Пероральные антидиабетические средства
При диабете второго типа применяют пероральные антидиабетические средства.
Производные сульфонилмочевины (ПСМ) глибенкламид, толбутамид, карбутамид, хлорпропамид, гликлазид, гликвидон оказывают сахаропонижающий эффект за счет панкреатического и внепанкреагического действия.
Панкреатическое действие заключается в стимуляции высвобождения инсулина из бета-клетки и усилении его синтеза, восстановлении количества и чувствительности рецепторов бета-клетки к глюкозе.
Экстрапанкреатическое действие заключается в стимуляции опосредованного инсулином транспорта глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани, активации синтеза гликогена и печеночного липогенеза, стимуляции гликолиза и подавлении глюконсогенеза.
Фармакологические эффекты ПСМ: увеличение инсулина в крови; масса тела увеличивается; ОГЛАВЛЕНИЕ лактата и холестерина крови не изменяется.
Показания к применению ПСМ:
• ИНЗСД у лиц старше 40 лет (при отсутствии кетоацидоза) при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30–40 ЕД/сут;
• сахарный диабет у взрослых, резистентный к инсулину;
• отсутствие компенсации углеводного обмена у пациентов с вновь выявленным ИНЗСД на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок.
ПСМ неэффективны у больных со значительной или полной потерей массы бета-клеток островков поджелудочной железы.
Противопоказания к назначению ПСМ:
• ИЗСД, панкреатический диабет;
• беременность и лактация;
• кетоацидоз, прекома, гиперосмолярная кома;
• декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний;
• повышенная чувствительность к сульфаниламидам;
• предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек;
• крупные оперативные вмешательства.
Относительными противопоказаниями являются церебральный атеросклероз, деменция, алкоголизм.
Побочные эффекты ПСМ:
• гипогликемия;
• аллергические реакции (сыпь, эритема, зуд);
• желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, боли);
• нарушение состава крови (агранулоцитоз, тромбоцитопения);
• гипонатриемия и задержка жидкости в организме;
• гепатотоксичность (холестатическая желтуха).
В лечебной практике применяют гипогликемизирующие препараты сульфонилмочевины I и II генерации. Препараты I генерации обладают большим количеством побочных эффектов, тогда как сульфаниламиды II генерации оказывают более выраженный гипогликемический эффект в минимальных дозах, вызывают меньше осложнений. Этим объясняется преимущественное использование этих препаратов в клинической практике.
Все препараты сульфонилмочевины назначаются за 30–40 мин до еды.
Определяющим критерием в подборе дозы для всех пероральных сахароснижающих препаратов является уровень гликемии, главным образом – натощак и через 2 ч после еды.
Большинство препаратов традиционно назначаются два раза в день. Препараты сульфонилмочевины представлены в табл. 7.10.
Таблица 7.10
Препараты сульфонилмочевины
|
мнн |
Торговое название |
ОГЛАВЛЕНИЕ препарата в 1 таблетке, г |
Высшая суточная доза, г |
Длительность действия, ч |
|
Глибенкламид |
"Манинил", "Глиданил", "Глибекс", "Глимидстада" |
0,001; 0,005 |
0,02 |
20-24 |
|
Глипизид |
"Глибенез", "Ретард", "Мово- глекен®" |
0,005 |
0,02 |
8-12 |
|
Гликлазид |
"Диабеталонг", "Гликлазид- АКОС", "Глидиаб®", "МВ диабефарм", "Диабетон", "Гликлада", "Диатика" |
0,08 |
0,32 |
8-10 |
|
Гликвидон |
" Глюренорм®" |
0,03 |
0,075 |
8 |
|
Глимепирид |
"Глемаз®", "Амарил" |
0,001 |
0,006 |
8-10 |
Бигуаниды
Бигуаниды – вещества, способствующие уменьшению содержания глюкозы в крови; эти лекарства принимаются внутрь для лечения инсулинне- зависимого сахарного диабета (типа II). Они разработаны на основе гуанидина, действующего вещества растения козлятник лекарственный ( Galega officinalis).
Механизм действия бигуанидов:
• повышение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;
• торможение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени;
• уменьшение всасывания глюкозы в ЖКТ;
• увеличение потребления глюкозы в мышечной и жировой ткани;
• усиление действия инсулина;
• увеличение числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток;
• увеличение числа мест транспорта глюкозы в инсулинчувствительных тканях.
Фармакологические эффекты бигуанидов:
• нормализация или снижение содержания инсулина в крови;
• уменьшение массы тела (отличие от ПСМ);
• увеличение содержания лактата в крови;
• уменьшение содержания холестерина в крови.
Показания бигуанидов: ожирение у больных ИНЗСД; сахарный диабет у лиц старше 40 лет при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30–40 ЕД/сут.; отсутствие эффекта монотерапии производных сульфонилмочевины; перспектива комбинированного лечения с ПСМ.
Метформин – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и часто применяемый препарат этой группы. Он является препаратом выбора при ожирении. Его можно комбинировать с препаратами группы сульфомочевины. При этом сочетание этих препаратов вызывает снижение базальной гликемии на 20–40%. Столь выраженный эффект обусловлен различными точками приложения препаратов: повышение выработки инсулина и подавление продукции глюкозы печенью сульфаниламидами сочетается с повышением периферической, инсулин-опосредованной утилизации глюкозы. Для предотвращения побочных эффектов метформина необходимо принимать препарат во время или после еды. Препараты бигуанидов представлены в табл. 7.11.
