Адренергические средства

К адренергическим средствам относятся адреномиметики, адреноблокаторы, симпатолитики.

Симпатические постганглионарные волокна являются адренергическими: их окончания выделяют в качестве медиатора (передатчика возбуждения) норадреналин (норэпинефрин). Синапсы постганглионарных волокон симпатической нервной системы являются адренергическими. Схематическое изображение строения вегетативной нервной системы человека и иннервируемых ею органов представлено на рис. 3.11.

Рис. 3.11. Схематическое изображение строения вегетативной нервной системы человека и иннервируемых ею органов:

1, 2 – корковые и подкорковые центры; 3 – глазодвигательный, 4 – лицевой, 5 – языкоглоточный, 6 – блуждающий нервы; 7 – верхний шейный симпатический, 8 – звездчатый узлы; 9 – узлы (ганглии) симпатического ствола; 10 – симпатические нервные волокна (вегетативные ветви) спинномозговых нервов; 11 – чревное (солнечное) сплетение; 12 – верхний брыжеечный, 13 – нижний брыжеечный узлы; 14 – подчревное сплетение; 15 – крестцовое парасимпатическое ядро спинного мозга; 16 – тазовый, 17 – подчревный нервы; 18 – прямая кишка; 19 – матка; 20 – мочевой пузырь; 21 – тонкая кишка; 22 – толстая кишка; 23 – желудок; 24 – селезенка; 25 – печень; 26 – сердце; 27 – легкое; 28 – пищевод; 29 – гортань; 30 – глотка; 31 и 32 – слюнные железы; 33 – язык; 34 – околоушная слюнная железа; 35 – глазное яблоко; 36 – слезная железа; 37 – ресничный, 38 – крылонебный, 39 – ушной, 40 – подчелюстной узлы; пунктир – связи между корковыми и подкорковыми центрами и образованиями спинного мозга

Наиболее значимо влияние адренергических средств на артериальное давление. Гипотензивные (снижающие артериальное давление) средства являются одной из крупнейших по объему продаж фармакотерапевтической группой, большую долю гипотензивных препаратов составляют средства, действующие прямо или косвенно на андренергические синапсы. В частности, бета-адреноблокаторы имеют значение для лечения гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), нарушений ритма сердечной деятельности. Противоастматические средства, из которых ведущей группой являются возбуждающие адренорецепторы адреномиметики, также занимают важное место на фармацевтическом рынке.

Норадреналин образуется в адренергических нервных окончаниях из аминокислоты тирозина и депонируется в нервных окончаниях в особых образованиях – везикулах. Производные аминокислоты тирозина, вырабатываемые нервными и нейроэндокринными клетками носят название катехоламинов. Строение норадреналина и других катехоламинов адреналина и дофамина представлено на рис. 3.12.

Под влиянием нервных импульсов норадреналин выделяется из везикул и, попадая в синаптическое пространство, воздействует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной клетки.

Рис. 3.12. Катехоламины

Адреналин связывается с рецептором, который активирует гетеротримерный G-белок. G-белок активирует аденилатциклазу, которая превращает аденозинтрифосфат (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), выполняющий роль вторичного посредника. Активируясь под действием цАМФ или циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), специфические белки (протеинкиназы) вызывают фосфорилирование специфических белков на постсинаптической мембране, что вызывает открывание ионных каналов и физиологический ответ возбуждения симпатической нервной системы. Строение симпатической и парасимпатической нервных систем представлено на рис. 3.13.

Рис. 3.13. Строение симпатической и парасимпатической нервных систем:

– пресинаптические волокна; – постсинаптические волокна

Действие медиатора кратковременно, так как бо́льшая его часть (около 80%) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват) и захвату везикулами. В цитоплазме (вне везикул) норадреналин частично инактивируется ферментом моноаминооксидазой (МАО). В области постсинаптической мембраны инактивация норадреналина происходит под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Схема адренергического синапса представлена на рис. 3.14.

Различают альфа-адренорецепторы (альфа-АР) и бета-адренорецепторы (бета-АР). Альфа-АР и бета-АР находятся в одних и тех же органах, однако в каждом органе преобладают адренорецепторы одного из названных видов.

