Неопиоидные анальгетики

Основные фармакологические эффекты неопиоидных (ненаркотических) анальгетиков – анальгетический, жаропонижающий, противовоспалительный.

Сравнительная характеристика фармакологической активности опиоидных и неопиоидных анальгетиков представлена в табл. 4.14.

Основные эффекты неопиоидных анальгетиков связаны с тем, что эти вещества являются ингибиторами фермента циклооксигеназы. Под влия-

нием этого фермента в тканях организма из арахидоновой кислоты образуются особые биологически активные вещества – простагландины, которые принимают участие в механизмах возникновения боли, лихорадки, воспаления.

Таблица 4.14

Сравнительная характеристика опиоидных и неопиоидных анальгетиков

Эффект	Опиоидные анальгетики	Неопиоидные анальгетики
Болеутоляющий	Эффективны при болях любого происхождения	Наиболее эффективны при болях, связанных с воспалительными процессами
Снотворный	Вызмвают	Не вызывают
Эйфория	Вызывают	Не вызывают
Угнетение дыхания	Вызывают	Не вызывают
Лекарственная зависимость	Вызывают	Не вызывают
Привыкание	Вызывают	Не вызывают
Противовоспалительный	Отсутствует	Имеется
Жаропонижающий	Отсутствует	Имеется

По химическому строению неопиоидные анальгетики делятся на производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота ("Аспирин"); производные пиразолона: метамизол ("Анальгин"); производные анилина: парацетамол ("Панадол").

Производные салициловой кислоты (салицилаты) ингибируют фермент циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов, что уменьшает боль, отек, снижает температуру, блокируют циклооксигеназу тромбоцитов, способствуя образованию тромбоксана А2, уменьшают агрегацию тромбоцитов. Простейший эфир салициловой кислоты – ацетилсалициловая кислота (АСК). Применяется при мышечной, головной боли, невралгиях, миалгиях (мышечных болях), спазмах, альгоменорее (болезненных месячных), как противовоспалительное средство при ревматоидном артрите, ревматизме, для снижения температуры (детям при вирусной инфекции препарат противопоказан из-за возможности возникновения синдрома Рея – поражения ЦНС). АСК как анальгетик, противовоспалительное средство назначается в дозах 300–1000 мг и выпускается многими фармацевтическими фирмами под различными торговыми наименованиями ("Аспирин", "Аспикор", "Флуспирин", "Ацсбирии", "Некстрим фаст", "Упсарин Упса®", "Аспровит", "Аспинат®300"). Для лечения простуды и гриппа АСК сочетается с аскорбиновой кислотой ("Аспирин®-С", "Аспровит С", "Аспинат С", "Упсарин Упса с витамином С"), фенилэфрипом и хлорфенамином ("Аспирин® Комплекс"). Для лечения головной боли АСК сочетается с кофеином ("Аспинат плюс", "Некстрим плюс"), кофеином и парацетамолом ("Цитрамон П", "Цитрамон-МФФ", "Цитрамон-боримед", "Аквацитрамон", "Кофицил-плюс", "Цитрамон ультра", "Цитрамарии®", "Аскофен-П", "Цитрапар", "Экседрин", "Экседрин®").

Как антиагрегант для профилактики острого инфаркта миокарда АСК применяется в дозе 100 мг под торговыми наименованиями "Ацетилсалициловая кислота кардио", "Аспирин кардио", "Тромбо АСС", "КардиАСК", "Тромбогард 100", "Аспинат® кардио", "Ацетилсалициловая кислота КАРДИО", "АСК-кардио", "Кардиопирин", "Ацекардол".

Побочные действия ацетилсалициловой кислоты: со стороны ЖКТ – тошнота, рвота, дискомфорт, образование язв, кровотечения. Со стороны органов дыхания – "аспириновая" бронхиальная астма, препарат вызывает гипопротромбинемию и может вызвать кровотечения, гипергликемию, глюкозурию, нарушения липогенеза, преждевременные роды у беременных женщин. Передозировка проявляется явлениями салицинизма – тошнотой, рвотой, судорогами. Малые дозы препарата – меньше 2 г в сутки – уменьшают экскрецию уратов и повышают ОГЛАВЛЕНИЕ мочевой кислоты в крови, высокие дозы – более 5 г в сутки – приводят к противоположному эффекту. Салицилаты противопоказаны при язвенной болезни, понижении свертываемости крови.

