Холинергические средства

К холинергическим средствам относятся холиномиметики и холиноблокаторы.

Вегетативная нервная система состоит из симпатической и парасимпатической систем. Схема строения вегетативной нервной системы представлена на рис. 3.2.

Рис. 3.2. Схема строения вегетативной нервной системы. К каждому органу подходят симпатические (прерывистые линии) и парасимпатические (сплошные линии) волокна:

1 – к глазу: 2 – к лицу; 3 – к руке; 4 – к сердцу, 5 – к легким; 6 – к желудку; 7 – к кишечнику; 8 – к мочевому пузырю; 9 – к прямой кишке

Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев, расположены обычно в толще иннервируемых органов.

В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками. Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов.

Симпатические нервные волокна берут начало от специальных клеток грудного и поясничного отделов спинного мозга. Покинув спинной мозг, эти волокна оканчиваются в симпатических ганглиях (симпатические ганглии находятся вне иннервируемых органов). Преганглионарные симпатические волокна контактируют с нервными клетками (ганглионарными клетками), аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные симпатические волокна) выходят за пределы ганглиев и оканчиваются на клетках иннервируемых органов. Схема строения симпатической и парасимпатической нервных систем представлена на рис. 3.3.

Рис. 3.3. Схема строения симпатической и парасимпатической нервных систем

Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются. Такие контакты называют термином "синапс" – соединение. Во всех синапсах возбуждение передается с помощью специальных веществ – медиаторов.

Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток. Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.

Постганглионарные симпатические волокна в качестве медиатора выделяют норадреналин, с помощью которого возбуждение передается с симпатических нервных волокон на клетки органов и тканей. В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервных систем, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.

Нервные волокна, выделяющие норадреналин, называются адренергическими, а выделяющие ацетилхолин – холинергическими.

Как уже указывалось в гл. 2, рецепторы мембраны клетки, возбуждаемые соответственно ацетилхолином и норадреналином, также называются холинергическими и адренергическими. Схема локализации холино- и адренорецепторов представлена на рис. 3.4.

Рис. 3.4. Локализация холино- и адренорецепторов

Функции симпатической и парасимпатической нервных систем представлены на рис. 3.5.

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к повышению артериального давления, парасимпатической – к снижению.

Рис. 3.3 Функции симпатической и парасимпатической нервных систем:

парасимпатическая система: 1, 5 – сужение сосудов; 2 – сужение зрачка, 4 – сужение бронхов; 3 – усиление секреции желез; 6 – замедление сердечных сокращений; 7, 13 – расслабление; 8 – уменьшение; 9, 11 – усиление моторики желудка и кишечника; 10 – уменьшение секреции; 12 – сокращение мочевого пузыря; симпатическая система: 14 – расширение сосудов, 15 – расширение зрачка, 18 – расширение бронхов; 16 – снижение секреции желез; 19 – ускорение и усиление сокращения сердца; 20 – сокращение мышцы, поднимающей волос; 21 – усиление; 22, 24 – ослабление моторики желудка и кишечника; 23 – усиление секреции; 25 – расслабление мочевого пузыря; 26 – возбуждение; А – сосуды головного мозга; В – зрачок; С – слюнные железы; D – периферийные сосуды; Е – бронхи; F – сердце; G – мышца, поднимающая волос; H – потоотделение; I – желудок; J – печень; К – почка; L – надпочечник; М – кишечник; N – мочевой пузырь; О – половые органы

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к расширению бронхов, парасимпатической – к сужению.

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к учащению частоты сердечных сокращений (ЧСС) (тахикардия), парасимпатической – урежению (брадикардия).

При возбуждении симпатической нервной системы ослабляется перистальтика ЖКТ, парасимпатической – усиливается.

Повышение тонуса симпатической нервной системы приводит к расширению зрачка, парасимпатической – к сужению зрачка и снижению внутриглазного давления.

Симпатическая нервная система повышает секрецию желез незначительно, парасимпатическая – значительно.

Строение парасимпатической нервной системы представлено на рис. 3.6.