Рис. 3.14. Схема адренергического синапса:

МАО – моноаминооксидаза; КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза

Исторический экскурс

В 1940-х гг., изучая реакции различных органов и тканей на введение адреналина и его аналогов, ученые обнаружили, что для этих веществ в клетке должны присутствовать как минимум два вида рецепторов, один из которых расслабляет гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, а другой – стимулирует сердцебиение. Эти призрачные клеточные структуры Раймон Альквист условно назвал альфа и бета-адренорецепторами. Роберт Лефковитц пометил молекулу адреналина радиоактивными атомами иода и таким способом "вычислил" адренорецептор в многообразии клеточных структур. За открытие рецепторов, сопряженных с G-белком, Роберт Лефковитц и Брайан Кобилка в 2012 г. получили Нобелевскую премию по химии. "Около половины всех медикаментов действуют через рецепторы, сопряженные с G-белком", – отметил Нобелевский комитет значимость работ по изучению огромного семейства рецепторов, в числе которых и альфа-адренорецепторы.

Установлено существование двух типов альфа-адренорецепторов и трех типов бета-адренорецепторов, которые обозначаются как α1-АР, α2-АР, β1-ΑΡ, β2-ΑΡ и β3-ΑΡ. β1-АР находятся в мышце сердца, при их возбуждении усиливаются и учащаются сердечные сокращения. Облегчается проведение импульсов от предсердий к желудочкам, повышается автоматизм сердца. β1-ΑΡ также находятся в юкстагломерулярном аппарате почек, где участвуют в регуляции кровообращения и мочеобразования в почках, влияют на общую гемодинамику и водно-солевой обмен в организме. Юкстагломерулярный (ЮГА), или околоклубочковый, аппарат почек представляет собой совокупность клеток, синтезирующих репин и другие биологически активные вещества. Ренин катализирует образование в организме ангиотензинов, альдостеропа в надпочечниках и антидиуретического гормона в гипоталамусе. В кровеносных сосудах, бронхах, матке находятся β2-ΑΡ, при их возбуждении происходит расслабление бронхиальных мышц и матки. β3-ΑΡ жировой ткани стимулируют распад жира (липолиз), выделение энергии, повышение теплопродукции. Локализация и функция адренорецепторов представлена в табл. 3.4.

Таблица 3.4

Локализация и функция адренорецепторов

Рецептор	Локализация	Функция
α1	Артериолы	Спазм артериол, повышение артериального давления, снижение сосудистой проницаемости и уменьшение эксудативного воспаления
α2	Пресинаптические рецепторы ЦНС	Снижение артериального давления
β1	Сердце, рецепторы юкстагломерулярного аппарата почек	Увеличение частоты (положительный хронотропный эффект) и силы сердечных сокращений (положительный инотропный эффект), повышение потребности миокарда в кислороде и повышение артериального давления
β2	Бронхи, клетки печени, матка	Расширение бронхиол и снятие бронхоспазма, выход глюкозы в кровь (гипергликемия), расслабление матки при беременности (токолитическое действие)
β3	Жировая ткань	Липолиз, выделение энергии, повышение теплопродукции

Вещества, действующие на адренергические синапсы, делят на следующие группы.

1. Вещества, непосредственно стимулирующие адренергические синапсы – адреномиметики (AM) и вещества, усиливающие высвобождение медиатора – симпатомиметики.

2. Вещества, блокирующие адренергическую передачу возбуждения – адреноблокаторы (АБ). Вещества, уменьшающие высвобождение или депонирование медиатора – симпатолитики.

Выделяют α1-адреномиметики (α1-АМ), α2-адреномиметики (α2-АМ), β-адреномиметики (β-ΑΜ), β1-адреномиметики (β1-ΑΜ), β2-адреномиметики (β2-ΑΜ). αβ-адреномиметики (αβ-ΑΜ), возбуждают одновременно альфа- и бета-адренорецепторы. Действие адреномиметиков на органы и ткани представлено в табл. 3.5.

Таблица 3.5

Действие адреномиметиков на органы и ткани

Орган/ткань	Тип рецептора	Эффект
Сердце	β1	Увеличение силы сокращений
	β1	Увеличение частоты сокращений
Артерии	α1	Сужение артерий мозга
	α1	Сужение артериол кожи
	α1	Сужение артериол внутренних органов
	β2	Расширение артериол скелетной мускулатуры
Глаз	α1	Сужение мышц сфинктера радужки, мидриаз
Легкие	β2	Расширение трахеи и бронхов
Кишечник	αβ	Снижение перистальтики
	α1	Спазм сфинктеров
Мочевой пузырь	α1	Сокращение сфинктера
	β1	Релаксация детрузора
Матка	α1	Усиление сокращений матки
	β2	Подавление сокращений матки
Жировая ткань	β1	Мобилизация жирных кислот
ЦНС	α2	Снижение артериального давления

Постсинаптические α1-AP находятся в радиальной мышце радужки, артериях, артериолах и венах, капсуле селезенки, желудочно-кишечном тракте.

