Средства, блокирующие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

К блокаторам кальциевых каналов 1-типа, используемым при стенокардии, относятся верапамил, дилтиазем, нифедипин (Фенигидин), амлодипин (Нормодипин) и другие препараты. Основной принцип их действия заключается в том, что они нарушают проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через потенциалзависимые медленные кальциевые каналы (1-каналы).

Антиангинальное действие АК у больных ИБС обусловлено дилатацией как крупных, так и мелких венечных артерий (в том числе и коллатералей), предотвращением или устранением их спазма, увеличением кровотока в зоне ишемии, снижением постнагрузки левого желудочка, снижением потребления кислорода миокардом. Кроме того, АК улучшают диастолическое расслабление левого желудочка, функция которого нарушается уже на ранних этапах заболевания и особенно в период ишемии миокарда. Вазодилатирующие свойства АК проявляются на уровне мелких артерий и артсриол. Благодаря этому улучшается микроциркуляция в различных сосудистых бассейнах. Кроме того, АК уменьшают вязкость крови, тормозят агрегацию тромбоцитов, продукцию тромбоксана, увеличивают продукцию простациклина эндотелиоцитами артериол, повышают фибринолитическую активность крови, благоприятно влияют на пероксидное окисление липидов. Все это является дополнением к их положительному гемодинамическому эффекту, особенно у людей пожилого и старческого возраста, так как указанные изменения наблюдаются уже при физиологическом старении и усугубляются при развитии ИБС.

Рис. 4.17. Локализация действия блокаторов кальциевых каналов в гладких мышцах артерий ^[1]

АК оказывают положительное влияние на функцию почек, снижая почечное сосудистое сопротивление, увеличивают клубочковую фильтрацию, почечный кровоток и эффективный почечный плазмоток. Под их влиянием увеличивается мозговой кровоток, что предупреждает развитие ишемических повреждений мозга. В последние годы, помимо антиангинального, установлен антиатеросклеротический эффект АК, что имеет немаловажное значение для больных ИБС. Механизм его связан с периферическими гемодинамическими эффектами, торможением переноса липидов через эндотелий, влиянием на ОГЛАВЛЕНИЕ кальция в эндотелиальных клетках, ингибированием миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, влиянием на метаболизм липидов. Наблюдаются индукция рецепторов к липопротеидам низкой плотности и активация лизосомального катаболизма эфиров холестерина без одновременного изменения липидемии.

Способность АК блокировать различные кальциевые каналы неодинакова. Так, действие дигидропиридиновых производных в основном коронарное и периферическое вазодилатирующее, тогда как отрицательное ино-, хроно- и дромотропное действие выражено слабо. Кардиодепрессивный эффект этой группы АК может не проявляться. В противоположность этому, отрицательный ино-, хроно- и дромотропный эффекты верапамила и в меньшей степени дилтиазема преобладают над их вазодилатирующим действием. Поэтому всрапамил с успехом применяется для восстановления сердечного ритма при тахикардии, экстрасистолии.

Сосудорасширяющее действие нифедипина после приема внутрь начинается через несколько минут, дилтиазема – через 15–30 мин, верапамила – через 20–40 мин.

Монотерапия АК рекомендуется больным хронической ИБС в следующих случаях: 1) при наличии противопоказаний к назначению β-адрено- блокаторов; 2) повышенном артериальном давлении (чаще используют Нифедипин, Дилтиазем); 3) нарушениях сердечного ритма (Верапамил).

Терапия антагонистами кальция может быть непрерывной, длительной (в течение многих лет). В то же время отмечено, что при длительном (2 мес. и более) приеме нифедипина и других дигидропиридиновых производных (нитрендипин, нимодипин и др.) обнаруживается снижение их антиишемического эффекта. В противоположность этому при длительном приеме верапамила или дилтиазема антиангинальный эффект не только не ослабевает, но нередко даже усиливается. Это связано с тем, что фармакокинетика верапамила и дилтиазема при длительном приеме существенно меняется: снижается их клиренс, а биодоступность повышается вследствие насыщения и инактивации ферментов, разрушающих их при первом прохождении через печень.

Антагонисты кальция являются эффективными средствами для лечения стенокардии Принцметала (спонтанная или вариантная стенокардия). Она отличается от стенокардии напряжения тем, что приступы возникают в состоянии покоя без предшествующих изменений гемодинамики, ведущих к увеличению потребности в кислороде. В основе – спазм крупной коронарной артерии с развитием трансмуральной ишемии большой зоны микарда. В момент спазма – резкая боль за грудиной, появление потливости, общей слабости, кратковременной потери сознания, снижение АД, аритмия. Чаще его приступ проходит самостоятельно через 1-2 мин. Толерантность к физическим нагрузкам может быть высокой, если нет стенозирующих изменений коронарных артерий.

Антагонисты кальция назначают самостоятельно или в сочетании с нитратами. Они применяются также у больных, которым противопоказаны β-адреноблокаторы: при сочетании стенокардии с наклонностью к бронхоспазму, на фоне выраженной брадикардии (препараты дигидропиридина, но не Верапамил, Дилтиазем). Достоинством этой группы является угнетение агрегации тромбоцитов, связанное с блокадой метаболизма кальция в клетке и нарушением синтеза проагрегатных простагландинов. Наиболее широко для лечения стенокардии применяют нифедипин и его аналоги (см. также "Лечение ГБ"). Они расширяют сосуды в дозах, не вызывающих снижения сократимости миокарда, снижают постнагрузку и улучшают коронарный кровоток, особенно в зоне ишемии. У больных без признаков сократительной дисфункции левого желудочка, которым по тем или иным причинам не могут быть назначены β-адрсноблокаторы, применяют дилтиазем или верапамил, а если этого окажется недостаточно для предупреждения приступов стенокардии – длительно действующий нитрат.