Рис. 3.6. Строение парасимпатической нервной системы

При взаимодействии ацетилхолина (АХ) с холинорецепторами изменяется состояние клеточной мембраны в области синапса (постсинаптической мембраны). В состоянии покоя синаптическая мембрана поляризована: по обе стороны мембраны расположены частицы, несущие противоположные электрические заряды. Наружная поверхность мембраны заряжена положительно, внутренняя – отрицательно. Разница между зарядами составляет мембранный потенциал (потенциал покоя). При взаимодействии АХ с холинорецепторами постсинаптическая мембрана становится проницаемой для ионов натрия, концентрация которых во внеклеточной жидкости значительно больше, чем внутри клетки. Проникновение внеклеточного натрия через клеточную мембрану ведет к уменьшению мембранного потенциала. Такое изменение поляризации мембраны называют деполяризацией. Падение мембранного потенциала (электрический ток) вызывает возбуждение клетки. Возбуждение вначале возникает в области синапса (потенциал действия).

Действие АХ очень кратковременно, так как он разрушается специальным ферментом – ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление поляризации постсинаптической мембраны – реполяризация. Электрические процессы на постсинаптической мембране изображены на рис. 3.7.

Рис. 3.7. Электрические процессы на постсинаптической мембране

Схематическое изображение холинергического синапса представлено на рис. 3.8.

Рис. 3.8. Схематическое изображение холинергического синапса:

1 – ацетилхолин; 2 – ацетилхолинэстераза

Вследствие кратковременного действия ацетилхолин в медицинской практике не используется. Применяют вещества, в своем действии "подражающие" ацетилхолину – возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют холиномиметиками. Кроме того, используют антихолинэстеразные вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам.

Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы (мускарииочувствительиые). М-холинорецепторы (М-ХР) включают четыре подтипа.

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н-холинорецепторы (никотиночувствительные). Различают два типа Н-холинорецепторов (Н-ХР): к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервных систем (НН), ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечнополосатой мускулатуры (НМ).

Подтипы холинорецепторов представлены в табл. 3.1.

Таблица 3.1

Подтипы холинорецепторов

Подтипы холинорецепторов	Локализация рецепторов	Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов
М-холинорецепторы
M1	ЦНС, энтерохромаффиноподобные клетки желудка	Выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка
М2	Сердце, пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон	Уменьшение частоты сердечных сокращений. Угнетение атриовентрикулярной проводимости. Снижение сократительной активности предсердий. Снижение высвобождения ацетилхолина
М3 (иннервируемые)	Круговая мышца радужной оболочки, цилиарная (ресничная) мышца глаза, гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки, экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы)	Сокращение, сужение зрачков. Сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря. Повышение секреции
Подтипы холиноре- цепторов	Локализация рецепторов	Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов
М3 (неиннервируемые)	Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов	Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (N0), вызывающего расслабление гладких мышц сосудов
Н-холинорецепторы
НМ	Скелетные мышцы	Сокращение
НН	Вегетативные ганглии, энтерохромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, каротидные клубочки	Возбуждение ганглионарных нейронов. Секреция адреналина и норадреналина. Рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров

Холиномиметики делят на три группы:

1) вещества, возбуждающие преимущественно М-холинорецепторы (М-холиномиметики, М-ХМ): пилокарпин;

2) вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики, Н-ХМ): цитизин;

3) вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы (М, Н-холиномиметики): ацетилхолин, карбахол.

Основные эффекты М-холиномиметиков, связанные с возбуждением М-холинорецепторов, представлены в табл. 3.2.

Таблица 3.2

Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков

Орган	Эффект
Сердце	Уменьшение скорости проведения. Уменьшение силы сокращений. Уменьшение частоты сокращений
Глаз	Сокращение мышцы сфинктера (суживающей зрачок) радужки, цилиарной мышцы. Миоз (сужение зрачка). Снижение внутриглазного давления
Легкие	Сокращение мышц трахеи и бронхов.
Кишечник	Увеличение перистальтики (моторики). Увеличение секреции пищеварительных желез. Расслабление сфинктеров
Мочевой пузырь	Сокращение детрузора (мышцы, опорожняющей мочевой пузырь). Расслабление сфинктера

При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение артериального давления, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР, например атропин.

