Иследования по влиянию на липидный состав крови и маркеры воспаления
Аторвастатин или розувастатин? Выбор с позиции доказательной медицины
Гоголашвили Н.Г.
ФГБУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, 660022 Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3г.; Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ, 660058, Россия, Красноярск, ул. Ломоносова, 47
По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ежегодно регистрируется около 17 млн случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В структуре смертности от ССЗ доминируют заболевания, обусловленные атеросклерозом — инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ) [1]. Именно они являются основным источником людских потерь в экономически развитых странах мира, в том числе в Российской Федерации [2, 3].
Одним из наиболее эффективных средств успешной профилактики ССЗ являются лекарственные препараты, понижающие содержание атерогенных липидов в крови. Наиболее эффективные и широко используемые в настоящее время препараты, оказывающие гиполипидемический эффект — класс ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) — статины. Они снижают уровень общего холестерина (ОХС), в основном за счет снижения уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП), уровень триглицеридов (ТГ) и повышают уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) [4—6]. В России зарегистрировано 6 статинов: флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин и розувастатин, что делает актуальным вопрос выбора конкретного препарата практикующим врачом. Крайне важными критериями выбора служат эффективность и безопасность конкретного препарата.
Достаточно часто выбор осуществляется между аторвастатином и розувастатином — современными синтетическими статинами, оказывающими выраженный липидмодулирующий эффект. В настоящее время оба препарата активно изучаются, обладают обширными доказательными базами. В ряде исследований проводилось непосредственное сравнение оригинальных аторвастатина (липримар, Пфайзер) и розувастатина (крестор, АстраЗенека). Сравнение эффективности аторвастатина и розувастатина являются целью данной публикации.
Иследования по влиянию на липидный состав крови и маркеры воспаления
Исследований, посвященных сравнению влияния аторвастатина и розувастатина на липидный состав крови и маркеры воспаления (суррогатные конечные точки), достаточно много: STELLAR, МERCURY I, MERCURY II, DISCOVERY, COMETS, ANDROMEDA и др.
В большинстве подобных исследований розувастатин несколько превосходил аторвастатин во влиянии на уровень ХС ЛНП.
В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) гиполипидемическая эффективность розувастатина в дозах 10, 20 и 40 мг/сут сравнивалась с эффективностью аторвастатина 10, 20, 40 или 80 мг/сут, симвастатина 10, 20, 40 или 80 мг/сут и правастатина 10, 20 или 40 мг/сут у пациентов с гиперхолестеринемией. В этом открытом рандомизированном исследовании участвовал 2431 пациент. В группу розувастатина были рандомизированы 643 пациента, в группу аторвастатина — 641 пациент. Уровень ХС ЛНП при включении составлял 4,14—6,5 ммоль/л, ТГ — менее 4,5 ммоль/л. Длительность исследования составила 6 нед. Достоверными считали различия при значении р<0,002. Розувастатин в дозе 10 мг/сут оказал более выраженный эффект в отношении ХС ЛНП по сравнению с аторвастатином в дозе 10 мг/сут, в дозе 20 мг/сут более выраженный эффект, чем аторвастатин в дозах 20 и 40 мг/сут. В то же время отсутствовали достоверные различия по степени снижения уровня ХС ЛНП на дозах розувастатина 10 мг/сут и аторвастатина 20 мг/сут, а эффекты максимальных доз препаратов (40 мг/сут розувастатина и 80 мг/сут аторвастатина) оказались сопоставимы: 55 и 51% от исходного уровня соответственно (р<0,006). Оба препарата с одинаковой эффективностью снижали уровень ТГ. Розувастатин в дозе 40 мг снизил уровень ТГ на 26,1% от исходного, аторвастатин в дозах 40 и 80 мг на 26,8 и 28,2% соответственно [7, 8].
В рандомизированном двойном слепом исследовании PULSAR (Prospective study to evaluate the Utility of Low dose of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin) сравнивалась эффективность розувастатина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 20 мг у пациентов из группы высокого риска. Через 6 нед терапии уровень ХС ЛНП в группе розувастатина снизился в среднем на 44,6%, в группе аторвастатина — на 42,7% (p=0,033). Оба режима терапии хорошо переносились [9].
В исследовании URANUS (Use of Rosuvastatin versus Atorvastatin in type 2 diabetes mellitus) сравнивалось влияние розувастатина в дозе 10—40 мг/сут и аторвастатина в дозе 10—80 мг/сут у больных с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. В исследование были включены 465 пациентов (232 в группу розувастатина и 233 в группу аторвастатина) с уровнем ХС ЛНП 3,3 ммоль/л и более, уровнем ТГ менее 6,0 ммоль/л. За 16 нед лечения уровень ХС ЛНП снизился на 52,3% в группе розувастатина и на 45,5% в группе аторвастатина (p<0,0001). Не отмечалось достоверных различий между группами по изменению уровня ТГ: в группе розувастатина снижение составило 21,2%, в группе аторвастатина — 21,1% от исходного уровня [10]. Аналогичные результаты были получены и в ряде других исследований [11—16]. Однако в ряде исследований были получены иные результаты.
