Защита против внеклеточных бактерий

Особенности иммунного ответа при поражении внеклеточными паразитами

В зависимости от локализации патогена адекватными (т.е. эффективными) являются различные механизмы иммунной защиты. Внеклеточные патогены могут быть

нейтрализованы антителами, с помощью которых к ним могут быть при-

влечены эффекторные факторы врожденного иммунитета. Патогены, лока-

лизующиеся в гранулах, могут быть уничтожены факторами врожденного

иммунитета (бактерицидные компоненты фагоцитов), стимулированными

Т-лимфоцитами и их цитокинами. Патогены, интегрированные в геном или

локализованные в цитозоле, уничтожаются вместе с инфицированной клет-

кой цитотоксическими лимфоцитами — естественными (NK) или адаптив-

ными (Т). Наконец, особые (пока недостаточно полно охарактеризованные)

способы защиты адресованы внеклеточным патогенам, локализующимся на

поверхности слизистых оболочек.

Яркое проявление адаптации системы иммунитета к взаимодействию с

патогенным окружением — осуществление адекватного выбора пути ответа

уже на этапе распознавания антигена. Этот выбор осуществляют клетки

инициаторы иммунного ответа — дендритная клетка и CD4+ Т-лимфоцит.

Дендритная клетка выбирает различные пути презентации антигена (в соста-

ве молекул МНС I или II класса), что диктуется вне- или внутриклеточной

локализацией возбудителя. Кроме того, дендритная клетка генерирует раз-

личные сигналы в зависимости от химической природы и физико-химичес-

ких характеристик его ≪опознавательных≫ молекул. CD4+ Т-клетка, в зависи-

мости от сигналов, поступающих через TCR и костимулирующие молекулы

от дендритной клетки, делает выбор между несколькими альтернативными

вариантами дифференцировки Т-хелперов, которые обеспечивают развитие

адекватной формы ответа.

 

Защита против внеклеточных бактерий

• Независимо от пути поступления в организм, бактерии распознаются

TLR макрофагов, тучных, эпителиальных и других клеток. Это приво-

дит к активации этих клеток, секреции провоспалительных цитокинов

и формированию воспалительной реакции, сопровождающейся мигра-

цией из сосудов в очаг лейкоцитов, в первую очередь — нейтрофилов.

• Нейтрофилы, а затем макрофаги и другие клетки фагоцитируют и раз-

рушают значительную часть бактерий. При ограниченном количестве

патогена иммунная защита успешно реализуется с помощью реакций

врожденного иммунитета.

• Независимо от успешности фагоцитоза бактерий в первую линию защи-

ты вовлекаются NKT-клетки (секретируют IFNγ), γδТ-клетки (участву-

ют в бактериолизе с помощью невыясненных механизмов) и др.

• Важнейший фактор ранней защиты против внеклеточных пато-

генов — естественные антитела, пресинтезированные В1-клетками.

Значительная часть этих антител специфична к распространеннымантигенам бактерий — фосфорилхолину, липоплисахариду, пепти-

догликанам и др. Большинство естественных антител принадлежит

к IgM-классу. Связывание этих антител с бактериями обусловливает

активацию комплемента по классичекому пути, что обеспечивает опсо-

низацию бактерий (т.е. способствует их фагоцитозу), а иногда (напри-

мер, в случае нейссерий) вызывает лизис бактерий.

• Внеклеточные микроорганизмы становится объектом действия других

гуморальных факторов врожденного иммунитета — пентраксинов (опсо-

низируют бактерии и активируют комплемент), дефензинов, секретируе-

мых эпителиальными клетками и фагоцитами. Активация комплемента на

их поверхности происходит не только по классическому, но и по альтерна-

тивному пути. Можно предполагать, что резервов врожденного иммуните-

та достаточен для отражения большинства атак внеклеточных бактерий.

• Независимо от эффективности защитной функции врожденного имму-

нитета при инфицировании бактериями происходит запуск механизмов

адаптивного иммунитета. Дендритные клетки захватывают бактерии

и их продукты (экзотоксины и др.) и доставляют их в региональный

лимфатический узел, где происходит презентация антигенного пептида

CD4+ Т-лимфоцитам.

