Седативно-снотворные средства

Седативные средства (от лат. sedatio – успокоение) оказывают регулирующее влияние на функции ЦНС, усиливая процесс торможения или понижая процесс возбуждения. К седативным средствам относятся вещества разной природы, и прежде всего препараты растительного происхождения с умеренным седативным действием.

Одним из наиболее распространенных средств является препарат валерианы лекарственной корневища с корнями ("Валерианы настойка" и "Валерианы экстракт густой"). Валериана входит в состав седативных сборов № 2 и 3. Она используется в различных комбинациях – "Персеи форте" (с мелиссой и мятой перечной), "Сонга ночь" (с мелиссой), "Ландышево-валериановые капли" (валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + ландыша травы настойка). Последний препарат рекомендуется при лечении кардионеврозов и начальных проявлениях сердечной недостаточности. Препарат "Санасон лек" (валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + хмеля соплодий экстракт) эффективен при бессоннице, вызванной тревогой и страхом.

Препараты пустырника – "Пустырника настойка", "Ландышево-пустырниковые капли" – помимо седативного действия проявляют гипотензивную активность. За счет добавления к пустырнику душицы и тысячелистника "Бальзам Московия" показан не только при неврозах, но и при нарушениях оттока желчи. Препарат "Фито Ново-Сед" обладает седативным и анксиолитическим действием, способствует улучшению мозгового кровообращения, оказывает активирующее влияние на детоксицирующую функцию печени, повышает устойчивость организма к физическим нагрузкам. Эти эффекты обеспечивает дополнение травы пустырника плодами боярышника и шиповника, травой мелиссы и эхинацеи пурпурной. Препарат "Валемидин" применяется у взрослых при неврозах с повышением артериального давления. Содержит кроме настойки травы пустырника настойки плодов боярышника, корневищ с корнями валерианы, листьев мяты перечной и дифенгидрамин.

Умеренным седативным действием обладают препараты трава, корневища и корни пиона уклоняющегося ("Пиона экстракт", "Настойка пиона уклоняющегося"), экстракт травы страстоцвета мясо-красного ("Пассифлоры экстракт").

Не меньшее значение имеют препараты растений с мягким седативным действием: плоды боярышника, цветки боярышника, экстракт листьев и цветков боярышника, цветки липы, трава душицы обыкновенной, трава мелиссы лекарственной.

Извлечения боярышника помимо седативного проявляют гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое, кардиотоническое действие, что используется в препаратах "Боярышника настойка", "Крегиум", комплексных препаратах "Броменвал", "Фито Ново-Сед", "Кедровит", "Фиторелакс", "Демидовский сироп", "Седофлор".

Сочетание седативного и отхаркивающего действия препаратов душицы обыкновенной используется в препаратах "Грудной сбор № 1" и "Бальзам Первопрестольный".

Препараты мелиссы лекарственной – экстракт ("Ломагерпан") и настойка ("Мелисон") – используются при неврозах и повышенной нервной возбудимости.

Лекарственные растения обладают мягким действием, не накапливаются в организме, не вызывают токсических эффектов и лекарственной зависимости.

Седативными средствами являются бромиды. Препарат "Броменвал" наряду с бромидом натрия включает настойки боярышника, валерианы и рацементол. Препарат "Валокормид" кроме бромида натрия содержит настойки валерианы, белладонны, ландыша и рацементол. Препарат "Кардиовален" включает адонизид, экстракт плодов боярышника, настойку корневищ с корнями валерианы лекарственной, желтушника серого сок и камфору. Самостоятельно бромиды не используются из-за кумуляции и явлений бромизма при передозировке.

Как седативные средства применяются барбитураты в малых дозах и препараты, их содержащие (фенобарбитал). Наиболее известной комбинацией является "Корвалол" (мяты перечной листьев масло + фенобарбитал + этилбромизовалерианат). Близкий состав – у препаратов "Валосердин" (душицы обыкновенной травы масло + мяты перечной листьев масло + фенобарбитал + этилбромизовалерианат), "Валокордин" (мяты перечной листьев масло + фенобарбитал + хмеля соплодий масло + этилбромизовалерианат). Успокаивающим действием обладают седативные нейролептики в малых дозах: хлорпромазин, левомепромазин ("Тизерцин"), тиоридазин ("Сонапакс"), алимемазин ("Тералиджен"), Они используются при психомоторном возбуждении при шизофрении, прочих психозах и олигофрении.

Седативные антидепрессанты пипофезин ("Азафен"), амитриптилин ("Саротен Ретард") проявляют тимоаналептическое и седативное действие. Они применяются при депрессиях, в том числе на фоне соматических заболеваний.