В исследовании CENTAURUS (Comparison of the Effects Noted in the ApoB/ApoA-I ratio Using Rosuvastatin and atorvastatin in patients with acute coronary Syndrome) изучалось влияние терапии розувастатином в дозе 20 мг/сут и аторвастатином в дозе 80 мг/сут в течение 3 мес на соотношение аполипопротеин B/аполипопротеин A-1 (apo B/apo A-1) у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСбпST), подвергшихся коронарной ангиопластике. В окончательный анализ были включены 753 пациента (369 в группе розувастатина и 384 в группе аторвастатина). Через 3 мес отмечалось одинаковое снижение apo B/apo A-1 (44,4% от исходного) и уровня ХС ЛНП (50% от исходного) в обеих группах. Эффект от изучаемых режимов терапии был абсолютно сопоставим [17].
М.А. Кузнецова и соавт. [18] сравнивали эффективность терапии розувастатином в дозе 10 мг/сут и аторвастатином в дозе 40 мг/сут у 53 больных с ОКСбпST. Длительность исследования составила 14 сут. Применение обоих статинов сопровождалось снижением уровня ХС ЛНП (44% в группе розувастатина и 50% в группе аторвастатина; в обоих случаях p< 0,00001 по отношению к контролю). В группе розувастатина отмечалось достоверное повышение уровня ТГ, не наблюдавшееся в группе аторвастатина. Снижение уровня А по В было более выраженным в группе аторвастатина, чем в группе розувастатина: 32,6 и 24% соответственно (p=0,049), различий по уровню А по А-1 не отмечалось.
В исследовании Т.van Himbergen и соавт. [19] изучалось влияние максимальных доз розувастатина и аторвастатина не только на липидный состав крови, но и на плазменные маркеры синтеза (латостерол) и абсорбции (кампестерол, ситостерол, холестанол) ХС. В исследование были включены 135 пациентов, розувастатин назначался в дозе 40 мг/сут, аторвастатин в дозе 80 мг/сут, длительность исследования составила 6 нед. Стеролы плазмы определяли методом газожидкостной хроматографии. В данном исследовании розувастатин и аторвастатин оказались одинаково эффективными в снижении уровня ХС ЛНП: 55 и 53% от исходного (р=0,333). Уровень ОХС снизился на 40% от исходного в обеих группах, уровень ТГ — на 36 и 33% соответственно (р=0,738). Розувастатин и аторвастатин одинаково уменьшали уровень латостерола: 78 и 81% от исходного уровня (р=0,102) и отношение латостерол/ОХС: 64 и 68% соответственно (р=0,253). Благоприятное влияние на маркеры абсорбции было более выражено на фоне приема аторвастатина. Увеличение отношения кампестерол/ОХС составило в группе розувастатина 52%, в группе аторвастатина 72% (р<0,001). Увеличение отношения ситостерол/ОХС от исходного составило 67 и 96% соответственно (р<0,001). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о большей эффективности аторвастатина в отношении маркеров абсорбции ХС.
Отдельного анализа заслуживают результаты исследований, в которых сравнивалось влияние розувастатина и аторвастатина на маркеры воспаления, в частности, на уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ). При анализе подобных исследований обращает внимание отсутствие каких-либо преимуществ розувастатина перед аторвастатином по влиянию на уровень этого показателя.
Так, одной из задач исследования COMETS (A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome) было изучение влияния розувастатина в дозах 10—20 мг и аторвастатина в дозах 10—20 мг на уровень вч-СРБ у больных с метаболическим синдромом. В исследование был включен 401 пациент (165 розувастатин, 157 аторвастатин, 79 плацебо) с уровнем ХС ЛНП ≥3,36 ммоль/л и риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) >10% за 10 лет. Длительность исследования составила 12 нед. Результаты COMETS не выявили статистически значимого различия между группами в степени влияния на концентрацию вч-СРБ, которая на терапии любым из двух статинов снижалась на 28—29% [20].
В исследовании ANDROMEDA [21] изучалось влияние розувастатина в дозах 10 мг—20 мг и аторвастатина в дозах 10—20 мг на уровень вч-СРБ у больных с СД 2-го типа. В это исследование длительностью 16 нед были включены 509 больных. В группе розувастатина отмечалось более выраженное снижение уровня ХС ЛНП как через 8 нед (51%), так и через 16 нед лечения (57%) в сравнении с аторвастатином: 39 и 46% соответственно (р<0,001 в обоих случаях). В то же время уровень вч-СРБ достоверно не различался между группами. Через 8 нед величина этого показателя снизилась от исходного уровня в группе розувастатина на 34%, в группе аторвастатина на 21% (р=0,052). Через 16 нед снижение уровня вч-СРБ составило 40% и 34% соответственно (р=0,139).
В исследовании S. Sindhu и соавт. [22] проводилась оценка эффекта розувастатина и аторвастатина на уровень вч-СРБ и липидный состав крови у больных СД 2-го типа, страдающих ожирением. Включенные в исследование 40 пациентов были рандомизированы в группу аторвастатина (40—80 мг) и розувастатина (10—40 мг). Длительность исследования составила 6 мес. На момент окончания исследования в обеих группах отмечалось достоверное снижение уровня ОХС, ХС ЛНП и ТГ по сравнению с исходным. В группе розувастатина снижение уровня ХС ЛНП было выражено больше, чем в группе аторвастатина: 57,22 и 44,12% соответственно (р<0,05). В то же время достоверных различий в степени снижения уровня вч-СРБ не отмечалось: 41% в группе розувастатина и 35,36% в группе аторвастатина (р>0,05). Аналогичные результаты были получены в ряде других исследований [23, 24].