• При ответе на внеклеточные патогены активируются преимущественно

Тh2-клетки, хотя Th1- и Тh17-клетки тоже образуются (последние необ-

ходимы для мобилизации нейтрофилов, а Th1-клетки — для обеспече-

ния IFNγ-зависимой составляющей гуморального иммунного ответа).

• В очагах поражениия и лимфатических узлах В-лимфоциты распознают

антигены бактерий, обрабатывают их и презентируют предобразован-

ным специфическим Тh2-клеткам. В-клетки получают от Т-хелперов

сигнал через костимулирующую молекулу CD40. IL-4, секретируе-

мый Тh2-клетками, обепечивает пролиферацию клона активированных

В-лимфоцитов.

• В лимфоидных фолликулах при ключевом участии фолликулярных

дендритных клеток происходит морфогенетический процесс, приво-

дящий к формированию зародышевых центров. В них мигрирует боль-

шинство стимулированных В-лимфоцитов, а также фолликулярные

CXCR5+ Т-хелперы.

• В зародышевых центрах в процессе пролиферации происходит переклю-

чение изотипов BCR и повышение его сродства к антигену благодаря

запуску гипермутационного процесса в В-клетках и отбору клонов по

сродству к антигену, представленному в составе иммунных комплексов

на фолликулярных дендритных клетках.

• В-клетки мигрируют в апикальную зону зародышевых центров, где про-

исходит дифференцировка плазматических (антителообразующих) кле-

ток. Затем плазматические клетки мигрируют в красную пульпу селе-

зенки, мозговые шнуры лимфоузлов и (преимущественно) в костный

мозг, где они секретируют антитела. Антитела главным образом класса

IgA секретируются также в мукозальном отделе иммунной системы.

• Антитела взаимодействуют с антигенами на поверхности внеклеточных

патогенов. Антитела, направленные против жгутиковых антигенов,

обездвиживают клетку. IgA-антитела, связывающиеся с бактериями впросвете кишечника, препятствуют их проникновению через кишеч-

ную стенку. Взаимодействуя с токсинами, антитела обычно вызывают

их инактивацию. Таким образом, антитела сами по себе могут осущест-

влять защиту от внеклеточных бактерий и их токсинов.

• Защитный эффект антител реализуется также с участием фагоцитов-

макрофагов (эффект опоснизации) или комплемента, активируемого по

классическому пути (эффекты оспонизации и лизиса).

Таким образом, защита от внеклеточных бактерий и других патогенов

реализуется с участием факторов врожденного иммуниета (преимущест-

венно путем фагоцитоза) и гуморальных факторов адаптивного иммуни-

тета — антител, действующих самостоятельно или усиливающих защитные

эффекты врожденного иммунитета.

Толерантность

Иммунологическая толерантность — не просто состояние иммунодепрес-

сии (хотя иммунодепрессия часто является фоном, на котором удается

индуцировать толерантность), поскольку неотвечаемость распространяется

только на антигены, использованные для индукции толерантности, тогда

как способность к иммунному ответу на другие антигены у животных

сохраняется. Иными словами, иммунологическая толерантность представ-

ляет собой специфическое подавление способности к иммунному ответу на

уровне отдельных клонов лимфоцитов.

Оптимальный материал для индукции толерантности — пролифериру-

ющие клетки кроветворной и иммунной систем. Это связано, во-первых,

с длительным персистированием этих клеток в организме вследствие их

способности к самовоспроизведению, а во-вторых, — с высоким уровнем

экспрессии ими молекул МНС обоих классов. В результате формируется

длительный химеризм, что служит обязательным условием поддержа-

ния состояния толерантности. Важно сохранение в организме хозяина

дендритных клеток донора, почти всегда присутствующих в трансплан-

тируемой ткани.

Вскоре после открытия иммунологической толерантности было уста-

новлено, что можно индуцировать специфическую неотвечаемость и на

растворимые антигены. Толерантность вызывали внутривенным введением

некоторых сывороточных белков, освобожденных от молекулярных агре-

гатов ультрацентрифугированием или ≪биологическим фильтрованием≫ —

пропусканием через организм мыши. Толерантность к растворимым анти-

генам можно индуцировать на двух дозовых уровнях, в результате чего

получают низкодозовую и высокодозовую толерантность. Существуют

некоторые структурные особенности антигенов или их физико-химичес-

кого состояния, благоприятствующие индукции толерантности и которые

можно обозначить как толерогенность (см. раздел 3.2.1.2).