Селективные α1-адреномиметики – это фенилэфрин ("Мезатон", "Виброцил", "Назол Бэби"), нафазолин ("Нафтизин"), ксилометазолин ("Галазолин", "Отривин", "Длянос"), Основным эффектом этих веществ является их сосудосуживающее действие. Их применяют местно, в основном при насморке (ринитах). При этом происходят сужение сосудов слизистой оболочки носа, уменьшение воспалительной реакции. Однако даже при таком применении возможно частичное всасывание препарата и нежелательное резорбтивное действие (угнетение ЦНС), особенно у детей.

Фенилэфрин вместе с другими компонентами в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь ("ТераФлю от гриппа и простуды", "Простудокс") или таблеток, покрытых оболочкой ("АнтиФлу") применяется для комплексного лечения острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). В этом случае также используется действие на слизистую носа и уменьшение насморка при резорбтивном действии.

Глазные капли с нафазолином и антигистаминным препаратом дифенгидрамином ("Полинадим") назначают при аллергическом конъюктивите (слезотечении). Глазные капли "Ирифрин БК", содержащие фенилэфрин, применяют при синдроме "красного глаза", для расширения зрачка при осмотре глазного дна, в ряде заболеваний глаз.

Фенилэфрин в виде раствора для инъекций ("Мезатон") применяют для повышения артериального давления при коллапсе и гипотензии, связанных с понижением сосудистого тонуса, гипотонической болезни. Фенилэфрин вызывает расширение зрачков и может понизить внутриглазное давление при открытоугольных формах глаукомы. Он содержит лишь одну гидроксильную группу в ароматическом ядре и плохо разрушается ферментом катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). В связи с этим фенилэфрин стоек, оказывает длительное действие.

Возбуждение иресинаптических α2-АР нарушает действие адренергических медиаторов в ЦНС и снижает тонус симпатической нервной системы. Центральные пресинаптические α2-АМ клонидин ("Клофелин"), метилдопа ("Допегит") уменьшают работу сердца, вызывают расширение кровеносных сосудов. Продолжительность гипотензивного действия клонидина – около 12 ч. Из побочных явлений отмечаются сонливость, сухость во рту, запоры. При резкой отмене возможно значительное повышение артериального давления (гипертонический криз). В виде глазных капель препарат эффективен при глаукоме. Метилдопа в организме превращается в метилнорадреналин, который возбуждает α2-АР ЦНС. По гипотензивной активности метилдопа уступает клофелину, препарат назначают внутрь, гипотензивный эффект развивается через 4–5 ч и сохраняется около суток. Метилдопа обладает также седативными свойствами. Из побочных эффектов отмечаются угнетение ЦНС (сонливость, возможна депрессия), ортостатическая гипотензия (снижение артериального давления при переходе из горизонтального положения в вертикальное), лейкопения (снижение в крови лейкоцитов), нарушение функций печени.

Постсинаптические β1-ΑΡ представлены в основном в миокарде, гладкомышечных клетках кишечника, жировой ткани. Добутамин является селективным β1-адреномиметиком (β1-АΜ), основное действие препарата – кардиотоническое, он усиливает и учащает сердечные сокращения. Положительное инотропное действие (усиление сердечных сокращений) сочетается с умеренным положительным хронотропным (учащение сердечных сокращений) действием, при этом увеличивается коронарный кровоток (кровоснабжение сердечной мышцы), улучшается почечный кровоток (почечная перфузия). Показания: острая сердечная недостаточность при инфаркте миокарда, кардиогенном шоке (падении артериального давления вследствие нарушения деятельности сердца).

Постсинаптические β2-ΑΡ локализуются в основном в бронхиолах, гладких мышцах сосудов конечностей, матке. Сальбутамол в виде аэрозоля и в таблетках, фенотерол ("Беротек" в виде ингаляций), кленбутерол в виде сиропа, формотерол в виде ингаляций ("Атимос", "Форадил") и порошка для ингаляций ("Оксис турбухалер") избирательно возбуждают β2-ΑΡ. Они применяются при бронхиальной астме для купирования приступа. Эффект нередко усиливается сочетанием с глюкокортикоидами (ГК). Формотерол сочетается с ГК будесонидом ("Симбикорт турбухалер", "Форадил комби"), беклометазоном ("Фостер") или мометазоном ("Зенхейл"). При болезни курильщиков со стажем – хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) – для устранения одышки назначают β2-ΑΜ салметерол в сочетании с ГК флутиказоном ("Серетид"). Сальбутамол в сочетании со средствами, облегчающими отхождение мокроты (бромгексин + гвайфенезин) применяется для лечения бронхита ("Аскорил").

