Фармакотерапия язвенной болезни

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – хроническое рецидивирующее заболевание, проявляющееся образованием язв слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Локализация язвы в двенадцатиперстной кишке показана на рис. 9.4.

Этиология. Главными причинами язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки являются наследственные особенности центральной регуляции пищеварения, инфекция Helicobacter pylori.

Вероятность развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки выше у людей с группой крови 0(I), заболевание чаще встречается у мужчин. Н. pylori продуцирует гидролитические ферменты (уреазы, фосфолипазы, протеазы). Увеличивается количество в инфицированной слизистой оболочке желудка провоспалительных медиаторов (например, гидролаз лизосом), что приводит к разрушению защитного слизисто-бикарбонатного барьера и повреждению желудочного эпителия.

Важную роль в развитии заболевания играет применением НПВС. Ацетилсалициловая кислота и другие НГ1ВС подавляют выработку защитных простагландинов (Пг), глюкокортикоиды угнетают регенерацию слизистой оболочки желудка.

Нарушения функций эндокринных желез, например надпочечников, нарушение режима и характера питания (длительное употребление грубой пищи, еда всухомятку, большие перерывы между приемами пищи и т.д.), курение также имеют значение для развития заболевания.

Курение обусловливает снижение секреции бикарбонатов, ускорение транспорта содержимого желудка с низким pH в двенадцатиперстную кишку, гиперсекрецию пепсиногена, снижение тонуса сфинктера привратника, что создает условия для заброса кишечного содержимого, содержащего желчь, в желудок.

Алкоголь оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку, стимулирует желудочную секрецию и разрушает слизисто-бикарбонатный барьер.

Патогенез. Развитие язвенного дефекта слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки является результатом взаимодействия агрессивных повреждающих и защитных факторов, способствующих рубцеванию. Это взаимодействие принято отображать схемой, получившей наименование "весы Шея".

Основа агрессии – повреждающее воздействие Я. pylori, гиперпродукция соляной кислоты и пепсина, усугубляемые механической и химической травматизацией слизистой, нарушенной моторикой гастродуоденальной зоны. Соотношение основных защитных и агрессивных факторов, определяющих возможность язвообразования, представлено в табл. 9.1.

Клиника. Важнейшим признаком заболевания является характерная боль в эпигастральной области, связанная с едой. Типичны жалобы на: ощущение жжения в эпигастральной области и за грудиной; отрыжку кислым. Если боль за грудиной иррадиирует в левую руку, имеет сжимающий характер, не связана с приемом пищи, не уменьшается при приеме антацидов, устраняется приемом нитроглицерина или валидола, возможно – это нетипичные проявления ишемической болезни сердца. Важно срочно назначить ЭКГ! Если боли возникают на протяжении первого часа после еды, то они оцениваются как "ранние". Их интенсивность некоторое время нарастает, а затем постепенно убывает по мере эвакуации содержимого желудка (1,5–2 ч). Ранние боли свойственны язвам, расположенным в верхних отделах желудка (медиогастральные, субкардиальные).

Рис. 9.4. Локализация язвы в двенадцатиперстной кишке

Таблица 9.1

Соотношение основных защитных и агрессивных факторов, определяющих возможность язвообразования

Защитные факторы	Агрессивные факторы
1. Резистентность гастродуоденальной слизистой: а) защитный слизистый барьер – простагландины (простагландин Е), стимулирующие секрецию слизи и бикарбоната в желудке; б) активная регенерация (время обновления клеток – около 3 суток); в) достаточное кровоснабжение. 2. Антродуоденальный кислотный тормоз	1. Гиперпродукция соляной кислоты и пепсина: а) гиперплазия фундальной слизистой; б) ваготония; в) гиперпродукция гастрина; г) гиперреактивность обкладочных клеток. 2. Травматизация гастродуоденальной слизистой. 3. Гастродуоденальная дисмоторика. 4. Пилорический (желудочный) геликобактер

Для антрального отдела и язв луковицы двенадцатиперстной кишки (так же как и постбульбарных) более характерны "поздние" боли, возникающие через 1,5–3 ч после еды, а также "голодные" боли (нередко ночные), которые купируются едой (привычный стакан молока на прикроватной тумбочке). Однако ни временной ритм, ни локализация, ни характер боли не являются характерными только для язвенной болезни, боли могут быть вызваны желудочной диспепсией, обострением хронического гастрита и многими другими причинами.

