Инсулины

Сегодня в распоряжении врача есть несколько различных инсулиновых препаратов.

Выделяют инсулины животные и человеческие. Животные инсулины добывают из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. По своей биологической структуре ближе всего к человеческому свиной инсулин, который отличается от него только одной аминокислотой.

На сегодняшний день лучшими препаратами считаются человеческие инсулины. Их получают двумя способами. Первый способ заключается в "переделке" свиного, в котором заменяют одну аминокислоту. Это полусинтетический человеческий инсулин. При втором способе с помощью методов генной инженерии "заставляют" кишечную палочку синтезировать инсулин, аналогичный человеческому. Полученный препарат называется биосинтетическим человеческим инсулином. Человеческие инсулины имеют ряд преимуществ перед препаратами животного происхождения: для достижения ими компенсации нужны меньшие дозы, процент возникновения липодистрофий сравнительно небольшой, практически отсутствуют аллергические реакции (аллергии при применении животных инсулинов бывают потому, что они содержат чужеродный белок).

В соответствии с продолжительностью эффекта и временем его наступления инсулины делят на три основные группы: быстродействующие (короткого действия), средней продолжительности действия и длительно действующие. Характеристика препаратов человеческого инсулина представлена в табл. 7.9.

Таблица 7.9

Характеристика препаратов человеческого инсулина

Название	Видовая специфичность	Состав	Длительность действия, ч	Начало действия, мин
1. Препараты короткого действия
"Актрапид НМ"	Человеческий	Инсулин растворимый генно-инженерный	6-7	15-20
"Хумулин® Регуляр"	Человеческий	То же	6-7	15-20
2. Препараты пролонгированного действия
"П ротафан НМ"	Человеческий	Инсулин-изофан генно-инженерный	24	45-60

Инсулины короткого действия вводят непосредственно перед основными приемами пищи: завтраком, обедом и ужином. Они соответствуют по составу гормону человека, получены методом генной инженерии. Эти инсулины представляют собой прозрачную жидкость. Эффект проявляется через 15–30 мин после инъекции. Максимальная активность (или пик действия, пик активности) приходится на интервал 1,5–3 ч от момента введения. Продолжительность действия (около 6–8 ч) зависит от дозы инсулина: чем большее количество простого инсулина введено, тем дольше он работает. К таким инсулинам относятся "Актрапид", "Хумулин регуляр". Их применяют в стационарах при комах, для подбора дозы инсулина.

Инсулины продолжительного действия вводят однократно или два раза в сутки. Они начинают действовать через 1–3 ч после введения, имеют разные пики активности: между 4 и 8 или 6 и 12 ч от инъекции и продолжительность действия – от 10 до 24 ч.

Основной представитель – инсулин-изофан человеческий генно-инженерный ("Протафан НМ", "Ринсулин НПХ"), Действие человеческого инсулина продлевается за счет замедления всасывания при присоединении белка (протофана).

Аналоги инсулина

Аналоги инсулина представляют собой измененную химическую структуру молекулы инсулина, взаимодействуют с рецепторами инсулина, но длительность их действия отлична от природного гормона.

Препараты ультракороткого действия – инсулин лизпро ("Хумалое"), инсулин аспарт ("НовоРанид"), инсулин глулизин ("Апидра"). По своему действию они имеют следующее преимущество: быстрое начало действия позволяет вводить инсулин непосредственно перед едой. Инъекцию можно сделать и после еды, выбрав дозу в зависимости от количества пищи. Время действия ультракоротких инсулинов примерно соответствует времени повышения в крови уровня сахара после еды, поэтому между основными приемами пищи можно не перекусывать.

Инсулин лизпро ("Хумалог") структурно отличается от молекулы естественного инсулина. В естественном инсулине человека в 28-м положении В-цепи локализуется аминокислота пролин, а в 29-м – лизин. В структуре аналога инсулина лизпро эти аминокислоты "переставлены", т.е. в 28-м положении локализуется лизин, в 29-м – пролин. От этого происходит название аналога – инсулин лизпро. "Перестройка" молекулы инсулина привела к изменению его биологических свойств, при его подкожном введении начало действия укорачивается по сравнению с естественным инсулином короткого действия. Гипогликемический эффект инсулина лизпро начинается через 15 мин после введения, его длительность меньше, чем у инсулина короткого действия.

Через несколько лет после начала применения инсулина лизпро был разработан новый оригинальный аналог инсулина. В 28-м положении В-цепи инсулина аминокислота пролин заменена отрицательно заряженной аспарагиновой аминокислотой, что послужило основанием для его названия – инсулин аспарт ("ПовоРапид"). Наличие отрицательно заряженной аспарагиновой аминокислоты препятствует образованию стабильных гексамеров и способствует быстрому всасыванию молекул инсулина из места инъекции в виде мономеров.

