Технологические инструкции и инструкции по фасовке и упаковке
D.1 Для каждого размера серии производимого лекарственного средства необходимо иметь утвержденный технологический регламент с технологическими инструкциями, в том числе по фасовке и упаковке.
Технологические инструкции, разработанные в соответствии с ГОСТ Р 52249, должны полностью соответствовать технологическому регламенту и содержать следующее:
- данные о месте ведения процесса и используемом оборудовании;
- порядок проведения подготовки необходимого оборудования или ссылки на инструкции (методики) (например, очистки, монтажа, калибровки, стерилизации);
- подробно изложенные правила, порядок и режимы выполнения каждого действия (например, проверки сырья, предварительной обработки, порядка загрузки сырья, времени смешивания, температурные режимы);
- описание действий по любому внутрипроизводственному контролю с указанием предельных значений контролируемых параметров;
- при необходимости требования к хранению нерасфасованной продукции, в том числе требования к производственной таре, маркированию и специальным условиям хранения, где это требуется;
- особые меры предосторожности;
- порядок заполнения первичной технологической документации в ходе выполнения работ.
D.2 Инструкции по фасовке и упаковке должны соответствовать технологическому регламенту, содержать следующие сведения или ссылки на инструкции, содержащие следующие сведения:
- наименование лекарственного средства;
- описание его лекарственной формы и содержание действующего вещества;
- количество лекарственного средства в упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема, либо других единицах измерения с указанием, при необходимости, допустимых отклонений;
- полный перечень всех упаковочных материалов, требуемых для серии определенного размера, в том числе количество, размеры и типы материалов с указанием кода на каждый упаковочный материал согласно спецификациям;
- при необходимости образец или копию соответствующих маркированных упаковочных материалов с наличием свободного места для отметки номера серии и срока годности продукции;
- особые меры предосторожности, в том числе указание о тщательной проверке зоны оборудования с целью подтверждения очистки зоны перед началом работы;
- описание процесса фасовки и упаковки, в том числе основных и вспомогательных операций и используемого оборудования;
- подробное описание технологического контроля со ссылками на методику отбора проб (образцов) и допустимыми предельными значениями контролируемых параметров.
D.3 Последовательность разделов технологических инструкций должна соответствовать порядку выполнения основных производственных операций.
Первый раздел должен включать информацию о подготовке производства, а именно: очистке, подготовке оборудования, исходных материалах и т.д. Вместо полного описания всех процедур и контроля, выполняемого в процессе подготовки производства, рекомендуется приводить ссылки на соответствующие инструкции (методики).
D.4 В технологической инструкции следует приводить данные о помещениях (внутренний код) и используемом оборудовании; причем каждая единица оборудования должна иметь наименование, тип и индивидуальный номер, чтобы обеспечить прослеживаемость производства каждой серии продукции. В инструкциях приводится указание о необходимости идентификации оборудования в процессе его использования этикетками с номером серии и видом продукции.
D.5 В инструкции рекомендуется указывать все вещества, используемые в технологическом процессе, код для каждого из них (при наличии), а также требуемое количество для производства серии и ссылки на инструкции по взвешиванию или отмериванию. Кроме того, следует указывать номера серий, ссылки на спецификации и методики испытаний, даты выдачи разрешения на использование и(или) номер документа, подтверждающего качество.
Примечание - Эти данные приводятся на основании соответствующих документов по контролю качества.
Необходимо привести также сведения об ожидаемом выходе готовой продукции с указанием допустимых пределов.
Для каждого ингредиента могут быть указаны допускаемые верхние и нижние предельные значения действительного количества вещества по отношению к номинальному количеству в технологическом регламенте производства на серию в зависимости от количественного содержания.
Пределы приемлемости от 95% до 105% номинального количества для действующих веществ и пределы от 90% до 110% номинального количества для вспомогательных веществ не требуют дополнительного обоснования.