Отмена состояния иммунологической толерантности может произойти

спонтанно после удаления из организма антигена (в случае его связи с

клетками — после устранения химеризма). Прерывание толерантности

может быть ускорено с помощью воздействий, повреждающих лимфо-

циты и требующих восстановления лимфоидной системы, при условии

отсутствия толерогена в период регенерации. Толерантность удается пре-

одолеть введением сингенных лимфоцитов от нетолерантных животных

(особенно эффективно толерантность отменяется при введении лимфо-

цитов от животных, иммунизированных соответствующим антигеном).

Наконец, отмене толерантности способствует иммунизация антигеном,

перекрестно реагирующим с антигеном, использованным для индукции

толерантности.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что иммуноло-

гическая толерантность есть некая форма активности иммунной систе-

мы. Классическая трактовка природы иммунологической толерантности

состоит в том, что введенный антиген вызывает элиминацию или анергию

клонов лимфоцитов, которые его распознают. По-видимому, именно с воз-

можностью реализации такого процесса как элиминация клонов (наиболее

радикального механизма толерантности) связаны возрастные ограничения

индукции толерантности путем введения клеток интактным реципиентам.

4.3. Иммунологическая толерантность и анергия 569

Вероятно, такая возможность требует наличия на периферии иммунной

системы лимфоцитов, отвечающих гибелью (а не активацией, как у взрос-

лых) на действие антигена, а такие клетки содержатся в организме лишь в

короткий срок после рождения. Для поддержания толерантности необходи-

мо установление химеризма на уровне костного мозга, в результате чего в

тимус поступают дендритные клетки донорского генотипа, несущие анти-

ген, к которому индуцирована толерантность. Эти клетки обеспечивают

элиминацию соответствующих клеток на уровне отрицательной селекции.

Нарушение химеризма приводит к прекращению такой селекции и потере

толерантности.

Индукцию толерантности растворимыми антигенами первоначально

трактовали как результат ≪обхода≫ нормального механизма поглощения и

переработки антигена макрофагами. В настоящее время это можно объ-

яснить сходным, но несколько иным образом: безагрегатные антигены

действительно не активируют макрофаги, которые вследствие этого не

выделяют провоспалительные цитокины, необходимые для стимуляции

созревания иммуногенных дендритных клеток (DC1). В результате антиген

поглощают незрелые или DС2-дендритные клетки, являющиеся толероген-

ными, так как они способны индуцировать анергию Т-клеток, которым пре-

зентируют антиген. Толерантность, индуцированная белками, временна,

поскольку с удалением антигена восстанавливается нормальный процесс

презентации с участием DC1-клеток.

Объекты действия толерогенов и толерогенных факторов — преимущест-

венно Т-лимфоциты, особенно Т-хелперы, первыми получающие сигнал

от дендритных клеток. Поскольку от активации Т-хелперов зависят прак-

тически все формы иммунного ответа, их ≪толеризации≫ обычно бывает

достаточно, для предотвращения развития иммунного ответа. Однако в

опытах с индукцией иммунологической толерантности разными дозами

белковых антигенов показано, что В-клетки тоже могут приобрести состо-

яние специфической неотвечаемости, но для этого необходимы более высо-

кие дозы антигена и достигнутое состояние бывает менее стабильным.

Хотя превентивная индукция иммунологической толерантности к анти-

генам тканевых трансплантатов донора применения не нашла, ее индукцию

с помощью иммунодепрессивных воздействий (прежде всего циклоспорина)

после подсадки органов используют повсеместно и она служит основой всех

удачных случаев приживления аллогенных тканей. Индукция взаимной

толерантности тканей реципиента и донора является условием также для

формирования устойчивого химеризма без развития РТПХ при пересадке

костного мозга реципиентам, облученным при лечении гемобластозов или

в случаях радиационных катастроф.