Спутником болевого синдрома часто выступает развитие желудочной диспепсии: тошнота, рвота, отрыжка, изжога, снижение аппетита. Эти симптомы непостоянны и необязательны. Так, изжога нередко предшествует развитию язв, рвота может купировать боли, а снижение аппетита может возникать в связи со страхом провокации боли едой. Многие больные жалуются на запоры, стул повышенной плотности (фрагментированный "овечий кал").

Сопутствует язвенной болезни астеническая конституция, артериальная гипотензия и другие признаки вегетативной дистонии (акроцианоз, холодные кисти рук, местный гипергидроз, лабильность пульса, пролапс митрального клапана, выявление на ЭКГ высоких "башенных" зубцов Т в грудных отведениях и синдрома преждевременной реполяризации).

Пальпация живота может выявлять чаще умеренную, реже – выраженную болезненность в подложечной области, что нередко сочетается с защитным напряжением брюшной стенки.

Язвы пилорического канала характеризуются особой интенсивностью боли (пилороспазм) и вероятностью развития рубцового стеноза привратника при многолетнем рецидивировании.

Следует учитывать и возрастные особенности болезни – у детей наиболее частой является дуоденальная локализация язвы (90%). Клиническое течение болезни у детей и подростков характеризуется атипичностью. Боли вначале имеют неопределенный характер и локализацию. Дети дошкольного возраста обычно жалуются на разлитую боль в области пупка. Своеобразные боли могут появляться вне определенных сезонов, иногда ежемесячно или с несколькими интервалами. Диспентический симптомокомплекс определяется часто (рвота – второй по частоте симптом), часто отмечаются запоры и метеоризм и, как исключение, понос.

Возможны жалобы на усталость, раздражительность, головокружение, нервозность, вспыльчивость, неспокойный сон, особенно у девушек.

Язвенная болезнь в старших возрастных группах отличается зависимостью от сезона и нередко прогрессирующим характером заболевания с нарушенным ритмом болевого синдрома; имеется влияние хронических поражений желудка на развитие изменений других органов ЖКТ (перигастрита и перидуоденита, холелитиаза, хронического панкреатита); значительно снижается кислотообразующая функция желудка. Преобладает диспептический синдром, почти у 50% лиц выявляется скрытое кровотечение. Язвенный дефект имеет большие размеры и медленный темп репарации.

В старческом возрасте язвенные процессы в желудке и двенадцатиперстной кишки являются либо продолжением заболевания, начавшегося в молодом возрасте, либо проявлением "накопленной" патологии (атеросклероз, декомпенсированные пороки сердца, хроническое заболевание легких, печени, заболевания крови, эндокринные и мозговые расстройства, длительный прием медикаментов).

Изменение в течение заболевания характера болевого синдрома (длительность, необычность локализации и иррадиации) может свидетельствовать о развитии осложнений язвенной болезни (пенеграция, малигнизация, пилоростеноз) или о возможности вторичных патологических процессов в дуодено-холе-панкреатической зоне, обусловленных вторичной дуоденодискинезией и нарушением адекватного выделения желчи и панкреатического секрета.

Язвенное кровотечение – наиболее частое осложнение заболевания. Кровотечение при язве желудка проявляется кровавой рвотой и черным стулом. Кровотечение при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки развивается реже, при этом рвота может отсутствовать и первым признаком является внезапное чувство слабости, головокружение. Пенетрация – распространение инфильтративно-деструктивного процесса из желудка или двенадцатиперстной кишки в толщу соседнего органа – печени, поджелудочной железы, сальника. Перфорация (прободение) язвы – возникновение сквозного дефекта в стенке желудка или кишечника на месте ее язвенного поражения. Стенозирование – нарушение просвета органа вследствие образования рубца. Малигнизация – приобретение клетками нормальной или патологически измененной ткани свойств клеток злокачественной опухоли. Склонны к малигнизации высокие язвы, локализующиеся около пищеводно-желудочного перехода на малой кривизне желудка.

