Влияние структуры на активность. С опиатными рецепторами взаимодействуют значительно отличающиеся по своей структуре опиоиды
С опиатными рецепторами взаимодействуют значительно отличающиеся по своей структуре опиоиды. Тем не менее агонисты и антагонисты опиатных рецепторов имеют сходные по химической структуре участки (рис. 8-6). Небольшие изменения в структуре молекулы превращают агонист в антагонист. Левовращающие изомеры в общем случае имеют большую мощность, чем правовращающие.
Фармакокинетика
А. Абсорбция.После в/м инъекции абсорбция морфина и меперидина протекает быстро и полностью, через 20-60 мин концентрация препаратов в плазме достигает своего пика. Фентанила цитрат полноценно всасывается через слизистую оболочку рта (фентаниловый "леденец"), позволяя добиться эффективной аналгезии и седации.
Низкая молекулярная масса и высокая жирора-створимость позволяют применять фентанил чрес-кожно (фентаниловый пластырь). Абсорбция фен-танила определяется главным образом площадью поверхности пластыря, но может зависеть и от состояния кожи (например, от кровотока). Установка лекарственного резервуара в верхние слои кожи задерживает поступление фентанила в кровоток на несколько часов. Концентрация фентанила достигает плато через 14-24 ч после наложения пластыря и остается постоянной в течение 72 ч. Если пластырь слишком долго находится на коже, то после его удаления снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает много времени.
Б. Распределение.В табл. 8-5 представлены физические свойства опиоидов, которые влияют на их распределение и поглощение. Период полусуществования в фазе распределения у всех опиоидов очень короткий (5-20 мин). Из-за низкой растворимости в жирах морфин медленно проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому начало его действия отсрочено, а длительность эффекта велика. Фентанил и суфентанил, наоборот, хорошо растворимы в жирах, действуют быстро и кратковременно. Интересно, что при струйном введении действие алфентанила по сравнению с действием фентанила наступает быстрее и длится меньше времени, несмотря на худшую растворимость в жирах. Высокая неионизированная фракция алфентанила при физиологическом рН и низкий объем распределения увеличивают количество препарата, доступного для связывания в головном мозге. При введении низких доз опиоидов окончание эффекта обусловлено перераспределением, при введении высоких доз — биотрансформацией.
В. Биотрансформация.Биотрансформация современных опиоидов происходит главным образом в печени. Опиоиды имеют высокий уровень печеночной экстракции, поэтому их клиренс зависит от печеночного кровотока. Короткий период полусуществования алфентанила в фазе элиминации (1,5ч) обусловлен низким объемом распределения. Морфин вступает во взаимодействие с глюкуроновой кислотой, образуя морфин-3-глю-курониды и морфин-6-глюкурониды. Меперидин подвергается N-метилированию, в результате чего образуется нормеперидин, активный метаболит, который способен вызывать судороги. Конечные продукты метаболизма фентанила, суфентанила и алфентанила неактивны.
Уникальная эфирная структура ремифентанила, нового опиоида ультракороткого действия, обусловливает быстрый гидролиз препарата неспецифическими эстеразами в крови и тканях (рис. 8-6). Биотрансформация происходит так быстро и так полно, что длительность инфузии ремифентанила практически не влияет на скорость пробуждения (рис. 8-7). Отсутствие кумуляции препарата при неоднократном струйном введении и после длительной инфузии отличает ремифентанил от других опиоидов. Внепе-ченочный гидролиз делает безопасным применение ремифентанила при болезнях печени и почек.
Г. Экскреция.Конечные продукты биотрансформации морфина и меперидина выделяются в основном почками, менее 10 % препарата подвергаются экскреции с желчью. Так как 5-10 % морфина выделяются через почки в неизмененном виде, то почечная недостаточность пролонгирует действие морфина. Накопление метаболитов морфина (мор-фин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид) при почечной недостаточности вызывает анестезию и депрессию дыхания, которые длятся несколько дней. Морфин-6-глюкуронид - это более мощный и дольше действующий опиоид, чем морфин. Точно также при почечной недостаточности увеличивается риск развития токсических реакций при накоплении нормеперидина. Нормеперидин вызывает мио-клоническую активность и судороги, которые не устраняются введением налоксона. Поздний вторичный пик концентрации фентанила в сыворотке возникает через 4 ч после последнего введения фентанила; он обусловлен энтерогепатической циркуляцией или мобилизацией препарата из депо. Метаболиты суфентанила выделяются с мочой и желчью.
