной недостаточности,
2.проведение кариотипирования (выявление кариотипа 46ХХ у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличии недостаточности фермента 21-гидроксилазы),
3. основные критерии: снижение продукции свободного кортизола в сочетании с повышенным содержанием 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) и тестостерона в сыворотке крови. Определение уровня 17-ОНП показано всем новорожденным, имеющим аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикул.
4. в моче – снижение суточной экскрекции свободного кортизола в сочетании с повышением экскрекции прегнантриола и ДГЭА,
5. повышение активности ренина плазмы,
6. при сомнительных результатах гормональных тестов – молекулярная диагностика, основанная на определении мутаций в гене CYP21,
7. в плане обязательного обследования: УЗИ органов малого таза – отсутствие матки при пальпируемых гонадах указывает на наличие ложного мужского гермафродитизма, основная причина которого связана с нарушением тканевого метаболизма андрогенов. Наличие матки и пальпируемых гонад свдетельствует о дисгинезии тестикул,
8. УЗИ надпочечников выявляет их гиперплазию, аденоматоз (без лечения),
9. Рентгенография кистей – ускорение костного возраста,
10. функциональные пробы (с синактеном, дексаметазоном).
ЛЕЧЕНИЕ
Детям с открытыми зонами роста назначают гидрокортизон+флудкортизон
Детям с зонами роста, близкими к закрытию - дексаметазон или преднизолон +флудкортизон
При развитии солетеряющего криза -гидрокортизон в/в каждые 4 часа по 3-5мг/кг+ 0,9% р-р хлорида натрия 150мг/кг/сут до купирования криза
Терапия антагонистами половых гормонов:
Для улучшения ростового прогноза у мальчиков с вирильной формой заболевания – флутамид или ципротерон±тестолактон (под контролем костного возраста)
При не классических формах дефицита 21-гидроксилазы – глюкокортикоиды назначают только при наличии симптомов прогрессирующей гиперандрогении, дозу подбирают индивидуально под контроем уровня 17-ОНП. Заместительная терапия минералокортикоидами не показана.
ФЕОХРОМОЦИТОМА
-опухоль из хромаффинной ткани, продуцирующая большое количество биологически активных веществ (адреналин, норадреналин, дофамин), клинически проявляющаяся синдромом артериальной гипертензии различной степени выраженности и многообразными метаболическими расстройствами.
Эпидемиология:
· Распространенность в популяции 1 на 200 тыс населения.
· Заболеваемость – 1 на 1,5-2 млн человек в год.
· Взрослые мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, у детей, несколько чаще заболевание развивается у мальчиков.
· Среди больных с АГ частота выявления феохромоцитомы 0,1-0,7%, самая высокая частота отмечается у больных АГ в возрасте 30-50 лет (до 1% случаев).
Этиология, распространенность.В 80 % случаев феохромоцитомы возникают спорадически, в 10-20 % случаев носят семейный характер. Могут быть проявлением нескольких наследственных заболеваний, передающихся по аутосомно-доминантному типу (МЭН 2А или синдром Сиппла), МЭН 2В, болезнь фон Реклингхаузена (в сочетании с кожным нейрофиброматозом), синдром фон Хиппеля-Линдау).
Патогенез.Основные патофизиологические изменения связаны с высокой концентрацией катехоламинов в крови. Разнообразия адренергического рецепторного аппарата, большое количество органов, в которых он представлен, возможность смешанной опухолевой секреции – факторы, объясняющие полиморфизм клинических проявлений при феохромоцитоме. Изменение чувствительности адренорецепторов, нарушение механизмов инактивации катехоламинов и энергетическое истощение сосудистых миоцитов на фоне повышенного содержания катехоламинов в сосудистом русле может приводить к развитию катехоламинового шока, для которого характерно резко повышенное АД в центральных сосудах (вазоконстрикторный статус) и значительное снижение АД на периферии.
КЛАССИФИКАЦИЯ
По локализации:
• надпочечниковые (90% случаев)
- двусторонние (10-15%): синхронные, метахронные,
- односторонние.