Рентгенологическое исследование позволяет определить локализацию язвенного дефекта, характер и выраженность изменений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также состояние моторной функции (гиперкинез, атония).

Гастродуоденоскопия проводится для уточнения изменений слизистой желудка, особо – при подозрении на возможность малигнизации, риск которой возрастает у курящих мужчин, особенно в возрасте старше 50 лет, давнем анамнезе язвы желудка и наличии диафрагмальной грыжи. Эндоскопия проводится, если в течение 7–10 дней отсутствует эффект от эмпирической терапии (приблизительно 30% больных), а также в случаях повторения симптомов (возможно уменьшение их выраженности) после 6–8 недель эмпирически подобранного лечения. Планируя тактику длительного наблюдения больного (нередко – на всю оставшуюся жизнь), а также выбора терапевтической стратегии, необходимо помнить, что медиогастральные язвы, расположенные на малой кривизне желудка, часто сопровождаются сильными болями в подложечной области, желудочная секреция при них в среднем остается на нормальном уровне, вероятность выявления при это малигнизации не очень велика. Хотя настороженность необходима, и заметное изменение клинических признаков болезни требует направления на рентгенологическое и (или) эндоскопическое исследование.

Расположение язв на большой кривизне желудка должно рассматриваться как подозрительное на злокачественное. В этом случае необходимы повторные множественные биопсии. При кардиальных и субкардиальных язвах боль нередко иррадиирует в область сердца, симулируя ишемическую болезнь сердца.

Язвы антрального отдела (препилорические), развивающиеся у пожилых лиц, должны рассматриваться как весьма вероятные формы рака желудка.

Лечение. Выбор метода лечения зависит от особенностей больного, сопутствующих заболеваний, осложнений.

Важно избавиться от вредных привычек и неадекватных реакций, а также вовремя начать превентивный прием антисекреторных препаратов.

Профессиональную деятельность могут продолжать люди не очень напряженного интеллектуального или физического труда.

Рекомендовано частое дробное питание, механическое, химическое и термическое щажение слизистой желудка – в период высокой активности болезни.

Рекомендации III Маастрихтского консенсуса (XXIV Международный семинар но Helicobacter и родственным бактериям при хронических воспалительных процессах пищеварительного тракта и раке желудка) декларируют тест-лечение по эрадикации Н. pylori.

Исторический экскурс

Первые рекомендации по лечению были разработаны в городе Маастрихт в 1996 г., в связи с чем получили название "Первый Маастрихтский консенсус". По мере получения новых данных о Я. pylori каждые пять лет проводится пересмотр документа, регламентирующего тактику и стратегию ведения пациентов, страдающих хеликобактер-ассоциированными заболеваниями. По традиции, все согласительные совещания независимо от места их проведения стали носить название Маастрихтских консенсусов. Очередное XXIV заседание Международной рабочей группы по Н. pylori и родственным бактериям при хронических воспалительных процессах пищеварительного тракта и раке желудка состоялось в г. Дублине (Ирландия) 11 – 13 сентября 2011 г. Ряд докладов и выступлений были посвящены наиболее острым для международной хеликобактерной общественности проблемам – нарастающей резистентности инфекции к кларитромицину и левофлоксацину, новым подходам к диагностике и лечению хеликобактерной инфекции.

Больные, имеющие язвенные изменения слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, должны получить полный курс лечения в виде тритерапии, включающей "ингибитор протонной помпы (ИПП) + кларитромицин + амоксициллин" или "ИПП + кларитромицин + метронидазол" (при непереносимости пенициллипов).

В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину квадротерапия с препаратом висмута рекомендуется в качестве первой линии эмпирической терапии. При проведении квадротерапии добавляется висмута трикалия дицитрат (Де-Нол®).

