Противовирусные средства

К основным противовирусным средствам относятся интерферопы и препараты синтетического происхождения для лечения гриппа, гепатита, СПИДа, герпеса, ветряной оспы, цитомегаловирусной инфекции и др.

Препараты, применяющиеся при лечении некоторых вирусных заболеваний, представлены в табл. 8.9.

Таблица 8.9

Препараты, применяющиеся при лечении некоторых вирусных заболеваний

Препарат	Возбудитель заболевания, вирус
Интерфероны
Интерферон альфа ("Альфафсрон", "Эгиферон")	гепатита В
Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой	гриппа
Интерферон альфа-2а ("Роферон А", "Интрон А")	гепатита В
Интерферон алъфа-2Ь ("Виферон")	гепатита В
Интерферон альфа п-1 ("Вэллферон")	гриппа
Интерферон бета ("Фрон")	герпеса
Другие препараты
Арбидол, римантадин, озелыпамивира фосфат	гриппа
Ацикловир ("Зовиракс")	простого герпеса, опоясывающего герпеса, ветряной оспы, цитомегаловирус
Фамцикловир ("Фамвир"), бривудин, идоксуридин	простого герпеса
Ганцикловир	цитомегаловирус
Оксолин	простого герпеса, опоясывающего герпеса, гриппа (профилактика)
Ламивудин ("Гептавир-150")	гепатита В
Рибавирин	гепатита С
Залъцитабип ("Хивид"), зидовудин	СПИДа

Интерфероны – вещества полипептидной природы, образующиеся в организме в ответ на заражение различными вирусами.

Являясь видоспецифическим гликопротеином, интерферон при контакте со специфическими рецепторами индуцирует синтез клеточных белков, препятствующих размножению вирусов.

Интерферон лейкоцитарный человеческий применяется местно в виде капель в нос (разводится непосредственно перед применением) для профилактики и лечения гриппа. Он эффективен в первые 2–3 дня заболевания.

Для лечения гепатита В применяют интерферон альфа – человеческий лейкоцитарный интерферон. Интерферон альфа-2а из клопа E. coli получен путем гибридизации с геном человека. Интерферон альфа п-1 – очищенный человеческий лейкоцитарный, интерферон бета – человеческий фибробластный.

Препараты, вводимые курсами внутривенно, высокотоксичны, вызывают нарушения кроветворения, функции ЖКТ, ЦНС, боли в костях, выпадение волос, потерю веса и т.д.

Вопросы практики

Компания "ЗАО “БИОКАД”" разработала первый препарат пегилированного интерферона альфа-2Ь отечественного производства для лечения пациентов с гепатитом С. Пегилированный интерферон – это интерферон с добавленной молекулой полиэтиленгликоля. Сам по себе полиэтиленгликоль не оказывает практически никакого эффекта на течение гепатита С, но приводит к увеличению продолжительности действия интерферона. Таким образом, отличительная особенность пегилированного интерферона – его более продолжительное действие. Производители обещают, что стоимость лекарства будет на 35–50% ниже стоимости существующих зарубежных препаратов.

Первый противогриппозный препарат группы блокаторов М2-каналов вируса – амантадин – в нашей стране не используется для лечения гриппа. На основе амантадина был создан римантадин, который обладает большей активностью и менее токсичен по сравнению со своим предшественником. Он нашел широкое применение во всем мире для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусом типа А. При профилактическом использовании эффективность римантадина составляет 70–90%. Противовирусный эффект реализуется путем блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. У вирусов может развиваться резистентность к римантадину, частота которой достигает 30%.

Римантадин хорошо всасывается при приеме внутрь и лучше, чем амантадин, проникает в секреты дыхательных путей. В достаточно высоких концентрациях, достигающих 50% уровня в плазме, он накапливается в слизи носовых ходов, метаболизируется в печени. Период полувыведения римантадина составляет 24–36 ч.

В большинстве случаев римантадин хорошо переносится. У 3–6% пациентов могут отмечаться нежелательные реакции со стороны ЦНС (раздражительность, нарушение концентрации внимания, бессонница) или ЖКТ (тошнота, снижение аппетита). При передозировке или повышенной чувствительности к препарату возможны тремор, судороги, кома, нарушения ритма сердца.

С осторожностью применяют римантадин у пожилых, при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной готовностью (например, при эпилепсии). Антигистаминные и антихолинергические препараты могут повышать нейротоксичность римантадина, особенно у пожилых.

