Синтетические антимикробные средства

Сульфаниламиды оказывают на микроорганизмы бактериостатическое действие. Механизмы действия синтетических противомикробных препаратов представлены на рис. 8.2.

Имея структурное сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), сульфаниламиды оказываются ее конкурентными антагонистами, замещая ПАБК в процессе синтеза фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот, являющихся основой размножения и развития любых клеток. Клетки человека сами не синтезируют фолиевую кислоту, поэтому практически не чувствительны к действию сульфаниламидов. В средах с высоким ОГЛАВЛЕНИЕм ПАБК (кровь, гной) антибактериальная активность сульфаниламидов снижается. Действие сульфаниламидов снижается при совместном применении с препаратами, при распаде которых выделяется ПАБК (новокаин), при сочетании с фолиевой кислотой или веществами, участвующими в ее синтезе (метионин).

Рис. 8.2. Механизмы действия синтетических протнвомикробных препаратов

Усиливает эффект сульфаниламидов триметоприм, препятствующий образованию фолиновой кислоты из фолиевой. При одновременном назначении триметоприма и сульфаниламидов процессы биосинтеза нуклеиновых кислот в микроорганизмах блокируются одновременно в двух стадиях (стадии образования фолиевой и фолиниевой кислот). При одновременном применении триметоприма с сульфаниламидами замедляется развитие устойчивости микроорганизмов к сульфаниламидам. Комбинированные препараты (бактрим, бисептол, гросептол, септрим, суметролим и др.) имеют более широкий спектр действия, действуют бактерицидно, активны в отношении микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам.

Короткодействующий сульфаниламид – стрептоцид. Сульфаниламиды длительного действия – сульфален, сульфадиметоксин, сульфапиридазин – хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Комбинированные препараты, содержащие триметоприм, могут быть использованы при пневмониях, сепсисе, менингитах, гонорее. Они применяются при гнойных инфекциях (ангины, фурункулез, абсцессы, отиты, синуситы), для профилактики и лечения раневых инфекций.

Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из Ж КТ (фталазол, сульгин, фтазин) используют только для терапии желудочно-кишечных инфекций, вызванных чувствительной к сульфаниламидам микрофлорой: бактериальная дизентерия, гастроэнтериты, пищевые токсикоинфекции.

Антибактериальные средства для местного применения – сульфазин серебра ("Фламмазин") – эффективны при лечении инфицированных ожогов и других поражений кожи, вызванных Гр+ и Гр- микроорганизмами. Сульфацил-натрий ("Альбуцид") применяется в офтальмологии в виде глазных капель при бактериальных поражениях конъюнктивы – острых конъюнктивитах.

Побочные эффекты сульфаниламидов проявляются аллергическими реакциями (чаще всего зудом, крапивницей), диспепсическими явлениями, нарушениями функций почек. Сульфаниламиды и продукты их превращений в организме при выделении через почки могут выпадать в виде кристаллов и вызывать кристаллурию. Возникновению ее способствует кислая реакция мочи, так как в кислой среде растворимость сульфаниламидов значительно уменьшается. Для предотвращения кристаллурии больным рекомендуется обильное щелочное питье (щелочные минеральные воды – боржоми и др., растворы гидрокарбоната натрия). Сульфаниламиды могут иногда вызывать также анемию, лейкопению, невриты.

Фторхинолоны – группа лекарственных веществ, обладающих выраженной противомикробной активностью. Ципрофлоксацин ("Сифлокс", "Ципробай"), пефлоксацин ("Абактал"), офлоксацин ("Таривид"), норфлоксацин ("Нороксин"), ломефлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксацин, гатифлоксацин, тровафлоксацин обладают широким спектром действия. Механизм действия связан с подавлением бактериальной ДНК-гиразы. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов Гр палочки: энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в том числе мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков.

Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов.

Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу "респираторных фторхинолонов".

Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. Все фторхинолоны устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов.

Они применяются при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, острой неосложненной гонорее, тяжелых инфекциях дыхательной системы и остеомиелите.

Препараты хорошо проникают в костную ткань, поэтому у детей до завершения формирования скелета не используются. Аллергические реакции, побочные действия со стороны ЖКТ и печени, ЦНС, сердечнососудистой, кроветворной систем ограничивают применение этой группы препаратов.

Дозы и побочные эффекты синтетических противомикробных средств представлены в табл. 8.5.