β2 -AM понижают тонус гладкой мускулатуры сосудов скелетных мышц, устраняют спазм сосудов, усиливают кровообращение тканей. Они применяются при спазме периферических сосудов, облитерирующих (связанных с сужением просвета) заболеваниях сосудов – облитерирующем эндоартериите (воспалении сосудов, сопровождающемся их сужением) и болезни Рейно – периодически возникающих болях в икроножных мышцах, связанных с нарушением поступления крови по сосудам.

Гексопреналин ("Генипрал") инъекционно и фенотерол ("Партусистен") в таблетках и инъекциях ослабляют сокращения миометрия, в связи с этим применяются для прекращения преждевременной родовой деятельности.

Редко β2-ΑΜ вызывают тошноту, рвоту, сыпь. При передозировке могут возникать тахикардия, возбуждение, тремор. Противопоказаниями являются недавнее кровотечение, гипотония, стенокардия.

Адреномиметики могут быть рецепторно селективными (препараты названы выше) и песелективными, например, медиатор симпатической нервной системы норэпинефрин ("Норадреналин"), В отличие от естественного (эндогенного) норадреналина лекарственный препарат этого соединения возбуждает α1-АР и β1-ΑΡ, не влияя практически на β2-ΑΡ. В связи с возбуждением α1-АР норадреналин резко суживает кровеносные сосуды и повышает артериальное давление. Действие препарата при внутривенном введении длится несколько минут, для длительного повышения артериального давления раствор норадреналина (обычно в 5%-ном изотоническом растворе глюкозы) вводят внутривенно капельно. Основное показание к назначению норадреналина – острое снижение артериального давления. При применении в больших дозах возможны затруднение дыхания, головная боль, сердечные аритмии. Норадреналин противопоказан при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярной блокаде, фторотановом, циклопропановом наркозе.

Эпинефрин ("Адреналин") по химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Синтез и секреция катехоламинов представлена на рис. 3.15, где ЭР – это эндоплазматический ретикулум (протяженная замкнутая мембранная структура, построенная из сообщающихся трубкообразных полостей и мешочков, называемых цистернами). Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин, в других – норадреналин, а в некоторых – оба гормона. При стимуляции содержимое гранул высвобождается во внеклеточную жидкость.

Адреналин – гормон мозгового слоя надпочечников, действует практически на вес гладкомышечные органы, влияет на обменные процессы в организме. β2-ΑΡ сосудов более чувствительны к адреналину, их возбуждение более продолжительно по сравнению с α1-АР.

Классификация адреномиметиков представлена в табл. 3.6.

В условиях целого организма адреналин вызывает сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, а в больших дозах – сосудов внутренних органов и расширение сосудов сердца, скелетных мышц. Он усиливает и учащает работу сердца, возбуждая β1-А Р, поэтому повышает артериальное давление. Адреналин повышает возбудимость и автоматизм сердечной мышцы и облегчает проведение возбуждения но проводящей системе сердца (возбуждение β1-ΑΡ). Также он вызывает расслабление мышц бронхов (возбуждение β2-ΑΡ), усиливает гликогенолиз (расщепление гликогена) и повышает ОГЛАВЛЕНИЕ сахара в крови.

Рис. 3.15. Синтез и секреция катехоламинов:

А – адреналин; НА – норадреналин

Таблица 3.6

Классификация адреномиметиков

Группа	Препарат	Альфа1 рецепторы	Альфа2 рецеп торы	Bета1 рецепторы	Бета2 рецепторы
α, β-ΑΜ	Норэпинефрии ("Норадреналин")	++++		+	+
α, β-ΑΜ	Эпинефрин ("Адреналин")	+++		++++	++++
α1-ΑΜ	Фенилэфрин ("Мезатон")	++
α1-AM	Нафазолин ("Нафтизин")	+
α2-АМ	Клонидин ("Клофелин")		++
α2-АМ	Метилдопа ("Допегит")		++
β-ΑΜ	Изопреналин ("Изадрин")			++	++
β-ΑΜ	Орципреналина сульфат ("Алупент")			+	++
β1-ΑΜ	Добутамин ("Добутрекс")			++
β2-ΑΜ	Сальбутамол ("Вентолин")				++
β2-ΑΜ	Фенотерол ("Беротек")				++
Симпатомиметик	Эфедрина гидрохлорид ("Эфедрин")	++		++	+++

Примечание. ++++ – очень выраженное действие; +++ – выраженное действие; ++ – слабое действие; + – очень слабое действие.