• вненадпочечниковые:
- в паравертебральных симпатических ганглиях
- внутри- и внеорганные скопления хромаффинной ткани (по ходу крупных сосудов в парааортальной области от диафрагмы до нижних полюсов почек – опухоль Цукеркандля расположена в области отхождения от аорты нижней брыжеечной артерии, у основания мозга, сердце, перикард, в мошонке,
- хемодектомы (glomus carotis, внутреннее ухо)
По морфологии:
• доброкачественные
• злокачественные
• мультицентрические(результат тотального генетического поражения мозгового слоя надпочечников).
По клиническому течению:
· бессимптомная
-«немая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при нормальном АД и уровне катехоламинов),
-«скрытая» форма (гистологически подтвержденная феохромоцитома при повышенном уровне катехоламинов и нормальном АД).
· клинически выраженная форма:
-пароксизмальная (кризовое течение АГ – у взрослых в 50% случаев)
- персистирующая (постоянная АГ – у взрослых в 50%, у детей в 90%)
- смешанная.
· атипичная форма:
- гипотоническая форма,
- феохромоцитома в сочетании с гиперкортицизмом.
По тяжести течения:
• Легкого течения – бессимптомная форма или с редкими кризами
• Средней тяжести – частые кризы, отсутствие осложнений
• Тяжелого течения - наличие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, ЦНС или почек, а также осложнений СД.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
• Главный симптом -повышение АД (постоянное или пароксизмальное).
• Дополнительные симптомы:
- ортостатическая гипотония,
- потливость,
- постоянные головные боли,
- ощущение внутренней дрожи, беспокойство,
- общая слабость, снижение трудоспособности.
Гипертонический криз (катехоламиновый, гемодинамический) - характерная особенность – кратковременность и так называемая «самокупируемость»:
• частота варьирует от одного приступа в течение нескольких месяцев до 10-15 в течение суток,
• развитие может быть как при исходно нормальном АД, так и на фоне его предшествующего стойкого повышения,
• внезапное начало, часто после воздействия провоцирующих факторов (физическое напряжение, испуг или эмоциональный стресс, продолжительное голодание, обильный прием пищи, грубая пальпация, переохлаждение, прием некоторых препаратов (инсулин, гликозиды, морфин), мочеиспускание,
• выраженное повышение АД 200-300/100 мм.рт.ст, в основном систолического, сопровождается триадой симптомов: головная боль, потливость, вплоть до проливного пота, тахикардия + тошнота, рвота, нарушение зрение, бледность кожных покровов, чувство страха, боли в животе, сердце, в крови: лейкоцитоз, лимфоцитоз, эозинофилия, гипергликемия, протеинурия,
• продолжительность от нескольких минут до часов,
• быстрое обратное развитие,
• после криза полиурия.
Один из наиболее постоянных симптомов в межприступном периоде – головокружение, усиливающееся при ортостазе (встречается до 65%). Постуральная гипотония – неспецифический симптом, который имеет тем большую выраженность, чем выше амплитуда и интенсивность гипертонии. Этот признак свидетельствует о гиповолении. При исследовании глазного дна: спастическая ангиопатия, описаны наблюдения снижения зрения. Вплоть до полной потери.
ОСЛОЖНЕНИЯ ФЕОХРОМОЦИТОМЫ:
1. Сердечная недостаточность.
2. Аритмии.
3. Катехоламиновый шок.
4. Нарушение мозгового кровообращения.
5. Почечная недостаточность в рамках шока.
6. Гипертоническая энцефалопатия.
7. Ишемический колит.
8. Расслаивающая аневризма аорты.
9. У беременных: лихорадка, эклампсия, шок, смерть матери или плода.
10. Токсическая катехоламиновая миокардиодистрофия.