Производные пиразолона – метамизол натрия ("Анальгин"), фенилбутазон ("Бутадион") – ингибируют синтез простагландинов, стабилизируют лизосомальную мембрану, вследствие этого обладают анальгетическим, противовоспалительным, аитипиретическим (снижают температуру) действием. Применяются для кратковременного лечения острого периода ревматоидного артрита и острой подагры, реже используется при головных, суставных, мышечных болях, невралгиях. Важным свойством анальгина является хорошая растворимость. 50%-ный раствор используется парентерально самостоятельно или в комплексных препаратах для купирования болей. Вместе со спазмолитиками (питофенон + фенпивериния бромид) применяется для купирования почечной, печеночной колики и других болевых синдромах, связанных со спазмами гладких мышц ("Баралгин", "Баралгин®М", "Баралгетас", "Максиган", "Ревалгин", "Реналган", "Брал", "Биоралгин", "Спазмалгон", "Сназган", "Сназмалии®", "Пленалгин", "Спазмоблок", "Бралаигин", "Спазмогард", "Тринальгин"). Для лечения головной боли комбинируется с кодеином, кофеином, парацетамолом и фенобарбиталом ("Пенталгин-ICN", "Седал-М", "Сантопералгин").

Фенилбутазон ("Бутадион") по противовоспалительной активности значительно превосходит метамизол. Побочные эффекты, ограничивающие использование препаратов со стороны ЖКТ, – тошнота, рвота, диспепсия, язвообразование. Со стороны ССС возможны отеки. Иногда появляется одышка. Анальгин, бутадион при длительном применении могут вызвать агранулоцитоз, апластическую анемию, гемолитическую анемию, тромбоцитопению. Со стороны почек возможно образование камней (нефролитиаз), нарушение функций почек. Со стороны ЦПС отмечаются головокружение, возбуждение, судороги, вялость. Иногда возникают онемение, слабость, шум в ушах, потеря слуха. Нарушение обмена веществ проявляется гипергликемией.

Производная анилина – парацетамол – нарушает синтез простагландинов в ЦНС, обладает анальгетическим действием при болях малой интенсивности, антипиретик. Он менее эффективно, чем салицилаты, блокирует синтез простагландинов в периферических тканях, поэтому не имеет выраженного противовоспалительного действия. Показания к применению: непереносимость салицилатов как анальгетиков у детей при вирусной инфекции. Известные торговые наименования парацетамола – "Панадол", "Калпол", "Эффералган", "Цефекон Д". Парацетамол при простуде сочетается с аскорбиновой кислотой, повышающей иммунитет ("Парацетамол Экстратаб"). Другие комбинированные препараты парацетамола представлены в табл. 4.15.

