МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
В организм взрослого человека поступает 1-5 мг меди в день, из которых усваивается около 30%. Общее содержание меди в организме человека составляет приблизительно 100 мг, причем как поглощение, так и выделение меди (в составе желчи) строго регулируются. Эта регуляция очень важна, так как избыток меди оказывает токсическое действие. Известно заболевание (болезнь Вильсона-Коновалова), при котором медь накапливается в печени и мозге из-за генетически обусловленного нарушения системы регуляции меди.
Ионы меди входят в активные центры большого числа разнообразных ферментов. Подобно железу, ион меди является центром, в котором происходит взаимодействие с молекулярным кислородом 02. Способность меди (П) подвергаться обратимому восстановлению обусловливает ее участие в различных окислительно-восстановительных процессах. Простейшая функция медьсодержащих белков - функция одноэлектронного переносчика:
Cu(II) + e ↔Cu(I).
Медьсодержащий белок тирозиназа участвует в организме животных в синтезе диоксифенилаланина (ДОФА) и в образовании пигмента меланина (кожа, волосы). Недостаток этого фермента или его блокирование в меланоцитах (клетках, продуцирующих меланин) приводит к альбинизму.
Церулоплазмин представляет собой голубой белок (150 000 г/моль) и содержит 8 ионов Cu+ и 8 ионов Cu2+. Это главный медьсодержащий белок крови, и на его долю приходится 3% общего содержания меди в организме. Церулоплазмин входит в систему регуляции содержания меди в организме; так, при болезни Вильсона-Коновалова его концентрация оказывается низкой. Кроме того, церулоплазмин, обладая ферментативными свойствами, может катализировать окисление Fe2+ в Fe3+. Последнее превращение имеет особое значение, поскольку лишь Fe3+ может присоединяться к транспортирующему железо белку трансферрину. По этой причине церулоплазмин иногда называют ферроксидазой. Широко распространенную группу образуют белки, называемые эритрокупреинами, цереброкупреинами; первоначально они рассматривались как белки, предназначенные для депонирования меди. Однако в последние годы выяснилось, что эти белки являются супероксиддисмутазами.
Из неорганических соединений меди в медицине находит применение меди сульфат. Его использование основано на антисептическом, вяжущем, прижигающем действии, механизмы которого связаны с образованием малорастворимых тиолатов или прочных комплексных соединений.
Для снижения чрезмерного прижигающего действия серебра нитрата в конце XIX в. Н. Кредэ предложил использовать серебро в неионизированном состоянии в виде коллоидных частиц металлического серебра (колларгол) и серебра оксида (протаргол), стабилизированных белками (отсюда название «протеинаты» серебра).
Применение соединений цинка в медицине основано главным образом на том, что цинк, как и некоторые другие тяжелые металлы, образует с белками альбуминаты, которые оказывают действие от слабовяжущего до резко прижигающего. Нерастворимые альбуминаты обычно образуют пленку на тканевой поверхности и тем самым способствуют заживлению ткани (подсушивающее действие).
Контроль качества
Определение подлинности
Подлинность меди сульфата определяют, помещая в его раствор (1:20) железную пластинку, которая покрывается красным налетом металлической меди:
CuSO4 + Fe → FeSO4 + Cu↓.
Эта реакция возможна в соответствии со значениями окислительно-восстановительных потенциалов пар E°(Cu2+/Cu) = +0,345В и E°(Fe2+/Fe) = -0,473В (ΔE° >0, ΔG° <0).
Характерной реакцией определения подлинности ионов меди является взаимодействие с аммиаком. Сначала появляется голубой осадок вследствие образования гидроксида меди, который растворяется в избытке реактива с образованием комплексной соли ультрамаринового цвета:
CuSO4 + 2NH3 • H2O → (NH4)2SO4 + Cu(OH)2↓; Cu(OH)2 + 2NH3 • H2O + (NH4)2SO4 → [Cu(NH3)4]SO4 + 4H2O.
Препарат дает характерную реакцию на сульфаты: при взаимодействии с раствором Ва(NO3)2 выпадает нерастворимый белый осадок BaSO4. Эти реакции являются фармакопейными.
При действии на раствор меди сульфата раствором ферроцианида калия K4[Fe(CN)6] выделяется красно-коричневый осадок ферроцианида меди Cu2[Fe(CN)6], растворимый в аммиаке и нерастворимый в разбавленных кислотах:
2CuSO4 + K4[Fe(CN)6] - Cu2[Fe(CN)6]↓ + 2K2SO4.
