Противотуберкулезные средства

Туберкулез – это хроническая инфекционная болезнь, вызванная Mycobacterium tuberculosis, характеризующаяся образованием гранулем в пораженных органах, развитием гиперчувствительности замедленного типа и преимущественным поражением легких. Распространен повсеместно.

Согласно приказу Министерства здравоохраниения РФ от 21 марта 2003 г. № 109 лечение туберкулеза легких проводится по стандартным режимам: I, II А, II Б, III и IV. Также согласно этому приказу лечение подразделяется на две фазы: интенсивную фазу и фазу продолжения лечения. В интенсивной фазе лечения необходимо достигнуть максимально возможного рассасывания инфильтрации и закрытия распада, а также прекращения бактериовыделения. Интенсивная фаза лечения туберкулеза легких длится от 2 до 6 мес. в зависимости от режима лечения. Фаза продолжения лечения начинается непосредственно после окончания интенсивной фазы, по срокам длится от 4 до 12 мес. в зависимости от режима лечения.

В последние годы врачами фиксируется все больше бактерицидных штаммов, устойчивых к отдельным противотуберкулезным антибиотикам. Так называемая мультирезистентная, устойчивая к медикаментозному лечению форма туберкулеза выявляется примерно у 15% инфицированных. Около 5% этих больных не реагируют на антибиотики вообще, лечение остальных малоэффективно и дорогостояще. Случаи туберкулеза, вызванные полирезистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis, т.е. резистентными, но крайней мере к рифампицину и изониазиду, характеризуются необходимостью назначения комбинации 3–4 альтернативных препаратов, что является более дорогим и токсичным лечением. При поли- резистентных случаях туберкулеза намного чаще отмечается неэффективность лечения и летальный исход.

По статистике, 21% больных склонны не доверять докторам и игнорировать предписанное лечение. Противотуберкулезные препараты при длительном лечении могут токсически воздействовать на печень. Гепатит как побочная реакция возникает приблизительно у 1% леченных больных и чаще всего обусловлен приемом тиоацетозона и пиразинамида.

Не все люди в полной мере осознают, насколько опасно заражение туберкулезом и чем это чревато для самого больного и его окружения. Это приводит к несоблюдению предписанного режима, а порой и полному отказу от лечения. Чаще всего заражение палочкой Коха происходит у людей с ослабленной иммунной системой или перенесших инфекционное заболевание. Этому риску подвержен каждый.

Противотуберкулезные средства первого ряда (основные) обладают большой активностью в отношении возбудителей туберкулеза и невысокой токсичностью для человека.

Синтетические противотуберкулезные средства из группы производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) – изониазид, фтивазид – не влияют на другие, кроме микобактерий туберкулеза, микроорганизмы. Они вызывают при длительном применении, необходимом для лечения туберкулеза, побочные явления, связанные с возбуждением ЦПС, поражением периферической нервной системы, что обусловлено нарушением баланса витаминов группы В. Поэтому данные средства назначаются с витаминами группы В (пиридоксин, тиамин, глютаминовая кислота).

Этамбутол действует на микобактерии туберкулеза, устойчивые к другим противотуберкулезным средствам, повреждает клеточную мембрану М. avium и повышает эффективность других препаратов. При этом он вызывает нарушения зрения, аллергические реакции.

Рифампицин, антибиотик широкого спектра действия, эффективен в случаях туберкулеза, вызванного микобактериями, устойчивыми к прочим препаратам первого ряда. Побочное действие проявляется диспептическими расстройствами, нарушением функций печени и поджелудочной железы, аллергическими реакциями.

Стрептомицин является антибиотиком широкого спектра действия, в комбинации с другими противотуберкулезными средствами применяется для лечения различных форм туберкулеза.

Вопросы практики

В 1952 г. Зельман Ваксман получил Нобелевскую премию "за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного при лечении туберкулеза". Гонорары, выплаченные компанией "Мерк" за проданные антибиотики, позволили Ваксману создать собственный Институт микробиологии.