Таблица 4.15

Комбинированные препараты парацетамола

Коммерческие наименования		Действующие вещества
"Мигренол", "Парален экстра", "Мигрениум", "Стримол Плюс"		Кофеин + парацетамол
"Коделмикст®"		Кодеин + парацетамол
"Залдиар", "Форсодол"		Парацетамол + трамадол
"Солпадеин"		Кодеин + кофеин + парацетамол
"Каффетии"		Кодеин + кофеин + парацетамол + пропифеназон
"Юниспаз®Н"		Дротаверин + парацетамол
"Но-шпалгин"		Дротаверин + кодеин + парацетамол
"Anan С Плюс", "Парацетамол Экстра", "Парацетамол Экстратаб", "Парацегамол-С-ФлюЗиОЗ"		Парацетамол + [аскорбиновая кислота]
"Фемизол"		Мепирамин + памабром + парацетамол
"Седальгин-Нео", "Сантопералгин", "Квинталгин", "Седал-М"		Кодеин + кофеин + метамизол натрия + + парацетамол + фенобарбитал
"Пенталгин Плюс"		Кодеин + кофеин + парацетамол + пропифеназон + фенобарбитал
"Цитрамон-МФФ", "Цитрамон П", "Цитрамон Ультра", "Цитрапар", "Кофицил-плюс", "Экседрин", "Аскофен-П", "Цитрамарин®", "Аквацитрамон"		Ацетилсалициловая кислота + кофеин + + парацетамол
"Максиколд", "Фасторик", "Аджиколд® Хотмикс", "Неофлю 750", "Колдрекс® Юниор Хот Дринк", "Лемсип Черная Смородина", "Грипэнд Хот Актив", "Фебрицет", "Фенипрекс-С", "Простудокс", "Флюколдекс-С"		Парацетамол + фенилэфрин + (аскорбиновая кислота]
"Мигренол ПМ"		Дифенгидрамин + парацетамол
"Флуколдин", "Фервекс", "Флюколдекс® -С"		Парацетамол + фенирамин + [аскорбиновая кислота]
"Максиколд Рино", "Гриппофлю экстра от простуды и гриппа"		Парацетамол + фенилэфрин + фенирамин + + [аскорбиновая кислота]
"Каффетин Колд"		Декстрометоран + парацетамол + псевдоэфедрин + [аскорбиновая кислота]
"Тофф плюс"		Декстрометорфан + парацетамол + фенилэфрин + хлорфенамин
"Падевикс®"		Декстрометорфан + парацетамол
"Лемсип® Лимон", "Викс Актив СимптоМакс"		Парацетамол + фенилэфрин
"АнтиФлу"		Парацетамол + фенилэфрин + хлорфенамин
"ГриппоФлю от простуды и гриппа", "ТераФлю от гриппа и простуды", "Стопгрипан форте", "Звездочка Флю"		Парацетамол + фенилэфрин + фенирамин + + [аскорбиновая кислота]
"Фервекс для детей", "Антигриппин", "Колдрекс® ХотРем"		Парацетамол + хлорфенамин + [аскорбиновая кислота]
"Ранкоф", "Ринза"		Кофеин + парацетамол + фенилэфрин + + хлорфенамин
"Флюколдекс-Н "		Кофеин + парацетамол + хлорфенамин
"Колдакт Флю Плюс", "АнтиФлу"		Парацетамол + фенилэфрин + хлорфенамин
"Ибуклин®", "Хайрумат", "Ибуклин Юниор®", "Брустан", "Некст®"		Ибупрофен + парацетамол&
"Цитрапак"		Ацетилсалициловая кислота + кофеин + + парацетамол + [аскорбиновая кислота]
"ТераФлю® Экстра", "Флюкомп", "ТераФлю® от гриппа и простуды Экстра"		Парацетамол + фенирамин + фенилэфрин
"Риникодд Хот Микс", "Ринзасип"		Кофеин + парацетамол + фенилэфрин + + фенирамин
"Риниколд"		Кофеин + парацетамол + фенилэфрин + + хлорфенамин
"АджиКОЛД®"		Кофеин + парацетамол + фенилэфрин + + хлорфснамин&
"Гриппекс"		Декстрометорфан + парацетамол + псевдоэфедрин
"Флюколдекс форте"		Кофеин + парацетамол + терпингидрат + + фенилэфрин + [аскорбиновая кислота]
"Каффетин СК", "АнГрикапс максима", "Новалгин", "Флюкомп Экстратаб", "Гевадал"	Кофеин + парацетамол + пропифеназон
"Гриппостад С"	Кофеин + парацетамол + хлорфенамин + + [аскорбиновая кислота]
"Теофедрин-Н®"	Экстракт листьев белладонны + кофеин + + парацетамол + теофиллин + фенобарбитал + цитизин + эфедрин
"Долоспа табс", "Но-спазма", "Триган-Д"	Дициклоперин + парацетамол
"Паноксен"	Диклофенак + парацетамол

Побочные действия парацетамола связаны с появлением сыпи, при длительном применении – гемолитической анемии, метгемоглобинемии, почечной дисфункции и некроза почечных канальцев.

Производные пропионовой кислоты ибупрофен, кетопрофен также проявляют выраженное обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие за счет снижения активности циклооксигеназы.

Ибупрофен малотоксичен, применяется в педиатрии в виде суспензии, суппозиториев, а для детей старшего возраста – таблеток и капсул.

Ибупрофен ("Нурофен"), кетопрофен ("Быструмгель®", "Кетонал®", "Флексен") хорошо всасываются с поверхности кожи и широко применяются в виде гелей и крема с обезболивающим действием. Суппозитории кетопрофена ("Артрозилен", "Артрум") применяют при болевом синдроме и артритах.

Производное гетероарилуксусной кислоты кеторолак (кетанов, кеталгин) по силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие неопиоидные анальгетики. Применяется при болевом синдроме средней и сильной интенсивности (в том числе в послеоперационном периоде, при онкологических заболеваниях). Побочное действие – боли в животе, диарея, головная боль, головокружение, сонливость, отеки (лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней, повышение массы тела).

Наряду с основными анальгетиками (опиоидными и неопиоидными) большое значение в борьбе с хронической болью у онкологических больных имеют адъювантные (дополнительные) препараты. Эта группа включает различные по фармакологическому действию препараты, в частности антидепрессанты, противосудорожные, антигистаминные. Они могут применяться, если использование опиоидных анальгетиков ограничено появившейся к ним устойчивостью или побочными проявлениями.

При боли, характеризующейся как "жгучая" (нейропатическая), эффективно использование антидепрессантов, например амитриптиллина. Боль, описываемая как "острая, простреливающая, кинжальная, пульсирующая", хорошо купируется анальгетиками в комплексе с антиконвульсантами (противосудорожными средствами), например финлепсином. Адъювантные анальгетические препараты представлены в табл. 4.16.