Основная терапия длится 7 дней. Лечение в течение 10–14 дней повышает эффективность на 5%. Лечение коллоидным висмутом продолжается 3 недели.

В случае неэффективной схемы с ИПП и кларитромицином рекомендуется назначение квадротерапии с препаратом висмута или тройной терапии с левофлоксацином.

В случае неэффективной терапии второй линии лечение должно основываться на тестах чувствительности к антибиотикам.

Для оценки успешности эрадикационной терапии через 4 недели после завершения проводятся уреазный дыхательный и лабораторный моноклональный тесты на антигены Н. pylori.

При неосложненной язвенной болезни продолжать лечение ИПП не рекомендуется.

При "семейной диспепсии" следует учитывать возможность как генетической предрасположенности к гастродуоденальной патологии, так и семейной инфицированности геликобактерной инфекцией.

Побочные эффекты при проведении эрадикационной терапии вызваны в основном антибактериальными средствами (металлический вкус во рту, обусловленный метронидазолом, диарея – кларитромицином, аллергические реакции – амоксициллином), редко бывают серьезными и обычно требуют отмены лечения (она требуется не более чем в 5% случаев).

Лечение гастродуоденальных язв без эрадикации H. pylori имеет значение для ограниченного числа больных, когда удается доказать, что этот микроорганизм не имеет решающего значения в патогенезе конкретного случая.

При обострении неосложненной язвенной болезни с локализацией язвы в двенадцатиперстной кишке (ЯБДК) используют Н2-гистаминоблокаторы (ранитидин, фамотидин) или ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол) 4 недели. При отсутствии заживления язвы курс продолжают еще 4 недели.

При ЯБДК, рефрактерной к терапии Н2-гистаминоблокаторами, используют ИПП. Длительность лечения – 4–8 недель. В качестве моно- терапии обострения ЯБЖ или ЯБДК допустимо назначение сукральфата (4 г в сутки, 12 недель) или висмута трикалия дицитрата (480 мг в сутки, 8 недель). Для предупреждения частых рецидивов назначают поддерживающую терапию Н2-гистаминоблокаторами (ранитидин 150 мг в сутки, фамотидин – 20 мг), или ингибиторами протонного насоса (омепразол 20 мг в сутки, лансопразол 60 мг в сутки, рабепразол 20 мг в сутки) на длительный срок (2–5 лет). Для поддерживающей терапии также рекомендуют полные дозы ранитидина (300 мг) и фамотидина (40 мг).

Ингибиторы протонного насоса. К ним относятся омепразол (Ультоп®, Лосек®), эзомепразол (Нексиум®), пантонразол (Санпраз), рабепразол (Нофлюкс). Оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования Н, К-АТФ-азы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. По эффективности превосходят другие антисекреторные средства. Обеспечивают уровень внутрижелудочного pH выше 3,0 на 2 суток и более, что способствует заживлению эрозивно-язвенных дефектов в кратчайшие сроки (дуоденальные язвы рубцуются за 2 недели у 63–93% больных, за 4 недели у 80–100%). Оптимальная продолжительность лечения при ЯБДК – 4 недели, ЯБЖ – 8 недель. Ингибиторы входят в схемы эрадикационной антигеликобактерной терапии. Ингибиторы протонного насоса проявляют сходную эффективность, однако перевод больного, стабилизированного на одном препарате, на прием другого может привести к обострению заболевания. Показания: ЯБЖ, ЯБДК, ГЭРБ (эрозивный эзофагит), НПВС-гастропатия, синдром Золлингера – Эллисона, другие заболевания, сопровождающиеся желудочной гиперсекрецией. Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью. Побочные эффекты: диарея, тошнота и рвота, запор, метеоризм, боль в животе, головная боль, головокружение. Возможны сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Иногда встречаются миалгия и артралгия, периферические отеки, слабость, нарушения зрения, депрессия, сухость во рту. С осторожностью применяют у детей до 14 лет, при заболеваниях печени. Маскируют симптоматику рака желудка и затрудняют постановку диагноза, поэтому до начала терапии необходимо исключить злокачественное новообразование. Не следует принимать одновременно с другими антисекреторными средствами (выраженное угнетение секреторной активности). Повышают риск инфекций ЖКТ.