Способность препарата суживать сосуды, расслаблять бронхи и повышать артериальное давление используется при анафилактическом шоке (тяжелой аллергической реакции), который проявляется расширением сосудов, падением артериального давления, спазмом бронхов. Сосудосуживающий эффект адреналина используют при добавлении его к растворам местных обезболивающих средств (новокаину, лидокаину) для уменьшения их всасывания и удлинения действия. При остановке сердца адреналин применяют внутрисердечно. При приступах бронхиальной астмы адреналин вводят под кожу, что приводит к прекращению приступа. Повышение артериального давления, сердцебиения, аритмии в этом случае являются нежелательными побочными эффектами, при передозировке возникают страх, беспокойство, тремор, головная боль. Возможны мозговые кровоизлияния вследствие резкого повышения артериального давления. Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, коронарной недостаточности, выраженном атеросклерозе, беременности, фторотановом и циклопропановом наркозе (вызывает сердечные аритмии).

Изопреналин ("Изадрин") возбуждает как β1-АΡ, так и β2-ΑΡ. В связи с возбуждающим влиянием на β2-ΑΡ бронхов изадрин оказывает выраженное бронхолитическое действие. Этот эффект используется для лечения бронхиальной астмы, при которой периодически возникают приступы удушья, связанные со спазмом бронхов. Для прекращения (купирования) этих приступов растворы изадрина наиболее целесообразно применять ингаляционным путем в виде аэрозолей. Препарат способствует проведению импульсов по проводящей системе сердца (возбуждение β1-ΑΡ), что используется для лечения атриовентрикулярного блока (нарушения проведения импульсов от предсердия к желудочкам). В этом случае изадрин назначают в виде таблеток под язык. Побочные эффекты: тахикардия, сердечные аритмии. В настоящее время препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.

Показания для назначения β-адреномиметиков (β-ΑΜ) представлены в табл. 3.7.

Таблица 3.7

Показания для назначения β-адреномиметиков

Бронхоспазм		Угрожающий выкидыш
β2-ΑΜ средней продолжительности действия	β2-ΑΜ продолжительного действия	β2-ΑΜ средней продолжительности действия
Сальбутамол ("Вентолин")	Кленбутерол	Фенотерол ("Партусистен")
Фенотерол ("Беротек")	Салметерол ("Серевент")	Гексопреналин ("Гинипрал")
	Формотерол	Сальбутамол ("Вентокол")

Эфедрин – алкалоид кустарникового растения эфедры – относится к симпатомиметикам. С древних времен это растение под названием ма-хуанг применяется и в медицине Китая. По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адреналином, но по механизму действия существенно отличается от него. Эфедрин усиливает выделение медиатора окончаниями адренергических нервных волокон и лишь в слабой степени оказывает непосредственное возбуждающее действие на АР. При истощении запасов медиатора в случае частых введений эфедрина и при назначении симпатолитиков действие эфедрина ослабляется. Эфедрин более стоек по сравнению с адреналином. Эфедрин эффективен не только при парентеральном введении, но и при назначении внутрь, действует продолжительно. Однако действие это более слабое, чем действие адреналина.

Применяют эфедрин при бронхиальной астме (для купирования приступов препарат вводят под кожу, для предупреждения – назначают внутрь), при ринитах (в виде капель в нос), при снижении артериального давления. В то время как прямое действие адреналина на ЦНС проявляется непостоянно и нерезко, эфедрин возбуждает ЦНС и прежде всего высшие его отделы. Эфедрин снимает сонливость, пробуждает от сна, вызываемого снотворными, возбуждает дыхание. При применении эфедрина возможны побочные эффекты: нервное возбуждение, тремор (дрожание) рук, сердцебиение. Отмечается повышение артериального давления, задержка мочи, потеря аппетита. Эфедрин противопоказан при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тяжелых органических поражениях сердца, нарушениях сна. Эфедрин используется в сочетании с противокашлевыми компонентами (глауцин) в составе средств для лечения острых и хронических бронхитов, коклюша, бронхиальной астмы, кашля ("Бронхолип шалфей", "Бронхотон", "Бронхитусен врамед", "Бронхоцин"). Устраняя затруднение дыхания, эфедрин является компонентом средств для лечения ОРВИ вместе с противовоспалительными средствами (парацетамол) и другими препаратами ("Грипэнд", "Грипнекс", "Каффетин Колд"), Таблетки препарата "Теофедрин-Н®" помимо эфедрина включают экстракт листьев белладонны, кофеин, парацетамол, тсофиллин, фенобарбитал, цитизин и применяются для лечения бронхиальной астмы.