Таблица 4.16

Адъювантные анальгетические препараты

Класс лекарственных препаратов	Название препарата	Показания	Комментарии
Антидепрессанты	Амитриптилин, имипрамин	Нейропатическая боль (вызванная винкристином, лучевой терапией, прорастанием опухоли), бессонница	Обычно в течение 3–5 дней улучшается сон и уменьшаются боли, применять с осторожностью при заболеваниях сердца
Противосудорожные	Габапентин, карбамазепин	Нейропатическая боль, особенно стреляющая и колющая	Мониторинг гематологических, печеночных и аллергических реакций. Дозу увеличивать постепенно в течение 2–4 недель. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, атаксия, головокружение, дезориентация, сонливость
Седативные, снотворные, транквилиза торы	Диазепам, лоразепам, мидазолам	Острое возбуждение, мышечный спазм, премедикация перед болезненными процедурами	Депрессия и зависимость при длительном применении
Антигистаминные	Гидроксизин, дифенгидрамин (димедрол)	Вызванный наркотическими анальгетиками зуд, возбуждение, тошнота	Седативный побочный эффект
Кортикосте роиды	Преднизолон, дексаметазон	Головная боль, вызванная повышенным внутричерепным давлением, сдавление спинного мозга или нерва, распространенные метастазы	Побочные эффекты: отеки, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения

Препарат "Финалгон" – средство для местного применения, представляющее собой комбинацию из двух сосудорасширяющих веществ: нонивамида – синтетического аналога кансаицина и никобоксила – производного никотиновой кислоты. Препарат относится к группе раздражающих кожу средств, которые вызывают:

1) местные эффекты: гиперемию, отечность, раздражение чувствительных рецепторов (чувство боли, жжение);

2) рефлекторные эффекты: аксон-рефлексы, рефлекторное раздражение дыхательного и сосудодвигательного центров с любого участка кожи, особенно с кожи лица, стимуляцию гипоталамус-гипофиз-адреналовой системы, усиление выделения адренокортикотронного гормона, глюкокортикоидов;

3) гуморальные эффекты: поступление в кровеносное русло продуктов распада белков тканей, гистамина и других медиаторов.

Отвлекающий эффект препарата основан на раздражении участков поверхности тела, которое сопровождается изменением функционального состояния определенных органов. Кроме того, влияние раздражающих веществ осуществляется на соответствующие органы путем трофических рефлексов – нервных влияний на обмен веществ в тканях. Механизм отвлекающего действия очень сложен и окончательно не выяснен. Однако известно, что все рефлексы с кожных рецепторов, в том числе и трофические, так называемые кутанно-висцеральные, направлены в основном на внутренние органы, получающие иннервацию от одного и того же сегмента спинного мозга. По этой причине следует рационально осуществлять выбор места аппликации раздражающего агента.

Действие "Финалгона" отличается от механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов, подавляющих циклооксигеназу и синтез простагландинов. Уменьшение болезненности мягких тканей, достигаемое использованием раздражающих средств, опирается на описанные принципы и широко используется в ревматологии и спортивной медицине. Раздражающие средства обладают болеутоляющим действием и усиливают кровоснабжение мышцы. Улучшение кровоснабжения ведет к релаксации мускулатуры и усилению клеточной регенерации. Это приводит к облегчению хронических болей при дегенеративном и воспалительном поражении опорно-двигательной системы. Уменьшаются также боли, связанные с растяжением или травмой мышц.

В 1980-е гг. ВОЗ опубликовала рекомендации по обезболивающему лечению онкологических больных. В этих рекомендациях тяжесть болевого синдрома коррелирует с фармакологическим вмешательством. При незначительном болевом синдроме (первая ступень) требуются ненаркотические анальгетики в сочетании с дополнительными (адъювантными) препаратами или без них. Основными препаратами этой группы являются аспирин, парацетамол, анальгин, а также многочисленные комбинированные препараты (седальгин, пентальгин и др.). Аспирин обычно назначается в дозе до 1000 мг на прием каждые 3–4 ч. Дозы парацетамола и анальгина несколько ниже – до 500–600 мг на прием с интервалом 5–6 ч. Если больной не реагирует на лечение или боль усиливается, предлагается дополнительно к прежнему лечению назначить легкие опиоидные анальгетики. К препаратам этой группы относятся кодеин, трамадол. Трамадол выпускается в виде капсул, капель, свечей и в ампулах (разовая доза – 50–100 мг каждые 4–6 ч; максимальная суточная доза – 400 мг). Если боль сохраняется или нарастает, к первоначальной схеме добавляются препараты третьей ступени – сильнодействующие опиоидные анальгетики. К их числу относятся просидол, бупренорфин, морфин, дюрагезик.

Такой же алгоритм применим для лечения неонкологических болевых синдромов.