При небольшой концентрации меди осадок может не образоваться, но появляется розовое окрашивание раствора.
Подлинность препаратов серебра устанавливают по иону Ag+. При добавлении к раствору субстанции хлороводородной кислоты или ее солей выпадает белый осадок хлорида серебра, нерастворимый в азотной кислоте и хорошо растворимый в аммиаке:
AgNO3 + НС1 → AgCl↓ + HNO3;
AgCl + 2NH3 • H2O → [Ag(NH3)2]C1 + 2H2O.
Для обнаружения серебра в его солях используется восстановление их до свободного серебра (реакция образования серебряного зеркала). К аммиачному раствору оксида серебра добавляют раствор формальдегида и жидкость нагревают. Через некоторое время на стенках сосуда образуется налет металлического серебра:
AgNO3 + 3NH3 • H2O → [Ag(NH3)2]OH + NH4NO3 + 2H2O;
HCOH + 4[Ag(NH3)2]OH → 4Ag↓ + (NH4)2CO3 + 6NH3 + 2H2O.
Эти две реакции являются фармакопейными.
Неофицинальная реакция обнаружения серебра - реакция с хроматом калия. При этом выпадает осадок хромата серебра кирпично-красного цвета:
2AgNO3 + K2CrO4 → Ag2CrO4↓ + 2KNO3.
Осадок растворим в HN03 и аммиаке и труднорастворим в СН3С00Н.
Нитрат-ионопределяют по реакции с дифениламином (синее окрашивание) и по образованию бурого кольца (FeSO4NO) при взаимодействии AgNO3 с FeSO4 в концентрированной серной кислоте:
2AgNO3 + H2SO4 → Ag2SO4↓ + 2HN03;
2HNO3 + 3H2SO4 + 6FeSO4 → 3Fе2(SO4)3 + 2NO + 4H2O;
FeSO4 + NO → FeSO4 • NO.
Подлинность цинка сульфата подтверждается реакциями на ион цинка и реакциями для сульфат-ионов.
Характерной реакцией на ион Zn2+ является реакция с сульфидионом S2-. В отличие от солей других тяжелых металлов, сульфид натрия в кислой среде (рН >2) осаждает из растворов солей цинка сульфид ZnS белого цвета:
ZnSO4 + Na2S → ZnS↓ + Na2SO4.
Сульфид цинка нерастворим в уксусной кислоте, но легкорастворим в сильных минеральных кислотах (рН <2).
Для обнаружения ионов цинка используют реакцию с раствором ферроцианида калия; при этом выпадает светло-желтый кристаллический осадок двойной соли, нерастворимый в кислотах, но растворимый в щелочах:
3ZnSO4 + 2K4[Fe(CN)6] → K2Zn3[Fe(CN)6]2↓ + 3K2SO4.
Специфичной реакцией на цинк во всех его соединениях является реакция образования зелени Ринмана состава от ZnCo2O4 до ZnCoO2, которую получают или прокаливанием совместно осажденных гидроксокарбонатов, или спеканием оксидов:
(ZnOH)2CO3 + 4Co(OH)CO3 = 2ZnCo2O4 + 5CO2 + 3H2O.
ZnO + CoO = ZnCoO2. Если содержание CoO превышает 70%, то образуется смесь не зеленого, а розового цвета.
Испытания на чистоту
В препаратах меди сульфата содержание хлоридов не должно превышать 5 10-3%. Допустимое содержание железа - не более 3-10-2%.
Испытания на чистоту включают определение содержания допустимых примесей методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии: натрия (<0,03%, X = 589 нм), калия (<0,01%, X = 767 нм), кальция (<0,005%, X = 423 нм), железа (<0,003%, X = 248 нм), никеля (<0,005%, X = 232 нм). Кроме того, определяют летучие органические примеси методом газовой хроматографии.
В растворе субстанции серебра нитрата (1:10) не допускается присутствие ионов свинца, меди, висмута. Их обнаруживают, добавляя к пробе раствор аммиака - не должен образовываться осадок или появляться окраска. В качестве недопустимой примеси рассматривают только ионы меди. Нейтральность раствора устанавливают по метиловому красному или по бромкрезоловому зеленому.
В субстанции цинка сульфата содержание хлоридов не должно превышать 0,005%. Недопустимые примеси определяют с использованием различных реактивов: нитраты - с дифениламином; алюминий, железо, медь - с раствором аммиака; другие тяжелые металлы - реакцией с сульфид-ионами; магний и кальций - с раствором натрия фосфата в присутствии аммиака. При испытании на мышьяк его содержание не должно превышать 10-4%.