Если обнаруживается исчезновение или снижение антиангинального эффекта применяемого препарата, вариантом лечебной тактики является замена его другим препаратом или назначение комбинированной терапии. При увеличении дозы чаще всего обнаруживаются побочные эффекты при отсутствии антиангинального действия.

Основные побочные эффекты АК разделяют на три группы: 1) связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, гиперемия кожи, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония); 2) отрицательные ино-, хроно- и дромотропный эффекты, из-за которых АК (в первую очередь, верапамил и дилтиазем) противопоказаны при тяжелой дисфункции левого желудочка, синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде 2–3-й степени; 3) желудочно-кишечные эффекты (запор, тошнота и др.).

Комбинация АК (нифедипин или его аналоги) и БАБ эффективна, но опасна. Совместное применение нитратов и нифедипина может вызвать резкое снижение артериального давления, коллапс.

Применение нифедипина не рекомендуется при острой коронарной недостаточности, а также у больных со сниженной сократимостью левого желудочка.

При необходимости отмены АК рекомендуется постепенное прекращение приема, так как в случае резкой их отмены (особенно верапамила, дилтиазема) может наблюдаться увеличение частоты приступов стенокардии, эпизодов ишемии миокарда.

Размышляем самостоятельно

β1-рецепторы в основном (-70%) находятся в миокарде, в то время как (β2-рецепторы – в сердце и гладкомышечной мускулатуре мелких сосудов и бронхиол. Стимуляция обоих типов рецепторов ведет к повышению сократительной способности сердца и ЧСС. Катехоламины, медиаторы СНС, соединяясь с рецепторами, активируют G-белки, включая стимулирующий G-белок (Gs), ингибирующий Gj-белок (активирующийся β2-рецепторами) и Gq-белок (активирующийся α1-рецепторами). Первичный эффект β1-стимуляции с помощью Gs-белка ведет к активации аденилатциклазы, которая увеличивает концентрацию внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Вслед за цАМФ запускается цАМФ-зависимая протеинкиназа А (ПКА), которая ведет к увеличению уровня фосфорилирования и модификации многих клеточных белков, включая различные ионные каналы и транспортеры. ПКА-связанные плазменные Са2+-каналы L-типа и сарколемальные Са2+-высвобождающие канаты увеличивают внутриклеточный Са2+ с последующим усилением сократительной функции клетки, а цЛМФ увеличивает ЧСС благодаря стимуляции Ij-канала. If-ингибиторы блокируют внутриклеточно If-канал, действуя на диастолическую деполяризацию. AΚ блокируют кальциевые канала i-типа, замедляя развитие потенциала действия и уменьшая инотропную функцию. Если β-селективные β-АБ бисопролол и метопролол блокируют только β1-, то неселективный карведилол – еще и α1- и β2-рецепторы, угнетая, тем самым, каскад реакций, указанных выше. Таким образом, блокада обоих типов рецепторов ведет к неоднозначному влиянию на сократительную способность сердца и ЧСС.

Рис. 4.18. Молекулярные механизмы действия 1уингибиторов (ивабрадин) и БАБ (бисопролол, метопролол, карведилол) ^[2]:

α1-Ρ – а,-адренергический рецептор; АЦ – аденилатциклаза; β1/2-Ρ – адренергические рецепторы; [Ca2+] – вольтаж-зависимый Са2+-канал; ДАГ – диацилглицерол; ЭР – эндоплазматический ретикулум; HCN – канат, активирующийся при гиперполяризации; ИФ3 – инозитол-1,4,5- трифосфат; ИФ3Р – ИФ3-рецептор; Ф – фосфорилирование; ПКА – протеинкиназа; ПКС – протеинкиназа С

Открытие в 1980-х гг. одного из ключевых детерминантов частоты сердечных сокращений (ЧСС) – ионных f-каналов – проложило путь к разработке препаратов, позволяющих достичь изолированного уменьшения ЧСС. Эти препараты могут быть рекомендованы в случае непереносимости β-адреноблокаторов больными хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В настоящее время на рынке присутствует препарат Ивабрадин (Кораксан®). Его средняя суточная доза – 10 мг. Целевая ЧСС – 58–64 удара в минуту. В отличие от других средств, которые уменьшают ЧСС, Ивабрадин сохраняет сократимость миокарда и диастолическую функцию и при этом не оказывает никакого влияния на электрофизиологические параметры и метаболизм углеводов и жиров. Молекулярные механизмы действия If-ингибиторов (ивабрадин) и БАБ представлены на рис. 4.18. Важно, что Ивабрадин не снижает артериальное давление (АД) и не изменяет периферическое сопротивление сосудов. Клинические испытания Ивабрадина с участием более 20 тыс. пациентов показали, что препарат эффективен при сердечной недостаточности (СИ) и ишемической болезни сердца (ИБС) и характеризуется хорошими показателями безопасности и переносимости лечения.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Показаны всем больным с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, с признаками сердечной недостаточности, артериальной гипертензией, сахарным диабетом.

Принимая во внимание данные крупных исследований (НОРЕ, EUROPA), ряд экспертов рекомендуют назначать ИАПФ (рамиприл, периндоприл) всем больным с ИБС.