Таблица 8.5

Синтетические противомикробные средства: дозы и побочные эффекты

Препарат	Дозы для взрослых	Побочные эффекты
Фторхинолоны
Пефлоксацин	400 мг внутрь 1 раз/сут	Необходимость отмены у 2,6%; тошнота (3,7%), диарея (1,4%), головная боль (3,2%), головокружение (2,3%), бессонница, возбуждение, фотосенсибилизация (2,4%)
Ципрофлоксацин	250–500 мг внутрь 2 раза/сут; 250–500 мг в/в каждые 12 ч	Всего у 11%; необходимость отмены у 4%; тошнота (3%), диарея (1%), бессонница (3%), головная боль (1%), головокружение (1%); редко (у 1%); артралгия, сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, повышение АсАТ, эозинофилия, гематурия; в опытах на животных – артронатия
Левофлоксацин	250 мг внутрь 1 раз/ сут	Необходимость отмены у 3,5%; дисфункция ЖКТ (1,5%); тошнота, диарея, рвота, боль в животе; неврологические нарушения (0,4%); головная боль, возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, психоз (крайне редко); гиперчувствительность (0,6%): сыпь, отек Квинке; артралгия (менее 1%), интерстициальный нефрит (менее 1%), повышение АсАТ (1,7%), ЩФ (0,8%), креатинина (1,1%), лейкопения (0,4%); при осно́вной реакции мочи в дозе > 1 г/сут вызывает кристаллоурию (30%); в исследованиях на животных вызывает повреждение хрящей и артропатию
Препараты разных групп
Триметоприм/сульфаметоксазол	Внутрь (инфекции мочевыводящих путей, средний отит): 160/800 мг 2 раза/сут;	Теоретически возможны все побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов, хотя многие из них пока не наблюдались. Всего у 10–33%. Сыпь (пятнисто-папулезная, кореподобная, крапивница); дисфункция
	В/в: 8 мг/кг/сут каждые 6 или 12 ч; при шигеллезе – 2,5 мг/ кг каждые 6 ч (инфузия GO–90 мин)	ЖКТ (3%): тошнота, рвота, диарея, глоссит, черный язык, желтуха (редко); головная боль, депрессия, галлюцинации (редко), почечная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз

Уросептики – антибактериальные лекарства, которые создают достаточную концентрацию действующих веществ в моче и тканях мочеполовой системы. Уросептики хороню всасываются из пищеварительного тракта, в неизменном виде выделяются через почки, накапливаясь в моче в значительном количестве, в связи с этим используются для лечения инфекционных поражений мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит). Характеристика уросептиков по противопоказаниям и побочным эффектам приведена в табл. 8.6.

Таблица 8.6

Сравнительная характеристика уросептиков

Препарат	Противопоказания	Побочные эффекты
Препараты группы хинолонов
Налидиксовая кислота ("Невиграмон")	Нарушение функций печени и почек, атеросклероз, беременность, возраст до двух лет	Диспептические расстройства, головная боль, головокружение, аллергии
Пипемидиновая кислота ("Палин")	Нарушение функции печени, почек, беременность, детский возраст	Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции в виде сыпи
Нитроксолин (5-нок)	Повышенная чувствительность к препаратам хинолинового ряда, нарушение функции печени, почек, катаракта, полиневрит, беременность	Диспептические расстройства, аллергические поражения кожи, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, холестаз, диарея, аллергии, нарушение кроветворения, фотосенсибилизация, диспептические расстройства, иодизм (насморк, кашель, кожная сыпь, боли в суставах)
Производные нитрофурана
Нитрофурантоин ("Апонитрофурантоин", "Фурадонин")	Нарушение функции печени и почек, недостаточность глюкозо-6- фосфат дегидрогеназы, беременность, дети до 1 мес., повышенная чувствительность	Аллергические реакции, полиневриты
Производные сульфаниламида в сочетании с триметопримом, ко-тримоксазол ("Бисептол")	Выраженные нарушения функции печени, почек, дефицит фолиевой кислоты, беременность	Тошнота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, анемия
Растительные уросептики
Почки, экстракт листьев, листья березы; листья толокнянки обыкновенной; трава хвоща полевого и золотарника канадского; корневища с корнями эхинацеи пурпурной; корни солодки (корень лакричника)	Отеки при почечной недостаточности или сердечной недостаточности	Не выявлено