Инсулин глулизин ("Апидра") характеризуется тем, что в 3-м и 29-м положении В-цеии аминокислоты переставлены местами.

Три препарата инсулина ультракороткого действия: "Новорапид", "Хумалог" и "Апидра" позволяют приблизить компенсацию и состояние углеводного обмена у больных сахарным диабетом к показателям, характерным для здорового человека, значительно уменьшить постпрандиальную (после еды) гипергликемию. Вводить препараты необходимо перед каждым приемом пищи.

Препараты длительного действия. Инсулин детемир ("Левемир") – растворимый аналог инсулина средней продолжительности действия, имеющий нейтральный показатель pH. Детемир является ацетилированным производным инсулина человека и обладает продленным эффектом биологического действия. Механизм пролонгированного действия инсулина детемир обеспечивается образованием комплексов гексамеров инсулина с альбумином.

Инсулин гларгин ("Лантус") – растворимый аналог инсулина человека длительного действия, он является биосинтетическим аналогом инсулина с более продолжительным действием, чем "Риисулин НПХ". Структура молекулы инсулина гларгина отличается от инсулина человека тем, что в положении А21 глицин замещен аспарагином и дополнительно два остатка аргинина локализуются на NН2-терминальном конце В-цепи. Эти изменения в структуре молекулы инсулина сдвигают изоэлектрическую точку в более кислое значение pH – от 5,4 (естественный инсулин человека) до 6,7, поэтому инсулин гларгин менее растворим при нейтральном значении pi I и медленнее всасывается, а значит и действует.

Препараты сверхдлительного действия. К ним относится Инсулин деглудек ("Тресиба® Пенфилл®") – новый инсулин сверхдлительного действия. После подкожного введения деглудек образует депо растворимых мультигексамеров, которые постепенно всасываются в кровоток, обеспечивая ровный, стабильный сахароснижающий эффект длительностью более 42 ч.

Препараты аналогов инсулина комбинированного действия (двухфазные) характеризуются тем, что гипогликемический эффект начинается через 30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 2–8 ч и продолжается до 18–20 ч. Они сочетают инсулин аспартат и инсулин аспартат, пролонгированный белком (протофан). Представитель – инсулин аспарт двухфазный ("НовоМикс 30"),

Двухфазный препарат инсулин деглудек и инсулин аспарт ("Райзодег® Пенфилл®") в 100 ЕД содержит 70% сверхдлительного инсулина деглудек и 30% быстродействующего растворимого инсулина аспарт. Многие пациенты, использующие базальный инсулин, вынуждены делать дополнительные инъекции во время приема пищи. Так как препарат состоит из двух типов инсулина – длительного и быстрого действия, то позволяет пациентам контролировать сахар во время еды и избежать приступов гипогликемии.

Современные устройства для введения инсулина (шприц-ручки, безыгольные инъекторы, носимые дозаторы инсулина) значительно облегчают введение инсулина.

Всемирная диабетическая федерация (IDF) обратилась к ведущим фармацевтическим компаниям – производителям инсулина и национальным диабетическим ассоциациям и федерациям с рекомендацией перейти в ближайшие годы на использование единой формы препаратов инсулина с концентрацией 100 ЕД/мл. Данная инициатива поддержана и ВОЗ.

Побочные эффекты применения инсулина включают аллергические реакции на месте инъекции инсулина (назначают антигистаминные препараты). Возможны липодистрофии в местах инъекций. Встречается развитие вторичной резистентности к инсулину в результате образования к нему антител, гормонального антагонизма (избыток продукции глюкагона, СТГ, тиреоидных гормонов и др.), потери чувствительности рецепторов к гормону и других неясных причин. Чаще всего это происходит при применении инсулина животного происхождения, поэтому в такой ситуации рекомендуется перейти на человеческий инсулин. Увеличение дозы инсулина возможно только по согласованию с врачом-эндокринологом.

Гипогликемия может возникать в результате передозировки инсулина. Она купируется срочно приемом сахара или конфет. Если гипогликемия не была вовремя купирована, то развивается гипогликемическая кома. Симптомы гипогликемической комы: холодный пот, тремор конечностей, слабость, чувство голода, широкие зрачки. Развиваются судороги, утрачивается сознание. В этом случае необходимо ввести внутривенно за 2–3 мин 20–50 мл 40%-ного раствора глюкозы или внутримышечно 1 мг глюкагона, возможно 0,5 мл 0,1%-ного раствора адреналина. После возвращения сознания следует принять раствор глюкозы внутрь. При неоказании помощи возможен летальный исход.

Недостаток гормона может привести к диабетической коме.