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система.Опиоиды не оказывают серьезного влияния на кровообращение. Меперидин увеличивает ЧСС (он структурно напоминает атропин), в то время как высокие дозы морфина, фентанила, суфентанила и алфентанила вызывают брадикардию, стимулируя блуждающий нерв. За исключением меперидина, опиоиды не угнетают сократимость миокарда. Тем не менее артериальное давление часто снижается в результате брадикардии, венодилатации и угнетения симпатических рефлексов. Более того, в ряде случаев меперидин и морфин вызывают высво-бождение гистамина, что чревато снижением арте-риального давления и уменьшением ОПСС. Высвобождение гистамина можно нейтрализовать, если применять опиаты в виде медленной инфузии, поддерживать достаточный объем циркулирующей крови и предварительно назначить H1-и H2-антагонисты гистамина (гл. 15).
Опиоидная анестезия достаточно часто сопровождается интраоперационной артериальной ги-пертонией, особенно при использовании морфина и меперидина. Обычно гипертония обусловлена недостаточной глубиной анестезии и ее можно устранить с помощью вазодилататоров или ингаляционных анестетиков. Сочетанное применение опиоидов с другими анестетиками (например, с закисью азота, бензодиазепинами, барбитуратами, ингаляционными анестетиками) вызывает значительную депрессию миокарда.
Рис. 8-6. Агонисты и антагонисты опиатных рецепторов имеют сходные участки в своей химической структуре;
на рисунке эти участки обозначены жирным выделением
ТАБЛИЦА 8-5. Физические характеристики опиоидов, влияющие на распределение
| Препарат | Неионизированная фракция | Связь с белками | Растворимость в жирах |
| Морфин | ++ | ++ | + |
| Меперидин | + | +++ | ++ |
| Фентанил | + | +++ | ++++ |
| Суфентанил | ++ | ++++ | ++++ |
| Алфентанил | ++++ | ++++ | +++ |
Примечание.Выраженность параметра:
+ — очень низкая; ++ — низкая; +++ — высокая; ++++ — очень высокая.
Б. Система дыхания.Опиоиды угнетают вентиляцию. Существенно снижается частота дыхания. PaCO2 в покое возрастает, реакция на гиперкапнию подавлена, что приводит к смещению кривой реакции CO2 вниз и вправо (рис. 8-8). Эти эффекты обусловлены влиянием опиатов на дыхательные центры ствола мозга. Порог апноэ,т. е. максимальное PaCO2, при котором больной еще не начинает дышать самостоятельно, также возрастает, Гипоксический драйвугнетается. Способствуя высвобождению гистамина, морфин и меперидин вызывают брон-хоспазм у больных группы риска. Опиоиды (особенно фентанил, суфентанил и алфентанил) способны вызывать ригидность грудной клетки,выражен -ностъ которой препятствует адекватной вентиляции. Ригидность грудной клетки обусловлена центрально опосредованным сокращением мышц, чаще возникает после введения высоких доз опиоидов и устраняется с помощью миорелаксантов. Опиоиды эффективно устраняют бронхоконстрикцию, развившуюся в результате манипуляций на дыхательных путях (например, при интубации трахеи).
Рис. 8-7. В отличие от других опиоидов после прекращения инфузии ремифентанила его концентрация в плазме очень быстро снижается на 50 %. Кроме того, время, в течение которого концентрация снижается вдвое, не зависит от длительности инфузии ремифентанила. (Из: Egan T. D. The pharmacokinetics of the new short-acting opioid remifen-tanil [GI87084B] in healthy adult male volunteers. Anesthe-siology, 1993; 79:881. Воспроизведено с разрешения.)
Рис. 8-8. Опиоиды вызывают депрессию дыхания.
