Производство стерильной продукции
25. Стерильные радиофармацевтические лекарственные средства разделяются на две группы: лекарственные препараты, выпускаемые в асептических условиях, и лекарственные препараты, подлежащие финишной стерилизации. В производстве должен поддерживаться уровень чистоты производственной среды, соответствующий виду выполняемых операций. Соблюдаются требования к чистоте рабочих зон, в которых продукция или первичная упаковка может находиться в контакте с окружающим воздухом, приведенные в Приложении I к настоящему Стандарту.
26. Для определения требований к перепадам давления, направлению потока воздуха и его качества могут использоваться методы оценки рисков.
27. В закрытых автоматизированных системах, представляющих собой горячие камеры с размещением в них установок химического синтеза, систем очистки, стерилизующей фильтрации «на линии», достаточно обеспечить класс чистоты C. В горячие камеры, находящиеся в закрытом состоянии, подается воздух после фильтрации с высокой степенью чистоты. Асептические операции выполняются в зоне класса A.
28. До начала производства сборка стерильного оборудования и компонентов (трубок, стерилизующих фильтров), подсоединение линий подачи жидкостей к укупоренным герметичным стерильным флаконам, выполняюся в асептических условиях.
Документация
29. Все документы, касающиеся производства радиофармацевтических лекарственных средств, разрабатываются, согласовываются, утверждаются и выдаются в соответствии с письменной процедурой.
30. Требования к исходному сырью, упаковочным материалам, материалам для маркировки, критическим промежуточным материалам и готовым радиофармацевтическим лекарственным средствам указываются в спецификациях. Спецификации также утверждаются на критические материалы и компоненты (вспомогательные материалы, уплотнения, наборы для стерилизующей фильтрации и др.), используемые в процессе производства и способные оказать критическое влияние на качество продукции.
31. Для радиофармацевтических лекарственных средств следует установить критерии приемлемости, включая спецификации на момент выпуска и на период срока годности (например, для радиохимической чистоты, объемной активности, радионуклидной чистоты и удельной активности).
32. В записях по использованию, очистке, дезинфекции или стерилизации, техническому обслуживанию основного оборудования указывают дату и время выполнения операции, ставится подпись лица, выполнившего работу, и, при необходимости, указывается наименование продукции и номер серии.
33. Записи хранят в течение не менее трех лет, если иное не установлено законодательством Республики Казахстан.
Производство
34. Одновременное производство различных радиофармацевтических лекарственных средств в одной рабочей зоне: горячей камере, ламинарной зоне или шкафу не допускается с целью сведения к минимуму риска перекрестного загрязнения радиоактивными веществами или перепутывания материалов.
35. Особое внимание следует уделять валидации, включая валидацию компьютеризированных систем в соответствии с Приложением 11 к настоящему Стандарту. Новые процессы проходят перспективную валидацию.
36. Критические параметры следует определять до или в процессе проведения валидации. При этом следует определять допустимые предельные значения изменений параметров, необходимые для стабильного производства.
37. Для продуктов, наполняемых в асептических условиях, следует проводить контроль целостности мембранных фильтров, принимая во внимание необходимость обеспечения радиационной безопасности и сохранения стерильности фильтров.
38. Учитывая радиационную активность готовой продукции, маркировку на первичную упаковку наносят до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы наносится маркировка с частичной информацией до операции наполнения, при этом стерильность не нарушается и не создаются помехи для визуального контроля наполненных флаконов.
Контроль качества
39. Некоторые радиофармацевтические лекарственные средства выпускаются и используются на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний.
Оформление разрешения на выпуск радиофармацевтических лекарственных средств выполняется в два и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме:
1) оценка назначенным лицом записей по производству серии, которые охватывают условия производства и аналитический контроль, проведенные до момента разрешения транспортировки радиофармацевтического лекарственного средства в статусе «карантин» в клиническое подразделение;
2) Уполномоченное лицо выдает разрешение на выпуск после проведения оценки окончательных результатов аналитического контроля, всех отклонений от нормального процесса, которые оформляются документально, обоснованы и утверждены. Если некоторые результаты контроля невозможно получить до использования лекарственного средства, то Уполномоченное лицо оформляет разрешение на выпуск лекарственного средства условно до начала его использования и окончательно оформляет разрешение на выпуск лекарственного средства после получения всех результатов контроля.
40. Большинство радиофармацевтических лекарственных средств используется в течение короткого периода времени, что обусловлено коротким периодом полураспада радионуклидов, поэтому их срок годности указывается четко.
41. Радиофармацевтические лекарственные средства, содержащие радионуклиды с большим периодом полураспада, контролируются на соответствие всем требованиям до оформления разрешения на выпуск Уполномоченным лицом.
42. Контроль проб проводится не сразу после их отбора, чтобы обеспечить требуемое снижение уровня активности. Все виды контроля, включая контроль на стерильность, проводятся как можно быстрее.
43. Письменная процедура устанавливает порядок оценки продукции и результатов контроля до отправки продукции.
44. Продукция, не соответствующая установленным требованиям, отклоняется. Если предусмотрена переработка материала, то она выполняется по заранее утвержденной процедуре. Готовая продукция соответствует установленным требованиям, что подтверждается до ее выпуска. Не допускается переработка возвращенной продукции, с которой следует обращаться как с радиоактивными отходами.
45. В специальной процедуре определяется порядок действий Уполномоченного лица в случае обнаружения несоответствия продукции требованиям спецификации после ее отгрузки до истечения срока годности. Такие случаи расследуются, выполняются необходимые предупреждающие и корректирующие мероприятия для недопущения подобных ситуаций в будущем. Этот процесс документально оформляется.
46. При необходимости следует информировать ответственный персонал медицинской организации. Для содействия этому обеспечена прослеживаемость в отношении радиофармацевтических лекарственных средств.
47. Устанавливается порядок контроля исходного сырья и материалов. При выборе и утверждении поставщика следует убедиться в том, что поставляемые им исходное сырье и материалы неизменно соответствуют требованиям спецификаций. Исходное сырье, упаковочные материалы и вспомогательные материалы для критических процессов приобретаются только у утвержденных поставщиков.