Адреноблокирующие вещества (АБ) блокируют ответ АР на действие адреномиметиков (AM).

Доксазозин ("Кардура") – селективный конкурентный блокатор α1-АР, под действием препарата происходит снижение общего периферического сосудистого сопротивления, что обусловливает его гипотензивный эффект. Показание – гипертоническая болезнь. Препарат благоприятен для лечения больных с сопутствующими заболеваниями (бронхиальной астмой, диабетом, подагрой), а также людям пожилого возраста. Среди побочных эффектов – ортостатическая гипотензия, редко – обмороки. В исключительно редких случаях – недержание мочи. Возможны тахикардия, стенокардия, иногда инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, аритмии.

α1-адренорецепторы – это основной компонент системы регулирования тонуса в области мочеиспускательного канала. Клинически важную роль играют подтипы α1-адренорецепторов: α1А, α1Β и α1D. α1А-адренорецепторы обеспечивают сократительную функцию простаты как у здоровых мужчин, так и у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ); снижение тонуса, вызванного α1Α-адренорецепторами, приводит к расслаблению гладкомышечных тканей предстательной железы. α1В-адренорецепторы присутствуют в простате в меньшем количестве, чем α1А-подтип; в основном они распределены в кровеносных сосудах и играют важную роль в поддержании артериального давления. Неселективные альфа-адреноблокаторы влияют на все подтипы a-адренорецепторов и, следовательно, на тонус кровеносных сосудов, нервную систему и гладкомышечные клетки всего организма, что и вызывает нежелательные эффекты.

Алфузозин, теразозин ("Сетегис"), доксазозин ("Урокард") и тамсулозин ("Омник") (первый альфа-блокатор с выраженной селективностью) рекомендованы Европейской ассоциацией урологов для консервативной терапии ДГПЖ у мужчин. Использование a-блокаторов при мочекаменной болезни вызывает отхождение камней. Они обладают возможной противоопухолевой активностью, в том числе в отношении рака предстательной железы. Побочные эффекты – артериальная гипотензия, головокружение, головная боль, бессонница. При назначении препаратов появляются слабость, тошнота, сердцебиение, учащенное мочеиспускание. В редких случаях может возникнуть ортостатический коллапс, особенно при приеме первой дозы.

Размышляем самостоятельно

Можно ли предсказать эффективность антагонистов адренорецепторов? Молекулярно-генетическими исследованиями выявлены три подтипа α1-адренорецепторов: α1А, α1В и α1С, являющиеся продуктами отдельных генов, локализованных у человека на 10, 2 и 4 хромосомах соответственно. Антагонисты A-подтипа центральных α1-адренорецепторов – потенциальные анксиолитики (средства, снимающие тревогу и страх). Кроме того, избирательные агонисты А-подтипа α2-адренорецепторов могут оказаться полезными в качестве гипотензивных средств. Однако при стимуляции рецепторов этого подтипа наблюдается и выраженный седативный эффект. Селективные антагонисты α2В-подтипа могут быть полезны в качестве сосудорасширяющих средств. Вещества, действующие через α2С-адренорецепторы, могут иметь терапевтическое значение при нарушениях восприятия и переработки информации, шизофрении, расстройствах, проявляющихся, например усилением акустического рефлекса вздрагивания, связанных с дефицитом внимания, посттравматическим стрессом и лекарственной зависимостью.

α2-адреноблокатор йохимбина гидрохлорид повышает либидо и потенцию и применяется для коррекции эректильной дисфункции. Противопоказания – повышенная чувствительность к препарату, почечная и печеночная недостаточность, высокое и низкое артериальное давление, ишемическая болезнь сердца, прием адреномиметиков.

