Действие на специфические рецепторы

Рецепторы представляют собой функциональные макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений.

Вопросы практики

Мартин Родбел и Альфред Дж. Гильман открыли G-белки – это молекулы мембраны клетки, которые пронизывают всю ее толщу. Эти рецепторы на поверхности любой клетки сочетаются с соответствующими молекулами по схеме "ключ и замок". В 1994 г. ученые получили Нобелевскую премию за свое открытие. Большое количество лекарственных средств действуют на рецепторы и на регулируемые ими каскады изменений. Это, в частности, многие лекарства, направленные на лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических изменений в организме, которые выражаются в определенном фармакологическом эффекте. Лекарственные средства стимулируют или угнетают функции органов, воздействуя на их специфические рецепторы. Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных способностей рецепторов, называют агонистами (миметиками), а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, – антагонистами (литиками).

Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонизмом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы классифицируются по их чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими, чувствительные к норадреналину – адренергическими. Холинергические рецепторы (ХР) подразделяются по чувствительности к мускарину и никотину на мускариночувствительные (М-ХР) и никотиночувствительные (Н-ХР). Н-ХР неоднородны: установлено, что они различаются по чувствительности к различным веществам. Выделяют Н-ХР, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и Н-ХР поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемых альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2. В настоящее время выделяют Н1- и Н2-гистаминовые, дофаминовые, серотониновые, опиатные и другие рецепторы. Стимуляция или блокада определенных рецепторов приводит к возникновению эффектов, направленных на предупреждение или лечение патологических состояний.

По механизму воздействия выделяют рецепторы четырех типов.

I. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов. К этому типу рецепторов относятся Н-холинореценторы, ГАМКа-реценторы. Лекарственные вещества лобелии, цититон возбуждают Н-холинорецепторы и носят название Н-холиномиметики (Н-ХМ). Лекарственные вещества бензогексоний, гигроний блокируют Н-холинорецепторы и носят название Н-холинолитики (Н-ХЛ).

II. Рецепторы, опосредованно (через G-белки) влияющие на проницаемость ионных каналов или на активность ферментов, регулирующих образование вторичных передатчиков. К этому типу рецепторов относятся М-холинорецепторы, адренорецепторы. Лекарственное вещество пилокарпин возбуждает М-холинорецепторы и носит название М-холиномиметик (М-ХМ). Лекарственное вещество атропин блокирует М-холинорецепторы и носит название М-холинолитик (М-ХЛ).

III. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за активностью фермента. К этому типу рецепторов относятся инсулиновые рецепторы, рецепторы ряда факторов роста. Инсулин активирует рецепторы к инсулину, антагонист (гефитиниб) блокирует действие инсулина.

IV. Рецепторы, влияющие на транскрипцию ДНК. К этому типу рецепторов относятся рецепторы к стероидным гормонам, тиреоидным гормонам. Агонист (вещество, возбуждающее рецептор) – тироксин, антагонист (вещество, тормозящее активность рецептора) – мерказолил.

Взаимодействие "вещество – рецептор" осуществляется за счет межмолекулярных связей. Один из наиболее прочных видов связи – ковалентная связь. Она известна для небольшого количества препаратов (некоторые противоопухолевые средства). Менее стойкой является более распространенная ионная связь, типичная для ганглиоблокаторов и ацетилхолина. Важную роль играют вандерваальсовы силы (основа гидрофобных взаимодействий) и водородные связи.

В зависимости от прочности связи "вещество – рецептор" различают обратимое действие, характерное для большинства веществ, и необратимое действие (в случае ковалентной связи).

Основные типы рецепторов представлены на рис. 2.1.

Рис. 2.1. Тины рецепторов:

– агонист; Р – рецептор; G – G-белки; Ф – ферменты