К препаратам второго ряда, применяющимся в случае возникновения лекарственной устойчивости микобактерий к препаратам первого ряда и более токсичным или менее активным, относятся некоторые антибиотики (циклосерин, канамицин) и синтетические средства (этионамид, протионамид, пиразинамид и др.).

Аминосалициловая кислота ("Пара-аминосалицилат натрия") по силе бактериостатического действия уступает другим препаратам первого ряда, но менее токсичен для человека. Применяется в комбинации с другими препаратами.

Антимикобактериальные (противотуберкулезные) средства представлены в табл. 8.7.

Таблица 8.7

Антимикобактериальные (противотуберкулезные) средства

Препарат	Дозы для взрослых	Побочные эффекты и меры предосторожности
Препараты первого ряда
Изониазид	Ежедневный прием: 5–10 мг/кг внутрь или в/м 1 раз/сут; максимальная доза 300 мг/сут; прием 2 раза/нед: 15 мг/кг, максимальная разовая доза 900 мг; белками связывается < 10%; бактерицидное действие на вне- и внутриклеточные микобактерии	Гепатит, риск возрастает при ежедневном приеме алкоголя, возможен летальный исход; периферическая нейропатия (> 1%). Для профилактики назначают пиридоксин 10 мг/сут. Другие нарушения (редко): судороги, неврит зрительного нерва, токсическая энцефалопатия, психоз, мышечные подергивания, головокружение, нарушение чувствительности, кома, аллергическая сыпь, лихорадка, незначительные дисульфирамоподобные реакции, угнетение кроветворения (редко), запоры
Пиразинамид	25 мг/кг внутрь 1 раз/сут; максимальная доза 2,5 г/сут; бактерицидное действие на внутриклеточные микобактерии	Артралгия, гиперурикемия, гепатит, гастрит, фотосенсибилизация (редко)
Стрептомицин	0,75–1 г/сут в/м 60–90 сут, далее по 1 г (15 мг/кг) 2–3 раза/нед	Всего у 8%; вестибулярные нарушения: головокружение, тошнота; шум в ушах, снижение восприятия высокочастотных звуков (1%), нефротоксичность (редко), периферическая нейропатия (редко), аллергическая сыпь (4–5%), лекарственная лихорадка
Рифампицин	600 мг (9 мг/кг/сут) внутрь 1 раз/сут; белком связывается 60-90%	Из-за побочных эффектов изониазид + + рифампицин отменяют у 3%; дисфункция ЖКТ, колит, лихорадка (1%), зуд (1%), сыпь, психические расстройства, тромбоцитопения (1%), лейкопения (1%), гемолитическая анемия, обратимые нарушения функции печени, желтуха (через 1–3 нед. после начала лечения у 1,1%), возможен тяжелый гепатит (при добавлении к изониазиду рифампицииа риск возрастает в 1,6 раза); окрашивает мочу, слезы, пот, контактные линзы в оранжево-коричневый цвет
Препарат	Дозы для взрослых	Побочные эффекты и меры п редосторож и ости
Этамбутол	25 мг/кг/сут внутрь 2 мес., далее 15 мг/кг 1 раз/сут; белком связывается < 10%; бактерицидное действие на вне- и внутриклеточные микобактерии	Неврит зрительного нерва со снижением остроты зрения, дефектами полей зрения, нарушением цветового восприятия; периферическая нейропатия и головная боль (1%), сыпь (редко), артралгия (редко), гиперури- кемия (редко), анафилактоидные реакции; применяют, главным образом, для подавления устойчивости
Препараты второго ряда
Амикацин	7,5–10 мг/кг в/в или в/м 1 раз/сут; бактерицидное действие на внеклеточные микобактерии	Нефротоксичность, ототоксичность – потеря восприятия высокочастотных звуков при высокой общей дозе (> 10 г), длительном (> 10 сут) и предшествующем лечении аминогликозидами; артралгия, сыпь
Аминосалидилат (натрия или калия)	10-12 г/сут (200 мг/ кг/сут) внутрь, дозу разделяют на 1–3 нриема/су г; бактериостатическое действие на внеклеточные микобактерии	Дисфункция ЖКТ (10–15%), зоб (редко), лекарственная лихорадка, сыпь, гепатит, миалгия, артралгия; иногда уменьшает гепатотоксическое действие изониазида
Этионамид	500–1000 мг/сут (10–15 мг/кг/сут) внутрь, дозу разделяют на 1–3 приема/сут; одновременно назначают пиридоксин 50–100 мг/сут; бактериостатическое действие на внеклеточные микобактерии	Дисфункция ЖКТ (в высокой дозе до 50%), зоб, периферическая нейропатия (редко), судороги (редко), психические нарушения (редко); затруднение подбора терапии при сахарном диабете; сыпь, гепатит, пурпура, стоматит, гинекомастия, нарушение менструального цикла, тератогенное действие