При внутривенном введении П-ХМ возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым.

Антихолинэстеразные вещества оказывают непрямое М, Н-холиномиметическое действие.

Пилокарпин – алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Токсичен, применяется только местно в глазной практике – суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие – спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.

Цитизин – алкалоид травы термопсиса. В составе таблеток "Табекс" применяется как вспомогательное средство для борьбы с курением табака – ослабляет явления абстиненции при прекращении курения, на его фоне курение становится неприятным. Аналогично используется препарат варениклин ("Наминке").

Никотин в связи с его высокой токсичностью представляет интерес из-за распространенности курения табака. В малых дозах никотин возбуждает ЦНС, в больших дозах оказывает угнетающее действие. Сосудосуживающее действие способствует возникновению стенокардии, гипертонической болезни, острому инфаркту миокарда, облитерирующему эндартерииту, заканчивающемуся гангреной конечностей. Препараты никотинозаместительной терапии для лечения зависимости от никотина представлены в табл. 3.3.

Таблица 3.3

Препараты никотинозаместительной терапии

Лекарственная форма	Препарат	Действующее вещество	Способ применения
Пленки для наклеивания на десну	"Гамибазин", "Анабазин"	Анабазина гидрохлорид	С первого дня лечения желательно прекратить курить или резко уменьшить частоту курения (полностью отказаться от курения не позднее 8–10 дня лечения). Пленку приклеивают на слизистую оболочку десны или защечной области, дозу ежедневно уменьшают
	"Табекс"	Цитизин
Трансдер-мальная терапевтическая система	"Цитизин", "Циперкутен ТТС"	Цитизин	Наклеивают на участок кожи без волосяного покрова. Длительность разовой аппликации – 2–3 сут. Продолжительность терапии – 1–3 нед.
	"Никотинелл", "Никвигин", "Никоретте"	Никотин
Таблетки, покрытые оболочкой	"Табекс"	Цитизин	Внутрь при соответствующем уменьшении числа таблеток и выкуриваемых сигарет. Полное прекращение курения должно наступить не позднее пятого дня от начала лечения
	"Чампикс"	Варениклин
Раствор для ингаляций в комплекте с мундштуком	"Никоретте", "Никотинелл"	Никотин	Следует применять в тот момент, когда возникает непреодолимое желание закурить
Пастилки жевательные	"Никотинелл"	Никотин	Жевать нужно до ощущения горечи и покалывания во рту до 10 пастилок в день
Жевательная резинка	"Гамибазин"	Анабазина гидрохлорид	Предназначена для длительного жевания: ежедневно по 1 резинке 4 раза в сутки с уменьшением дозы
	"Никоретте"	Никотин

Нежелательный эффект курения связан также с тем, что вещества, содержащиеся в табачном дыме, способствуют возникновению бронхита и рака легких. Никотин в составе жевательной резинки "Никоретте" также применяется как вспомогательное средство для борьбы с курением табака. Сокращая количество выкуриваемых сигарет, курильщик восполняет дефицит привычного допинга приемом никотина в различных лекарственных формах. Постепенное снижение дозы не вызывает тягостных последствий синдрома отмены. Но самым важным в борьбе с табакокурением является желание никотинозависимого бросить курить.

М, Н-холиномиметик прямого действия – карбахол ("МИО-ХОЛ"), полученный после изменения структуры ацетилхолина, действует до 1,5–2 ч. В виде глазных капель используется для лечения глаукомы.

Такие препараты, как неостигмин ("Прозерин"), пиридостигмина бромид ("Калимин"), дистигмина бромид ("Убретид"), галантамин ("Нивалин", "Реминил"), донепезил ("Арисепт"), недлительно блокируют ацетил-холинэстеразу.

Антихолинэстеразные препараты применяются для лечения глаукомы (неостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость, – прозерин, калимин). Прозерин применяют как антидот при передозировке миорелаксантов. Убретид используют для профилактики и терапии послеоперационной атонии кишечника, атонии мочевого пузыря. Галантамин, арисепт применяют при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести.