Римантадин не влияет на выработку антител и не снижает эффективность профилактической вакцинации. Профилактическое применение римантадина показано членам семьи заболевшего гриппом (если эпидемия вызвана вирусом типа А) и всем тем, кто с ним тесно контактирует. Кроме того, профилактика должна проводиться во время пика эпидемий у лиц, относящихся к группам высокого риска по тяжелой форме гриппа: пожилым старше 65 лет; взрослым и детям с хронической бронхолегочной, сердечно-сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом, иммуносупрессией, гемоглобинопатиями; у медицинского персонала. Профилактический прием римантадина необходим только тем лицам, которым не проводилась противогриппозная вакцинация или если с момента вакцинации прошло менее 2 нед. Профилактически римантадин необходимо принимать не менее 2 нед., причем прием должен продолжаться в течение 1 нед. после окончания эпидемии. С лечебной целью препарат назначается не позднее 2 сут от появления первых симптомов заболевания. Длительность курса при этом не должна превышать 5 дней во избежание появления резистентных форм вируса. Римантадин не рекомендуется назначать беременным, кормящим грудью и детям до одного года.

Нейроаминидаза (сиалидаза) – один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита. Озельтамивир является ингибитором нейроаминидазы для приема внутрь.

Озельтамивир хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте независимо от приема пищи. Под влиянием эстераз кишечника и печени он превращается в активный метаболит, биодоступность которого составляет 75%. Активный метаболит озельтамивира хорошо распределяется в основные очаги гриппозной инфекции, создавая высокие концентрации в слизистой носа, среднем ухе, трахее, легких, промывных водах бронхов. Метаболит не подвергается дальнейшей биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 6–10 ч и может увеличиваться при почечной недостаточности.

Согласно результатам контролируемых клинических исследований при приеме озельтамивира наиболее часто (10–12%) отмечаются тошнота и рвота. Как правило, они возникают после приема первой дозы и имеют временный характер. У 1–2,5% пациентов могут наблюдаться головные боли, головокружение, слабость, бессонница, боли в животе, диарея, заложенность носа, боли в горле, кашель. В большинстве случаев нежелательные реакции не требуют отмены препарата. Никаких клинически значимых взаимодействий озельтамивира с другими препаратами не зарегистрировано.

Озельтамивир применяется для профилактики гриппа и его лечения на ранних стадиях у взрослых. Проведенные клинические исследования свидетельствуют, что препарат достоверно уменьшает продолжительность объективных и субъективных симптомов заболевания, тяжесть его течения, частоту осложнений. При профилактическом назначении эффективность составляет около 75%. Эффективность и безопасность озельтамивира у детей не установлены. Озельтамивир производится компанией F. Hoffmann-LaRoche (Швейцария) под торговой маркой "Тамифлю" в капсулах по 75 мг. Активное вещество препарата "Тамифлю" – фосфат озельтамивира – является про-лекарством селективного ингибитора ферментов класса нейраминидаз вируса гриппа, которые очень важны для процесса высвобождения новых вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме. Активный метаболит подавляет нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В, угнетает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.

Для лечения гриппа препарат назначается по 75–150 мг два раза в день в течение пяти дней. Для профилактики – по 75 мг один или два раза в день в течение 4–6 недель. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза снижается в два раза.

Важным преимуществом ингибиторов нейроаминидазы перед блокаторами М2-каиалов (амапдатин, римантадин) является их активность против двух типов вируса гриппа – А и В. Наличие препаратов для перорального приема и ингаляционного введения дает возможность проводить индивидуализированную терапию с учетом особенностей конкретного пациента.

Занамивир является структурным аналогом сиаловой кислоты – естественного субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа – и, следовательно, обладает способностью конкурировать с ней за связывание с активными центрами фермента.

Из-за низкой биодоступности при приеме внутрь занамивир используется ингаляционно, в этом случае его биодоступность составляет около 20%. Пиковая концентрация в сыворотке крови развивается через 1–2 ч после введения. Занамивир почти не связывается с белками плазмы, не метаболизируется, выделяется почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 2,5–5 ч, а при тяжелой почечной недостаточности может возрастать до 18,5 ч. Фармакокинетика занамивира у детей до 12 лет и у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась.

Проведенные клинические исследования свидетельствуют о том, что занамивир хорошо переносится пациентами. Нежелательные реакции отмечаются только в 1,5% случаев. Наиболее характерными являются головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита. У пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие бронхоспазма. Никакого клинически значимого взаимодействия занами- вира с другими препаратами не выявлено.

Так же как и римантадин, занамивир не влияет на эффективность противогриппозной вакцинации. Он рекомендуется для лечения неосложненного гриппа у лиц старше 12 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 ч, причем начинать лечение следует как можно раньше. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях показано, что при гриппе, вызванном как вирусом типа А, гак и вирусом типа В, занамивир сокращает продолжительность заболевания, улучшает состояние больных, предупреждает развитие осложнений. При профилактическом использования занамивира его эффективность составляет 70–80%.