Фиксированные комбинации противотуберкулезных препаратов представлены в табл. 8.8.

Таблица 8.8

Фиксированные комбинации противотуберкулезных препаратов

Препарат	Лекарственная форма	Режим дозирования	Особенности ЛС
"Рифатер": рифампицин + изониазид + пиразинамид	Таблетки: 0,12 г + + 0,05 г + + 0,3 г	Внутрь; взрослые: менее 40 кг – 3 табл, в сутки; 40–49 кг – 4 табл. в сутки; 50–64 кг – 5 табл, в сутки; от 65 кг – 6 табл, в сутки;	Синергидное действие, выраженный бактерицидный и стерилизующий эффект; используется в I фазе терапии туберкулеза;
		в один прием за 1 ч до еды	возможна суммация гепатотоксич пости рифампицина и изониазида; может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия (рифампицин)
"Майрин": этамбутол + + изониазид + + рифампицин	Таблетки: 0,3 г + + 0,075 г + + 0,15 г	Внутрь; взрослые: 40–49 кг – 3 табл, в сутки; от 50 кг – 4–5 табл, в сутки; в один прием за 1 ч до еды	Синергидное действие, может применяться для интенсивных и длительных курсов, возможна суммация гепатотоксичности рифампицина и изопиазида; необходим контроль зрения (этамбутол + + изониазид)
"Майрин-И": этамбутол + + изониазид + + рифампицин + пиразинамид	Таблетки: 0,225 г + + 0,062 г + + 0,12 г + + 0,3 г	Внутрь; взрослые: 1 табл/10 кг/сут; максимальная суточная доза – 5 табл.	Синергидное действие, применяется в I фазе терапии туберкулеза, возможна суммация гепатототоксичности рифампицина и изониазида; необходим контроль зрения
"Рифинаг": рифампи- цин + изониазид	Таблетки: 0,15 г + + 0,1 г или 0,3 г + 0,15 г	Внутрь; взрослые: 0,45– 0,6 г/сут (в пересчете на рифампицин) в один прием за 1 ч до еды	Синергидное действие, возможна суммация гепатотоксичности компонентов
Рифампицин + изониазид + пиридоксин	Таблетки: 0,15 г + + 0,1 г + + 0,01 г	Внутрь; взрослые: 3–4 табл, в сутки в один прием за 1 ч до еды	Синергидное действие изониазида и рифампицина, возможна суммация гепатотоксичности изониазида и рифампицина; пиридоксин предупреждает развитие НЛР
Изониазид + + этамбутол	Таблетки: 0,15 г + + 0,4 г	Внутрь; взрослые: 5–10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием	Сочетание изониазида и этамбутола усиливает противотуберкулезный эффект и замедляет развитие устойчивости микобактерий
Изониазид + + пиразина- мид	Таблетки: 0,15 г + + 0,5 г	Внутрь; взрослые: 5–10 мг/кг/сут (по изониазиду) в один прием	Усиление бактерицидного эффекта, стерилизующее действие

Для преодоления резистентности штаммов туберкулеза исследуют новый класс антибиотиков, называемых спектинамидами. Возможный препарат создан путем изменения химической структуры существующего антибиотика – спектиномицина. Механизм действия нового класса антибиотиков состоит в нарушении функции рибосом бактериальных клеток. Исследователи использовали в своей работе построение 3D-модели, которая представляла собой молекулу спектиномицина, связанную с рибосомой бактерий, вызывающих туберкулез легких.