Катехоламиновый шок – наиболее опасное проявление феохромоцитомы. При его развитии отмечается стойкая неуправляемая гипотония на фоне нарушений сердечного ритма, приводящих к неэффективному сердечному выбросу. Это связано с изменением чувствительности адренорецепторов на фоне постоянной интенсивной стимуляции, истощением клеток проводящей системы сердца, а так же с изменением механизмов инактивации катехоламинов. Немаловажный фактор в нарастающей гипотонии – гиповолемия, которая прямо пропорционально соответствует интенсивности и продолжительности катехоламиновой интоксикации. При катехоламиновом шоке возникает пародоксальная ситуация, когда в центральных сосудах отмечается вазоконстрикторный статус (САД в аорте на уровне 300 мм.рт.ст. и выше) и сосудистая гипотония на периферии. В этих условиях лечебные мероприя-тия не способствуют ни улучшению состояния больного, ни правильному диагнозу.
ДИАГНОСТИКА
Лабораторная:
• определение концентрации катехоламинов (адреналина, норадреналина) или их метаболитов (винилминдальной и гомованилиновой кислот) в моче, собранной за сутки или за 3 часа после начала приступа (малоспецифичный метод),
• определение свободных катехоламинов в плазме: адреналина выше 300-500 пг/мл (норма до 100 пг/мл), норадреналина – выше 1500-2000 пг/мл (норма до 500 пг/мл). Возможны ложноположительные результаты,
• определение общей концентрации метанефринов (метанефрина и норметанефрина) в плазме и конъюгированных метанефринов в моче –самый надежный метод диагностики, указывающий на гиперфункцию хромаффинной ткани,
• Провокационные пробы (гистамин, глюкагон и др) – сопряжены с большим количеством осложнений, поэтому используются редко.
Топическая диагностика:
• УЗИ, КТ, МРТ чувствительность достаточно высокая достигает 90-96%. Достаточно использовать два метода для подтверждения диагноза.
• Сцинтиграфия с метайод-бензилгуанидином, меченным изотопами 123 I – для установления вненадпочечниковой локализации, метастазов злокачественной феохромоцитомы, а также при рецидивах заболевания.
• Рентгенография и КТ грудной клетки – для выявления внутригрудных опухолей.
• ЭХО-КГ.
• Позитронно-эмиссионная томография.
ЛЕЧЕНИЕ:
Хирургический метод -самый эффективный и радикальный для лечения катехоламинпродуцирующих опухолей. «Золотой стандарт» объема оперативного вмешательства при феохромоцитоме – адреналэктомия с опухолью
- односторонняя адреналэктомия
- двусторонняя адреналэктомия – организм лишается источника эндогенных контикостероидов и через 5-10 часов после операции развивается надпочечниковая недостаточность. Такие больные нуждаются в пожизненной заместительной терапии кортикостероидами.
Лучевая терапия последнее время появились сообщения об успешном лечении метастазов злокачественной феохромоцитомы с помощью метайодбензилгуанидинаЮ меченного I131. Симптомы катехоламиновой секреции могут быть купированы α-метилпаратирозином.
Предоперационная подготовка:
Альфа-адреноблокаторы: доксазозин, празозин, пироксан, тропафен, фентоламин и др. При сохранении тахикардии (только после эффективной блокады альфа-адренорецепторов) дополнительно бета блокаторы.
Препарат выбора для проведения анестезии: диприван (пропофол), гексенал (гексобарбитал), тиопентал натрия, седуксен, фентанил.
Ингаляционные анестетики: энфлюран, изофлюран, севофлюрант - лишены аритмогенного эффекта.
Эффективный контроль за интраоперационной гемодинамикой обеспечивают альфа-блокаторы – фентоламин, троподифен или периферический вазодилататор нитропруссид натрия
ПРОГНОЗ:
При хирургическом лечении периоперационная летальность составляет 1-4%. В течение 5 лет после операции выживают более 95% больных. Частота рецидивов не достигает 10%, часто при семейных формах заболевания. В 30-60% наблюдений диагноз феохромоцитомы устанавливаю посмертно. Причина смерти – последствия тяжелых сосудистых осложнений.