На графике отображено, как морфина сульфат смещает кривую зависимости альвеолярной вентиляции от PaCO2 вниз и вправо
В. Центральная нервная система.Опиоиды оказывают самое различное влияние на мозговой кровоток и внутричерепное давление. В целом опиоиды снижают потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление, но в меньшей степени, чем барбитураты или бензодиазепины. Естественно, эти эффекты наблюдаются при поддержании нормокапнии с помощью ИВЛ. Некоторые авторы сообщают, что при опухолях мозга и черепно-мозговой травме в/в струйное введение опиоидов может вызывать незначительное и преходящее увеличение линейной скорости мозгового кровотока и повышение внутричерепного давления. Так как опиоиды, помимо этого, вызывают умеренное снижение среднего артериального давления, то возникающее уменьшение церебрального перфузионного давления может быть опасным при низкой растяжимости внутричерепной системы. Однако следует учесть, что внутричерепное давление только незначительно увеличивается при введении опиатов, но сильно и резко повышается во время интубации при недостаточной глубине анестезии. Влияние опиоидов на ЭЭГ незначительно, хотя высокие дозы вызывают медленную дельта-волновую активность. Высокие дозы фентанила в редких случаях могут вызывать судорожные припадки. Последний факт четко не установлен: возможно, во многих случаях за припадки принимали вызванную опиоидами выраженную мышечную ригидность.
Высокая частота проявления тошноты и рвоты обусловлена стимуляцией хеморецепторов триггерной зоны продолговатого мозга. При неоднократном применении возникает физическая зависимость от опиоидов. В отличие от барбитуратов и бензодиазепинов для устранения сознания необходимы относительно высокие дозы опиоидов (табл. 8-6). Вне зависимости от дозы опиоиды не вызывают амнезии. Внутривенное применение опиоидов анестетиками. Относительная мощность фентанила, суфентанила и алфентанила относится как 1:9:1/7. более ста лет являлось основой лечения боли. В настоящее время эпидуральное и субдуральное введение опиоидов поистине революционизировало лечение болевых синдромов (гл. 18).
Г. Желудочно-кишечный тракт.Опиоиды угнетают перистальтику, что замедляет опорожнение желудка. Опиоиды вызывают спазм сфинктера Одди, что провоцирует желчную колику. Спазм желчевыводящих путей, который может имитировать камень общего желчного протока на холангиограмме, эффективно устраняется с помощью налоксона — антагониста опиатных рецепторов.
Д. Эндокринная система.Стресс при хирургической операции увеличивает секрецию ряда гормонов, включая катехоламины, кортизол и антидиуретический гормон. Опиоиды блокируют выброс этих гормонов в большей степени, чем ингаляционные анестетики. Последнее особенно справедливо для таких мощных опиоидов, как фентанил, су-фентанил и алфентанил. Уменьшение стрессовой реакции особенно благоприятно при ИБС.
ТАБЛИЦА 8-6.Показания к применению и дозы опиоидов
| Препарат | Показания к применению | Путь введения | Дозы1 |
| Морфин | Премедикация | В/м | 0,05-0,2 мг/кг |
| Интраоперационная анестезия | В/в | 0,1-1 мг/кг | |
| Послеоперационная аналгезия | В/м | 0,05-0,2 мг/кг | |
| В/в | 0,03-0,15 мг/кг | ||
| Меперидин | Премедикация | В/м | 0,5-1 мг/кг |
| Интраоперационная анестезия | В/в | 2,5-5 мг/кг | |
| Послеоперационная аналгезия | В/м | 0,5-1 мг/кг | |
| В/в | 0,2-0,5 мг/кг | ||
| Фентанил | Интраоперационная анестезия | В/в | 2-150 мкг/кг |
| Послеоперационная аналгезия | В/в | 0,5-1,5 мкг/кг | |
| Суфентанил | Интраоперационная анестезия | В/в | 0,25-30 мкг/кг |
| Алфентанил | Интраоперационная анестезия | ||
| Нагрузочная доза | В/в | 8-100 мкг/кг | |
| Поддерживающая инфузия | В/в | 0,5-3 мкг/(кгхмин) |
1 Большой разброс дозы опиоидов отражает высокий терапевтический индекс и зависит от сочетания с другими