К препаратам, активным против других вирусов, относится рибавирин. Рибавирин действует на многие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, используется для лечения вирусного гепатита С. Он ингибирует ранние этапы вирусной транскрипции, нарушая синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, блокируя РНК-полимеразу. При применении рибавирина могут отмечаться бронхоспазм, сыпь и раздражение глаз. В редких случаях наблюдаются лейкопения, бессонница, раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях и интубационных трубках. Рибавирин обладает тератогенным действием, поэтому противопоказан при беременности.

В России применяются оригинальные противовирусные препараты, созданные на основе разработок отечественных исследователей. Наиболее известным из них является арбидол. Он оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа типа А и В, механизм которого до конца не выяснен. Полагают, что оно связано с интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами препарата. В частности, арбидол стимулирует активность фагоцитарных клеток. Препарат довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови отмечается через 20 мин после приема внутрь. Около 40% экскретируется в неизмененном виде (преимущественно со стулом). Период полу- выведения – 16–21 ч. Опыт клинического применения свидетельствует о его хорошей переносимости и отсутствии негативных лекарственных взаимодействий. Широкое использование для лечения и профилактики респираторных вирусных инфекций таких противовирусных средств, как оксолиновая мазь и интерферон в виде носовых капель, с точки зрения современных принципов медицины, основанной на доказательствах, к сожалению, не имеет достаточных научных оснований, так как их эффективность не подтверждена результатами контролируемых клинических исследований.

Оксолин в виде мази "Оксолин" – местно применяющееся средство (глаза, кожа, слизистая носа) для профилактики гриппа.

Идоксуридип – местно применяемое средство в виде глазных капель, применяется при герпетических кератитах.

Ацикловир ("Зовиракс") – ациклический аналог гуанина, нормального компонента ДНК. Это сходство структур обусловливает угнетающее влияние ацикловира на размножение вирусов простого герпеса 1 и 2-го типов, вируса опоясывающего лишая. Мазь наносят на пораженную поверхность 5 раз/сут не менее пяти дней, в тяжелых случаях герпетической инфекции препарат назначают внутрь.

Ганцикловир используют при цитомегаловирусной инфекции. Он является синтетическим аналогом нуклеозида, угнетает синтез вирусной ДНК. Побочные эффекты наблюдаются часто.

Фамцикловир, трансформируясь в организме в активное антивирусное соединение – пенцикловир, действует в отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса, цитомегаловирусов. В период беременности и лактации препарат можно назначать только по жизненным показаниям.

Первым препаратом, нашедшим применение в медицинской практике для лечения СПИДа, стало противовирусное средство зидовудин фирмы Wellcome, Великобритания. В настоящее время зидовудин разрешен для лечения серьезных клинических проявлений инфекции ВИЧ у пациентов со СПИДом или ВИЧ-инфицированных практически во всех странах.

Зидовудин представляет собой нуклеозидный аналог, и впервые это соединение под названием азидотимидин испытывалось в качестве потенциального противоракового препарата еще в 1964 г., однако из-за недостаточной эффективности разработки этого препарата были прекращены. В середине 1980-х гг. в процессе скрининга средств для лечения СПИДа среди известных и новых соединений ученые фирмы Wellcome обнаружили, что зидовудин в концентрации 50–500 нмоль/л ингибирует репликацию ВИЧ. Зидовудин действует как агент обрыва цепи в реакции синтеза вирусной ДНК. Это лекарственное средство фосфорилируется внутри клетки с помощью киназ, и обратная транскриптаза вируса, ошибочно принимая его за трифосфат тимидина, встраивает в растущую цепь ДИК и синтез ДИК прекращается. В ходе клинического изучения зидовудин показал себя первым препаратом, дающим реальную возможность продления жизни больных СПИДом. Однако выяснилось, что зидовудин имеет и существенный недостаток – он токсичен, и основными его побочными действиями являются анемия, требующая переливания крови, лейкопения и нейтропения. Это часто приводит к необходимости снижать дозировку или совсем прекращать прием препарата. В целях снижения токсичности зидовудина в течение последнего десятилетия изучались его комбинации с иммуномодулирующими и противовирусными средствами, позволяющими уменьшить дозу препарата или нейтрализовать его побочное действие.

Наиболее активно поиск противовирусных средств проводился в группе нуклеозидных аналогов, являющихся ингибиторами вирусного фермента обратной транскриптазы.