Алкалоид спорыньи дигидроэргокристин обладает α1- и α2-адреноблокирующей активностью. Он расширяет периферические сосуды, а также повышает тонус вен. Дигидроэргокристин вместе с симпатолитиком резерпином и мочегонным средством клопамид входит в состав гипотензивного средства "Норматенс", применяемого для лечения гипертонической болезни. Дигидроэргокристин противопоказан при ишемической болезни сердца, нарушении функции печени, беременности. Передозировка препарата приводит к похолоданию кожных покровов, мышечным болям, сухой гангрене. Дигидроэргокриптин в сочетании с кофеином входит в состав препарата "Вазобрал", назначаемого при снижении умственной активности, нарушении внимания и памяти у пациентов пожилого возраста. Алкалоиды спорыньи являются не только адреноблокатором (АБ), но и неселективными агонистами серотонина, поэтому часто применяются в комбинированных препаратах для лечения мигрени. Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5НТ) и серотониновые рецепторы (5НТ1-рецепторы) играют важную роль в развитии миргени.

Тартрат эрготамина входит в состав препарата "Номигрен".

β-адреноблокаторы блокируют β1-АΡ и β2-ΑΡ (пропраиолол), а также вещества, которые избирательно блокируют β1FΡ (метопролол, талинолол). β-АБ, не вызывающие урежения частоты сердцебиения в покое, поэтому лучше переносимые больными, обладают внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол). Небиволол модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора (NO) и обладает дополнительным сосудорасширяющим действием.

Пропранолол ("Анаприлин") ослабляет и урежает сокращения сердца, и поэтому снижает потребление сердцем кислорода. Указанное свойство препарата используется для лечения стенокардии. Снижение автоматизма сердца используется для лечения аритмий (тахиаритмий и экстрасистолий). При систематическом применении анаприлин снижает артериальное давление, поэтому используется для лечения артериальной гипертензии. Побочные эффекты связаны с чрезмерным ослаблением сердечной деятельности, затруднением атриовентрикулярной проводимости, повышением тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой происходит бронхоспазм). Кроме этого, возможны сонливость, депрессия, ощущение похолодания конечностей, тошнота, понос.

Анаприлин противопоказан при сердечной недостаточности, нарушениях атриовентрикулярной проводимости, спазмах периферических сосудов, бронхиальной астме. С осторожностью следует применять анаприлин при сахарном диабете. Псориаз, депрессия, галлюцинации, временная потеря слуха встречаются редко. Быстрое внутривенное введение может привести к остановке сердечной деятельности.

Метопролол ("Беталок") эффективно снижает артериальное давление, вызывает эффекты, схожие с пропранололом, исключая бронхоспазм (вследствие β1-селективности). Гипотензивное действие метопролола усиливается действием антогониста кальция фелодипином в комбинированном препарате логимакс. Атенолол ("Бетакард") – также селективный β1-ΑΒ – используется самостоятельно или в сочетании с мочегонным средством хлорталидон ("Теноретик") или антогонистом кальция амлодипиндипином ("Теночек") для снижения артериального давления при гипертонической болезни. Атенолол самостоятельно используется при лечении стенокардии. Он лучше переносится, чем неселективные β-АБ.

Неселективный тимолол ("Тимогексал") при закапывании в конъюктивальный мешок уменьшает образование глазной влаги, поэтому в виде глазных капель используется для лечения глаукомы. Селективный бетаксолол ("Локрен") применяется и как гипотензивное, антиангинальное средство и в виде глазных капель ("Бетоптик") для лечения глаукомы. Селективный β1-АБ талинолол ("Корданум") назначают не только при стенокардии, артериальной гипертензии, но и для предотвращения нарушения ритма сердечной деятельности (приступа тахикардии), профилактике повторного инфаркта миокарда. Селективный β1-АБ небиволол ("Невотенз") дополнительно расширяет сосуды. Он применяется не только при ИБС и гипертензии, но и при сердечной недостаточности (для многих других β-АБ сердечная недостаточность является противопоказанием).

α, β-адреноблокирующая активность карведилола ("Акридилол") позволяет использовать препарат при гипертензии, стенокардии и сердечной недостаточности.

Классификация α, β-АБ представлена в табл. 3.8.