Оменразол: показания, противопоказания, предостережения, побочные эффекты – см. выше. Есть сообщения о буллезной сыпи, синдроме Стивенса – Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе, анафилаксии, лихорадке, фотосенсибилизации. Описаны парестезии, нефрит, алопеции, нарушения сна, усиление потоотделения. Встречаются гинекомастия, импотенция, нарушение вкусовых ощущений, стоматит. Редко проявляются желудочно-кишечный кандидоз, нарушения функций печени, энцефалопатия у больных с тяжелыми заболеваниями печени. Очень редко возникают агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения, гипонатриемия. У больных в тяжелом состоянии зарегистрированы возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания. Дозы и применение: внутрь: при ЯБЖ и ЯБДК – по 20–40 мг в 1 прием. При ГЭРБ и в составе схем антигеликобактерной эрадикационной терапии – по 20–40 мг 2 раза в сутки. При НПВС-гастропатии – по 20 мг 1 раз в сутки 4 недели, в случае необходимости курс продлевают еще на 4 недели, для профилактики НПВС-гастропатии – по 20 мг 1 раз в сутки. В ургентных ситуациях и при невозможности перорального приема вводят внутривенно 40 мг, разведя в 100 мл 0,9% р-ра NaCl или 5% р-ра глюкозы. Детям старше 2 лет назначают внутрь при тяжелом рефлюкс-эзофагите по 0,7-1,4 мг/кг в сутки 4–12 недель (максимально 40 мг в сутки).

Эзомепразол – первый ингибитор протонного насоса – моноизомер; L-изомер омепразола. По сравнению с последним имеет бо́льшую биодоступность при приеме внутрь и более активен. Дозы и применение: внутрь, в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Н. pylori, а также для лечения ЯБДК – эзомепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг – все препараты 2 раза в сутки в течение 7 дней. Для предупреждения рецидива язвенной болезни, ассоциированной с Я. pylori, – эзомепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг – все препараты 2 раза в день в течение 7 дней. Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита – по 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель; при сохранении симптомов и эрозий пищевода дополнительный 4-педельный курс. Для длительного поддерживающего лечения пациентов с эзофагитом для предотвращения рецидива – 20 мг 1 раз в сутки. Больным ГЭРБ без эзофагита – 20 мг 1 раз в сутки, после устранения симптомов можно прекратить ежедневный прием препарата и перейти на режим "по требованию" (по 20 мг в сутки для устранения возникающих симптомов).

Лансопразол: показания, противопоказания, предостережения – см. выше. Больным пожилого возраста и с нарушениями функций печени прием препарата следует начинать с половинных доз. Побочные эффекты – см. выше. Есть сообщения о буллезной сыпи, полиморфной эритеме, анафилаксии, лихорадке. Описаны алопеция, фотосенсибилизация, парестезии, интерстициальный нефрит. Изредко возникает геморрагическая пурпура, петехии, нарушения функций печени, эозинофилия, лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения. Возможны нарушения вкуса, головокружения, галлюцинации, спутанность сознания, гинекомастия и импотенция. Дозы и применение: внутрь, при ЯБДЖ – 30 мг в сутки в 1 прием, при ЯБЖ и ГЭРБ в составе схем антигеликобактерной эрадикационной терапии – по 30–60 мг 2 раза в сутки.

Рабспразол (Пофлюкс): показания, противопоказания, побочные эффекты, предостережения – см. выше. Есть сообщения о стоматите, боли в груди, кашле, рините, синусите. О тмечены лейкоцитоз, нарушения сна, нервозность, астения, боли в пояснице, судороги икроножных мышц. Описаны нарушения вкуса, гастрит, гриппоподобный синдром, фарингит, анорексия, усиление потоотделения, прибавка в массе тела. Дозы и применение: при ЯБЖ и ЯБДК, ГЭРБ – внутрь 20 мг в сутки в 1 прием. Пациентам с циррозом печени и пожилого возраста дозу следует уменьшать в 2 раза.