Побочные действия антихолинэстеразных препаратов связаны с местными изменениями при лечении глаукомы – гиперемия конъюнктивы (покраснение глаз), миопическая аккомодация (установление глаза на ближнюю точку видения). Системные изменения отмечаются при парентеральном введении (прозерин) или отравлениях фосфорорганическими соединениями, широко распространенными в быту, а также при передозировке препаратами для лечения глаукомы. Основные проявления передозировки антихолинэстеразных средств – головная боль, обмороки. Отмечаются тошнота, рвота, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм. Для отравления характерны кишечные колики, понос, тяжесть в животе, слюнотечение, слезотечение, потливость, тремор. При отравлении фосфорорганическими соединениями обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего атропин.

Холина альфосцерат ("Глиатилин") – предшественник АΧ, используется при острой церебральной ишемии. Возбуждает холинорецепторы, преимущественно центральные (оказывает холиномиметическое действие). В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Субстратно обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран. Стимулирует холинергическую нейропередачу, улучшает пластичность нейрональных мембран и функцию рецепторов, активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС и ретикулярную формацию. Повышает настроение, улучшает умственную деятельность, концентрацию внимания, запоминание и способность к воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет эмоциональную неустойчивость, апатию при деменции (альцгеймеровского типа, сенильная, старческое слабоумие). В остром периоде черепно-мозговых травм способствует нормализации кровотока и биоэлектрической активности мозга на стороне поражения, способствует регрессу неврологической симптоматики.

М-холиноблокаторы блокируют влияния парасимпатической нервной системы на внутренние органы. Таким образом, их действие противоположно эффектам, связанным с возбуждением парасимпатической нервной системы. Атропин – алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства пасленовых: красавке (Atropa Belladonna /..), белене (Hyoscyamus niger L.), разных видах дурмана (Datura stramonium L.) и др., структурно похож на ацетилхолин, однако ему не присуща активность ацетилхолина. Вытесняя АХ из связи с ХР, препарат нарушает передачу возбуждения в постганглионарных синапсах ПСНС.

Показания для использования атропина и других М-холинолитиков следующие.

1. Уменьшение спазмов Ж КТ и тем самым болей в животе. Атропин, платифиллин, метацин, гиосцина бутилбромид ("Бускопан") применяют при спазмах органов брюшной полости (спастические колиты, холецистит, почечная и печеночная колики).

2. Уменьшение секреции желез желудка используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (метацин, селективный препарат пирензепин ("Гастроцепин")).

3. Лечение бронхоспазма – селективный препарат тиотропия бромид ("Спирива").

4. Уменьшение секреции желез пищеварительного тракта и бронхов используется в анестезиологии, особенно в случае применения препаратов для ингаляционного наркоза, которые обладают раздражающим действием и вызывают усиление секреции желез (атропин).

5. Учащение сердцебиений при редком сердечном ритме (атропин).

6. В качестве мидриатических средств (мидриаз – расширение зрачка) при диагностическом осмотре глазного дна (атропин, гоматропин). Тропикамид ("Мидриацил") отличается от других холиноблокирующих средств (атропина и др.) быстрым развитием мидриаза и относительно кратковременным действием. Применяется в офтальмологии в диагностических целях, когда необходимо вызвать мидриаз, в том числе при исследовании глазного дна. Используют также при воспалительных процессах и спайках глаза.

7. Лечение интоксикации холиномиметиками и отравлений мухомором (атропин).

8. При учащенном мочеиспускании, недержании мочи, энурезе применяют оксибутинин ("Дринтан") – М-холиноблокатор, который проявляет также миотропные спазмолитические свойства. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, матки и в большей степени – мочевого пузыря (расслабляет детрузор). Толтеродии ("Уротол", "Детрузитол", "Ролитен") также применяют при учащенном мочеиспускании, недержании мочи и дизурии.

Побочное действие М-ХЛ – дальнозоркость и увеличение внутриглазного давления, сухость во рту, запор, задержка мочи, повышение температуры.

Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны, мозгового вещества надпочечников отличаются от Н-ХР нервно-мышечных синапсов, что особенно четко проявляется при действии Н-холиноблокаторов (Н-ХБ). Основные вегетативные ганглии представлены на рис. 3.9.

