Лекция 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
В результате изучения главы студент должен:
знать
• основные фармакокинетические процессы: механизмы и органы, участвующие в поступлении, распределении, метаболизме и выведении лекарственных средств;
• основные фармакокинетические параметры и их клиническое значение;
• пути введения и всасывания лекарственных средств;
• биодоступность лекарственных веществ;
уметь
• определять факторы, влияющие на поступление, распределение и связь лекарственных средств с белками плазмы крови (заболевания, лекарственные средства);
• определять лекарственные средства с высоким и низким печеночным клиренсом;
• определять клиническое значение индукции и ингибирования ферментов метаболизма лекарственных средств;
• определять механизмы, факторы, влияющие на метаболизм и выведение лекарственных средств (пол, возраст, заболевание);
• предупреждать неблагоприятное фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств (на уровнях всасывания, распределения, метаболизма, выведения);
владеть навыками
• расчета дозы лекарственного средства у пациентов с хронической почечной недостаточностью;
• коррекции дозы лекарственного средства у больных с нарушением функции печени.
Пути введения и всасывания лекарственных средств. Биодоступность
Современная терапия базируется на всестороннем изучении вопросов фармакокинетики и фармакодинамики лекарств в организме здорового и больного человека.
Клиническая фармакокинетика изучает процессы поступления, распределения, метаболизма, выведения лекарственных веществ в организме больного. Фармакокинетика Л С представлена на рис. 2.1.
Лекарства поступают в организм разными путями. Их можно принимать внутрь (перорально) или вводить с помощью инъекций (парентерально) в вену, мышцу и под кожу[1]. Кроме того, их можно применять следующими способами: рассасывать под языком (сублингвально), вводить в прямую
кишку (ректально), распылять и закапывать в нос (назально) или дыхательные пути (ингаляционно), закапывать в глаза, а также прикладывать к коже (трансдермально) для оказания местного или общего эффекта. Каждый путь введения имеет определенные цели, преимущества и недостатки.
Рис. 2.1. Фармакокинетика ЛС
Энтеральные пути введения лекарственных средств представлены на рис. 2.2.
Прием лекарств внутрь (перорально) – самый распространенный путь введения, так как в большинстве случаев он наиболее безопасен и удобен. Однако у него есть свои ограничения. Терапевтический эффект лекарства, принятого перорально, зависит от многих факторов, включая прием других лекарств и пищи. Некоторые средства нужно принимать натощак, другие – после еды. Кроме того ЛС, разрушающиеся в ЖКТ (инсулин), не могут быть назначены для приема внутрь.
Всасывание ЛС при пероральном приеме начинается во рту и желудке, но в основном происходит в тонкой кишке. Чтобы попасть в общее кровеносное русло, ЛС должно пройти сначала через кишечную стенку, а затем по сосудам печени через систему воротной вены в печень, где происходит первичный метаболизм. Клетки печени химически изменяют (метаболизируют) многие препараты, попадающие в кровь, и уменьшают их концентрацию.
Некоторые применяемые внутрь лекарства, например большинство нестероидных противовоспалительных средств, раздражают слизистую
ЖКТ вплоть до развития язв. Другие лекарства плохо всасываются в кишечнике или разрушаются кислой средой и пищеварительными ферментами желудка. Несмотря на эти ограничения, пероральный путь введения лекарств используют намного чаще, чем другие пути введения. Назначаемые перорально ЛС не рекомендуется разжевывать. Пища находится в желудке от 30 мин до 1,5 ч, в тонкой кишке – около 4 ч. Как правило, те же самые временны́е промежутки сохраняются и для лекарственных препаратов, принятых через рот.
Рис. 2.2. Энтеральные пути введения лекарственных средств [2]:
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; ВВ – воротная вена; ПВ – печеночная вена
Компоненты желчи способствуют растворению липофильных препаратов, оболочек, капсул, таблеток с кишечнорастворимым покрытием. В кишечнике активное вещество высвобождается из лекарственной формы и взаимодействует с кишечным соком. При этом соли желчных кислот могут образовывать с некоторыми лекарственными средствами нерастворимые комплексы, что приводит к снижению их биодоступности. Биодоступность лекарственного вещества – количество достигшего плазмы крови неизмененного лекарственного вещества по отношению к количеству исходной дозы. При энтеральном введении величина биодоступности в связи с потерями вещества меньше, чем при парентеральном введении. За биодоступность в 100% принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении. Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:
• физические свойства лекарственного средства (в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость);
• состояние ЖКТ (воспаление, диарея, отек и нарушение микроциркуляции кишечной стенки при сердечной недостаточности);
• лекарственные формы препарата (применение вспомогательных веществ, замедляющих высвобождение);
• введение лекарственного средства после приема пищи;
• одновременный прием других лекарственных средств (адсорбентов, слабительных).
Липофильные (жирорастворимые) вещества быстро и полностью (на 90%) всасываются в ЖКТ. Поступление жирорастворимых ЛС снижается при уменьшении всасывающей поверхности (после резекции желудка, части кишечника), диарее, повышенной перистальтике, отеке слизистой ЖКТ, нарушениях кровообращения ЖКТ.
Гидрофильные соединения не полностью и неравномерно всасываются в кишечнике.
Пища может выступать в качестве механического барьера, препятствующего контакту лекарственного средства с эпителием кишечника. Ряд продуктов могут оказывать влияние на pH содержимого желудка. Пища может взаимодействовать с лекарственными средствами с образованием хелатных комплексов. Учитывая снижение биодоступности при приеме с пищей, большинство лекарственных препаратов назначают перед едой.
Лекарственное средство может оказать раздражающее действие, вызвать обострение гастрита, язвенной болезни и способствовать развитию диспепсических явлений, поэтому их назначают после еды. Учитывая бо́льшую биодоступность жирорастворимых витаминов в присутствии жиров, их целесообразно принимать во время еды.