Аномалии кариотипа у родителей
Гетерозиготное носительство хромосомных аберраций является одним из наиболее оправданных показаний для инвазивной пренатальной диагностики. В структуре обращаемости на пренатальную диагностику, однако, эта категория пациентов весьма немногочисленна и составляет от 0,5 до 5% . Следует напомнить, что многие мужчины-носители реципрокных транслокаций имеют нарушения сперматогенеза вплоть до полной стерильности. Именно этим объясняется тот факт, что в супружеских парах, направляемых на пренатальную диагностику, мужчины-носители структурных перестроек встречаются в 1,3-3,3 раза реже, чем женщины.
Влияние различных аномалий кариотипа и полиморфных вариантов хромосом на частоту образования несбалансированных гамет рассмотрено нами в главе 6. Напомним, что вероятность образования нормальной, сбалансированной и генетически неполноценной зиготы зависит от многих причин, в том числе от типа хромосомной перестройки, от вовлеченных в перестройку хромосом, от локализации точек разрыва, а также от родительского происхождения хромосомной аберрации. С учетом этих факторов, а также типа сегрегации аберрантных хромосом в мейозе, разработаны схемы и таблицы, согласно которым можно рассчитать риск рождения ребенка с аберрантным кариотипом. В любом случае, частота потомков-носителей несбалансированных кариотипов оказывается ниже теоретически ожидаемой. Поэтому значения повторного риска имеют эмпирический характер, так как коэффициенты отбора против несбалансированных гамет и зигот разного типа неизвестны. Эмпирический риск для потомства можно рассчитать и в случаях носительства численных аномалий кариотипа, которые обусловлены, в основном, маркерными хромосомами или дисбалансом в системе половых хромосом. При расчетах риска необходимо учитывать вероятность однородительской дисомии у плода по сегментам хромосом, вовлеченным в перестройку.
Согласно обобщенным мировым сводкам, эмпирический риск рождения больного ребенка в семьях, где один из супругов является носителем транслокации, варьирует в зависимости от типа перестройки и пола носителя (5,4-11,6%), а также от сроков беременности (13,3 % в I триместре и 8,5 % — во II) . Средняя частота несбалансированных кариотипов, выявленных в процессе пренатального кариотипиро-вания в группе супружеских пар, где один из партнеров являлся носителем аномального кариотипа, в нашем исследовании составила 10,22 %.
Следуетотметить,чтоу части врачей-клиницистов сложилосьмнение о нецелесообразности пренатальной диагностики при носительстве некоторых хромосомных перестроек, т. к. хромосомный дисбаланс в зиготе заведомо будет несовместим с ее развитием, и беременность либо не будет зарегистрирована, либо закончится спонтанным выкидышем в ранние сроки, а прогрессирующая беременность будет свидетельствовать о сбалансированном или нормальном кариотипе у плода. На наш взгляд, такой экспериментальный подход неприемлем. Современное состояние методов пренатальной диагностики, в том числе доимплантационной, позволяет провести анализ хромосомного набора практически на любой стадии и выработать оптимальную тактику планирования и ведения беременности.
Таким образом, в зависимости от возраста, наличия хромосомных перестроек, наличия ребенка с МВПР или хромосомными болезнями беременная женщина автоматически попадает в группу высокого риска хромосомной патологии у плода и незамедлительно подлежит направлению на ПД. Следует подчеркнуть, что результаты биохимического и ультразвукового скрининга позволяют снизить число инвазивных вмешательств в этих группах риска. При этом важно помнить, что наличие ультразвуковых и/или биохимических маркеров в группах цитогенетического скрининга может только увеличивать уже имеющийся риск рождения ребенка с хромосомной патологией.
Молекулярный скрининг
Молекулярный скрининг представляет собой часть обширной программы скрининга наследственной патологии, которая встречается у 1 % всех новорожденных. Скринирующие программы ДНК-диагностики используются для выявления досимптоматических больных и бессимптомных гетерозиготных носителей наиболее частых моногенных болезней. Выявление гетерозиготного носительства с точной идентификацией мутации в случае аутосомно-рецессивных заболеваний или заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой, принципиально важно для определения информативности семьи, то есть возможности проведения ПД.
Реально такие программы применимы только к тем моногенным болезням, для которых можно идентифицировать не менее 90% мутаций. В России пока доступны идентификации только около 65-70% случаев мутаций гена муковисцидоза, что явно недостаточно для внедрения скринирующих программ ДНК-диагностики. Однако уточнение диагноза у больного ребенка и последующее обследование членов семьи представляет собой вариант селективного скрининга в группах высокого риска.
ДНК-скрининг наиболее частых (мажорных) мутаций самых распространенных моногенных болезней (муковисцидоз, фенилке-тонурия, миодистрофия Дюшенна, гемофилия А и В, спинальная мышечная амиотрофия Верднига-Гоффмана, адреногенитальный синдром и др.) может проводиться не только в семьях высокого риска, но и по желанию супругов при составлении «Генетической карты репродуктивного здоровья».
Иммунологический скрининг
Иммунологический скрининг включает тестирование Rh-принадлежности матери и ряда инфекций, потенциально нарушающих внутриутробное развитие плода.
Rh-конфликтная беременность — одна из серьезных проблем современного акушерства. Возникающая вследствие такого конфликта гемолитическая болезнь — грозное осложнение беременности, которое можно предотвратить при соблюдении двух следующих условий: своевременное определение Rh-принадлежности беременной (супругов) и при отрицательной резус-принадлежности крови беременной — определение наличия антирезусных антител в ее крови. При необходимости инвазивной пренатальной диагностики хромосомной патологии плода у резус-отрицательной женщины вопрос о выборе оптимального срока беременности для проведения манипуляции решается индивидуально с учетом ее акушерского анамнеза, степени выраженности гемолитической болезни плода при предыдущей беременности и наличия титра антител к Rh-фактору. Разработан и алгоритм обследования и проведения инвазивной ПД наследственных болезней у беременных с Rh-отрицательной принадлежностью.
Опасность для плода представляют и ряд инфекций. К таковым относятся: вирус краснухи, простого герпеса, цитомегаловирус, вирус ветряной оспы, возбудители токсоплазмоза. Присутствие IgG-антител при отсутствии IgM-антител указывает на то, что женщина переболела данным заболеванием до беременности. Высокие титры IgG-антител при наличии IgM-антител указывают на текущую инфекцию. Применение современных молекулярных тест-систем для детекции возбудителей перечисленных инфекций методом ПЦР в сочетании с классическими серологическими и бактериологическими методами позволяет достаточно надежно проводить иммунологический скрининг не только на ранних сроках беременности, но и в преконцепционном периоде.