D.6 Могут допускаться более широкие пределы приемлемости, которые должны быть обоснованы доказательством, что серии с составом, близким к значениям предлагаемых нижних и верхних пределов приемлемости, продолжают соответствовать спецификациям на готовую продукцию.
Если количество используемого действующего вещества рассчитывается из действительного количественного содержания вещества в данной серии ("факторизация"), то это должно быть указано. Если для того, чтобы общая масса серии готовой продукции была равна массе, предусмотренной в производственной рецептуре на серию, используются другие вещества, то это также должно быть указано.
В инструкциях по фасовке и упаковке необходимо указать количество полученной нерасфасованной продукции и материалы, необходимые для ее упаковки с указанием номера серии и(или) документа, подтверждающего их качество.
D.7 Следует приводить схему технологического процесса с указанием последовательности основных операций, точек введения исходных материалов в процесс и по ходу процесса, в которых проводится отбор проб (образцов) и технологический контроль. На такой схеме рекомендуется выделять критические процессы.
Операции, не специфичные для производства конкретной продукции, например, связанные с подготовкой оборудования, в технологической инструкции не приводятся.
Следует также привести поэтапные указания по выполнению каждой стадии и операции технологического процесса. Указания для каждой стадии следует нумеровать и начинать с новой страницы для того, чтобы иметь возможность выдавать исполнителям именно те части документов, которые необходимы для выполнения запланированных операций.
D.8 В технологических инструкциях и инструкциях по фасовке и упаковке необходимо описать каждое действие на данной стадии, последовательность действий и технологические параметры процесса (например, проверку исходных материалов, порядок загрузки исходных материалов, время смешивания, температурные режимы и другое). Следует также привести все точки контроля в процессе производства со ссылками на методику, в соответствии с которыми проводится данный контроль.
Раздел "Контроль процесса упаковки" должен включать в себя проверку:
- общего вида упаковки;
- соответствия упаковочного материала упаковываемой продукции;
- правильности маркирования;
- правильности работы устройств контроля на линии упаковки и т.д.
Необходимо указать, что изъятые на какой-либо стадии образцы продукции не должны использоваться в текущем технологическом процессе.
D.9 При необходимости следует указывать дату (время) начала и окончания отдельных стадий производства либо их продолжительность, если они строго регламентированы для данной продукции. Должен быть приведен порядок получения, передачи и сдачи продукции с указанием сопроводительной документации.
Необходимо также регламентировать действия персонала при возникновении отклонений от заданных параметров или нарушении стандартного хода выполнения технологических операций.
Описание каждой стадии технологического процесса должно заканчиваться сведениями об ожидаемом выходе продукции с указанием допустимых пределов. При необходимости следует привести требования составления баланса на данной стадии.
В инструкциях по фасовке и упаковке должно быть указано, что оставшиеся маркированные упаковочные материалы подлежат уничтожению со ссылкой на инструкцию по уничтожению, а возврат на склад упаковочных материалов, на которых не был проставлен номер серии, проводится согласно соответствующей инструкции с оформлением протокола возврата.
Инструкции по упаковке должны завершаться указанием о подведении баланса между количеством нерасфасованной продукции, упаковочных материалов и полученной готовой продукции. Выполнение каждой операции должно подтверждаться подписью исполнителя и контролирующего лица.
В заключении технологической инструкции и инструкции по фасовке и упаковке следует привести ссылки на инструкцию по удалению отходов и очистке помещений и оборудования, а также образцы этикеток, которыми маркируют произведенную продукцию на период ожидания результатов контроля готовой продукции. Следует указать статус продукции "Находится на карантинном хранении", а также условия ее хранения, в том числе тару, способы маркирования и другие специальные условия.
D.10 В качестве приложений инструкции должны содержать формы или иметь ссылки на прилагаемые протоколы, в которых фиксируются данные или информация в целях документального подтверждения выполнения технологических операций в соответствии с инструкцией. По критическим технологическим операциям в формах наряду с описанием подобных операций следует предусматривать место для подписи руководителя производства и контролирующего лица.
Приложение Е
(справочное)