Таблица 3.8

Классификация адреноблокаторов

α-АБ		β-АБ
		β1 – и β2-ΑБ		β1-АБ
α1	α1 и α2-АБ	Без внутренней симпатомиметической активности (ВСА)	С ВСА	Без ВСА	С сосудорасширяющим действием
доксазозин ( "Кардуpa") алфузозин, теразозин ("Сетегис"), доксазозин ("Урокард"), тамсулозин ("Омник")	алкалоиды спорыньи: комбинированные препараты "Вазобрал", "Норматенс", "Ном и грен" α, β-АБ карведилол ("Акридилол")	пропранолол ("Обзидан", "Анаприлин"), тимолол, "Тимогексал" (глазные капли)	пиндолол ("Вискен")	атенолол ("Бетакард"), Бетаксолол ("Локрен", "Бетоптик"), бисопролол ("Бидон"), метопролол ("Кровитол", "Эгилок"), талинолол ("Корданум")	небивол ("Небилет")

Симпатолитические средства блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных (адренергических) волокон. В отличие от адреноблокаторов симпатолитические средства не влияют на рецепторы, не уменьшают действия адреномиметических веществ. Механизмы блокады окончаний адренергических нервных волокон отличаются у разных препаратов, однако все симпатолитики уменьшают выделение медиатора адренергическими нервными окончаниями.

Резерпин – алкалоид растения раувольфии змеиной – обладает способностью накапливаться в мембране везикул окончаний адренергических волокон. При этом нарушаются поступление в везикулы дофамина и, следовательно, синтез норадреналина, а также затрудняется обратный захват норадреналина везикулами. Результатом является снижение содержания медиатора – норадреналина – в окончаниях адренергических нервных волокон, вследствие чего нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах.

Резерпин легко проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает ОГЛАВЛЕНИЕ норадреналина не только в периферических волокнах, но и в ЦНС. С этим связано седативное действие резерпина. Препарат показан для лечения гипертонической болезни, гипертензии, при тиреотоксикозе, он хорошо переносится большинством больных, не вызывает ортостатической гипотензии, привыкание к нему не развивается. Однако при систематическом назначении препарата отмечают ряд побочных эффектов: сонливость, депрессии, появление паркинсонизма, заложенность носа, усиленную секрецию желез желудка, повышение моторики ЖКТ (спазмы желудка и кишечника). Гипотензивное действие резерпина нередко усиливается алкалоидом спорыньи дигидроэрготоксином и диуретиком клопамидом (кристепин, бринердин, норматенс). Другое популярное сочетание резерпина с алкалоидом спорыньи дигидралазином и диуретиком гидрохлоротиазидом – адельфан-эзидрекс.

Раувольфии алкалоиды ("Раунатин") также назначают для лечения гипертонической болезни. Препарат менее активен, чем резерпин, но реже вызывает побочные действия. Показания и противопоказания к применению адрено- и симнатолитических средств и их побочные действия представлены в табл. 3.9.

Размышляем самостоятельно

Все ли фармакологические свойства растения раувольфии уже изучены? Его корни содержат большое количество алкалоидов (резерпин, аймалин, йохимбин и др.). Резерпин стал самым первым из нейролептиков и гипотензивным средством, йохимбин проявляет адренолитическую активность. Аймалин оказывает антиаритмическое действие.

Таблица 3.9

Показания и противопоказания к применению адрено- и симпатолитических средств и их побочные действия

Адренолитические и симпатолитические средства	Показания	Противопоказания	Побочные эффекты
Пропранолол	Пароксизмальная тахикардия, стенокардия, гипертензия	Гипотония, инфаркт миокарда	Головная боль, головокружение, риниты, фронтиты, гаймориты, сердечная недостаточность, брадикардия, бронхоспазм
Алкалоиды змеиного корня (резерпин)	Гипертоническая болезнь, тиреотоксикоз, гипертензия	Гастриты, гастроэнтероколиты, язвенная болезнь, брадикардия, выраженный атеросклероз, поражение печени и почек, паркинсонизм, гипотония	Раздражение слизистых оболочек, сыпь, боли в желудке, тошнота, рвота, понос, брадикардия, депрессия
Дигидрированные алкалоиды спорыньи, дигидроэргокристин	Облитерирующие заболевания нижних конечностей, мигрень, гипертензия	Гипотония, выраженный атеросклероз, сердечно-сосудистая недостаточность, поражение печени, почек	Ортостатический коллапс, тахикардия
Доксазозин	Гипертоническая болезнь, доброкачественная гиперплазия предстательной железы	Гипотония, инфаркт миокарда, недостаточная функция печени, почек, хроническая сердечная недостаточность	Головокружение, общая слабость, ортостатический коллапс