Н-ХБ делятся на две группы.

1. Вещества, блокирующие Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны мозгового вещества надпочечников, получили название ганглиоблокаторов.

2. Вещества, блокирующие ХР нервно-мышечных синапсов, называют курареподобными веществами или миорелаксантами периферического действия.

Ганглиоблокатор азаметония бромид ("Пентамин") применяют при гипертонических кризах. При внутривенном капельном введении достигается снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургического вмешательства, например для предупреждения отека мозга.

Рис. 3.9. Вегетативные ганглии:

1 – ресничный ганглий; 2 – крылонебный ганглий; 3 – ушной ганглий; 4 – подчелюстной ганглий; 5 – тазовый нерв; 6 – подчревное сплетение; 7 – сердце; 8 – легкие; 9 – печень; 10 – желудок; 11 – поджелудочная железа; 12 – кишечник 13 – почка; римскими цифрами обозначены пары черепных нервов

Побочные действия ганглиоблокаторов: атония кишечника (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления при переходе больного в вертикальное положение). Также характерны сухость во рту, нарушение аккомодации. При системном применении довольно быстро развивается привыкание, приходится увеличивать дозу.

Курареподобные средства, или миорелаксанты, вызывают расслабление скелетной мускулатуры. Иннервация скелетной мускулатуры представлена на рис. 3.10.

Антидеполяризующие средства – рокурония бромид ("Эсмерон"), векурония бромид ("Норкурон"), пипекурония бромид ("Ардуан"), атракурия безилат – вводятся внутривенно. При этом сразу отмечается расслабление мышц в определенном порядке – шея, конечности, туловище, последние – дыхательные мышцы, остановка дыхания. Пациента переводят на искусственное дыхание. Продолжительность действия – 30–40 мин.

Антагонисты – антихолинэстеразные средства, повышающие ОГЛАВЛЕНИЕ АХ путем вытеснения из рецепторов антидеполяризующих миорелаксантов, восстанавливающие таким образом нервно-мышечную передачу.

Деполяризующие миорелаксанты: суксаметония йодид ("Дитилин") и суксаметония хлорид ("Листенон") – представляют собой как бы две молекулы ацетилхолина. Вначале действуют как АХ – вызывают мышечные сокращения, фастикуляции, но АХ быстро разрушается АХЭ, после чего исходное состояние клеточной мембраны восстанавливается (реполяризация). Разрушение дитилина происходит под действием ложной АХЭ, содержащейся в плазме крови. Разрушение происходит медленнее. Вызвав деполяризацию, дитилин длительно поддерживает это состояние, деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Вслед за начальным сокращением мышц наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающееся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной АХЭ.

Рис. 3.10. Иннервация скелетной мускулатуры:

1 – головной мозг; 2 – мозжечок; 3 – спинной мозг; 4 – межреберные нервы; 5 – локтевой нерв; 6 – лучевой нерв; 7 – бедренный нерв; 8 – седалищный нерв

Обычно длительность действия составляет 5–15 мин (в зависимости от дозы препарата), однако в случае генетически обусловленной недостаточности ложной АХЭ крови дитилин может действовать 5–8 ч. Прекратить действие можно путем переливания крови, которая содержит ложную АХЭ. Антихолинэстеразные вещества усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.

М, Н-холиноблокаторы действуют не только на периферические, но и на центральные ХР. В связи со способностью блокировать центральные ХР препараты данной группы названы центральными холиноблокаторами. Препараты тригексифенидил ("Циклодол") и бипериден ("Акинетон") являются одними из основных синтетических холинолитических препаратов, применяемых для лечения паркинсонизма. При применении препаратов могут возникнуть побочные явления, связанные с их холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. При уменьшении дозы или при отмене приема побочные явления проходят. При передозировке возможны нарушения функции ЦНС (психическое и двигательное возбуждение, галлюцинаторные явления и др.), свойственные действию больших доз холинолитических препаратов. Препараты противопоказаны при глаукоме (особенно при закрытоугольной форме), задержке мочеиспускания, фибрилляции предсердий. Осторожность следует соблюдать при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, заболеваниях сердца, печени и почек.