Таблица 7.11
Препараты бигуанидов
|
МИН |
Торговое название |
Разовая доза, мг |
Суточная доза, мг/день |
Т1/2, ч |
Длительность действия, ч |
|
Метфор мин |
"Формин Плива", "Ланжерин®", "Нова Мет", "Глюкофаж лонг", "Сиофор® 1000" |
500 |
250-1500 |
3 |
6 |
При более выраженном увеличении сахара в крови применяются препараты, сочетающие метформин и глибенкламид ("Метглиб®", "Багомет Плюс", "Глюкованс", "Глибомет").
Единственный препарат группы ингибиторов альфа-глюкозидазы – акарбоза ("Глюкобай", фирма "Байер", Германия). Препарат замедляет всасывание глюкозы в тонкой кишке, предупреждает значительное повышение гликемии после еды и гиперинсулинемию. Показания к терапии акарбозой при ИНЗСД:
• неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты;
• "неудача" на ПСМ у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина;
• неудовлетворительный контроль при лечении метформином;
• гипертригл и церидемия у больных с хорошим контролем гликемии на диете;
• сокращение дозы инсулина у инсулинпотребных больных.
Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение
уровня триглицеридов в крови, являющихся фактором риска развития атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста. Побочные эффекты акарбозы: вздутие живота, диарея, повышение активности трансаминаз, снижение сывороточного железа. Противопоказание: заболевания Ж КТ.
Пиоглитазон ("Амальвия", "Диаб-норм®"), росиглитазон ("Авандия") – гипогликемические средства из группы тиазолидиндионов. Они активируют ядерные рецепторы PPAR у жировой, мышечной ткани и печени, что увеличивает расход глюкозы и уменьшает ее выброс из печени. Препараты не стимулируют секрецию инсулина и используются при сахарном диабете 2-го типа (в монотерапии, в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином при недостаточном гликемическом контроле). Комбинация метформина и росиглитазона известна под названием "Авандамет".
Ингибиторы дипептидил пепгидазы-4 (dpp-4) (глиптины): ситагиптин ("Янувия"), саксаглиптин ("Онглиза"), вилдаглиптин ("Галвус") – повышают уровень глюкагоноподобного пептида-1. Это повышает чувствительность β-клеток к действию глюкозы и усиливает секрецию инсулина. Препараты снижают секрецию глюкагона и продукцию глюкозы печенью, замедляют опорожнение желудка и усиливают чувство насыщения. Они не влияют на массу тела, имеют низкий риск гипогликемии, но отдаленная безопасность не изучена. Комбинация метформина и саксаглиптина известна как "Комбоглиз Пролонг®".
Эксенатид ("Баета") – агонист глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) – важного регулятора гомеостаза глюкозы. После поступления пищи ГПП-1 выделяется в кровоток, увеличивает ответ β-клеток путем усиления глюкозозависимой секреции инсулина. Недостатки эксенатида – необходимость ежедневных инъекций, частые побочные эффекты со стороны ЖКТ, высокая стоимость препарата. Лираглутид ("Виктоза®") – первый аналог человеческого ГПП-1 для введения один раз в сутки, предназначен для лечения пациентов с диабетом 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям. Препарат может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами.
Представитель меглитинидов репаглинид – пероральное сахаропонижающее средство, стимулятор секреции инсулина. Это производное бензойной кислоты, по структуре совсем не похожее на производные сульфанилмочевины. Тем не менее репаглинид, подобно производным сульфанилмочевины, стимулирует секрецию инсулина за счет закрывания АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране β-клеток.
Осложнения сахарного диабета: кетоацидоз, гиперосмолярная кома, нарушение зрения, сердечно-сосудистые заболевания, нефропатия, поражения кожи и слизистых.
Клинически кетоацидотическая кома характеризуется следующим:
• потерей сознания;
• дыханием типа Куссмауля;
• резким запахом ацетона;
• сухостью кожи и слизистых оболочек;
• снижением тонуса гладких мышц и глазных яблок, отсутствием рефлексов;
• нитевидным пульсом, выраженой артериальной гипертензией;
• определяемой при пальпации плотной увеличенной печенью.
Биохимические показатели крови следующие: ОГЛАВЛЕНИЕ глюкозы равно 19–33 ммоль/л, кетоновых тел – 17 ммоль/л, лактата – 10 ммоль/л, pH плазмы менее 7,3.
Поражение периферических нервов (нейропатия) является наиболее распространенным осложнением сахарного диабета и встречается более чем у 75% людей с этим заболеванием. Как правило, симптомы нейропатии появляются через несколько лет после начала диабета. К поражению малых волокон относятся снижение или потеря способности определять температуру, покалывание в конечностях, чувство жжения, боли, обычно усиливающиеся ночью. Возможны онемение и потеря чувствительности, чувство зябкости и похолодание в конечностях. Появляется отечность стоп, происходят изменения кожи – сухость, шелушение, покраснение подошвенной части стопы, повышенная влажность стоп, образуются костные мозоли, открытые раны или язвы на стопах.
К поражению больших волокон можно отнести нетипичную, повышенную чувствительность кожи, невозможность чувствовать движения в пальцах или стопах, потерю равновесия, изменения в мелких суставах стопы и голеностопных суставах. Кроме того, при дистальной полинейропатии возникает поражение двигательных нервов, которое выражается в снижении мышечной силы в кистях и стопах, деформации пальцев или стоп.
Осложнения сахарного диабета требуют помимо препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, назначения сердечно-сосудистых, нейро- тропных препаратов, средств, регулирующих обменные процессы.