Антигистаминные препараты первого поколения отличаются выраженным седативным действием. К ним относятся дифенгидрамин ("Димедрол"), прометазин ("Пипольфен"). Дифенгидрамин самостоятельно применяется как снотворное средство. Антигистаминные препараты устраняют проявление аллергии, седативный эффект может быть полезен для усиления основного действия, но снижает реакцию на внешние раздражители.

Применение успокаивающих средств эффективно в тех случаях, когда заболевание связано с чрезмерным психо-эмоциональным перенапряжением и стрессом, при перевозбуждении ЦНС. Центральная (головной и спинной мозг) нервная система представлена на рис. 4.1. Длительное применение снотворных в качестве седативных средств нецелесообразно. Седативные средства противопоказаны водителям и работникам других специальностей, чей труд требует повышенного внимания и хорошей реакции.

Рис. 4.1. Центральная нервная система (головной и спинной мозг)

Снотворными называются лекарственные вещества, которые у человека вызывают состояние, близкое к естественному физиологическому сну. В малых дозах снотворные оказывают седативное (успокаивающее) действие.

Среди снотворных различают:

1. Производные барбитуровой кислоты длительного действия: фенобарбитал;

2. Комбинированные препараты, содержащие барбитураты: "Реладорм" (диазепам + циклобарбитал), а также уже упоминавшиеся выше как седативные "Корвалол", "Валосердин", "Валокордин".

3. Производные бензодиазепина: мидазолам, нитразепам, флунитразепам, лоразепам ("Лорафен"),

4. Н1-гистаминоблокаторы: доксиламии.

5. Бснзодиазепиноподобныс средства.

5.1. Циклопирролоны: зопиклон ("Имован").

5.2. Имидазопиридины: золпидем.

5.3. Пиразоло-пиримидины: залеплон ("Анданте")

6. Аналоги мелатонина (агонисты мелатониновых рецепторов): мелатонин ("Мелаксен"),

7. Прочие снотворные и седативные препараты: "Броменвал" (боярышника плодов настойка + валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + натрия бромид + рацементол), пиона уклоняющегося трава, пустырника трава.

Барбитураты угнетают функции ЦНС, они являются агонистами тормозного медиатора ЦНС – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Схема рецептора постсинаптической мембраны к медиатору ГАМК вместе с бензодиазепиновым рецептором представлена на рис. 4.2. Активация барбитурового рецептора увеличивает продолжительность открытия хлорного канала, активация бензодиазепинового рецептора увеличивает частоту открытия хлорного канала.

Рис. 4.2. Схема рецептора постсинаптической мембраны к ГАМК вместе с бензодиазепиновым рецептором:

1 – бензодиазепиновый рецептор; 2 – хлорный канал; 3 – глиальная клетка; 4, 9 – ГАМК; 5 – митохондрия; 6 – глютаминовая кислота; 7 – глютаматдекарбоксилаза; 8 – синаптический пузырек; 10 – синаптическая мембрана; 11 – субсинаптическая мембрана; 11 – ГАМК-рецептор; 12 – ГАМК-модулин

Выделены следующие подтипы ГАМК-рецеиторов: ГАМК-А рецепторы (α, β, γ, δ, ε), ΓΑΜΚ-Β рецепторы и три подтипа ГАМК-С рецептора (р1-3). Активация ГАМК-А и ГАМК-С рецепторов приводит к открытию каналов, проницаемых для ионов хлора, что приводит к вхождению этих ионов внутрь клетки и гиперполяризации мембраны. ГАМК-В рецептор воздействует через G-белки на калиевые каналы. Важнейшее отличие между рецепторами ГАМК-А и ГАМК-С состоит в следующем: ГАМК-А-рсцептор быстро активируется и также быстро теряет чувствительность к действию медиатора. Последнее явление носит название десенситизиции. ГАМК-С-рецептор активируется медленно, но значительно менее склонен к десенситизации. Активация ГАМК-С-рсцептора происходит при значительно меньших концентрациях ГАМК, чем в случае ГАМК-А-рецсптора. С этим связаны различия в действии на ГАМК-рецепторы лекарственных препаратов.

Схема рецептора ГАМК-А представлена на рис. 4.3. Рисунок иллюстрирует три основных участка связывания на рецепторе ГАМК-А и хлорный канал. Субъединицы, составляющие рецептор, не показаны. Хлорный канал открывается в тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком на рецепторе. Участки связывания бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка. Бикукуллин блокирует участок связывания ГАМК, вызывает судороги, является антогонистом ГАМК. Флумазенил конкурирует с бензодиазепинами (например, диазепамом) за участок связывания и считается их антагонистом.

Рис. 4.3. Схема рецептора ГАМК-А

Рецепторы ГАМК и влияющие на них препараты представлены в табл. 4.1.

Барбитураты обладают широким спектром фармакологической активности, в зависимости от дозы вызывают угнетение (седативное действие), сон и анестезию (наркоз), угнетают дыхание, индуцируют активность микросомальных ферментов печени. Отдельные препараты отличаются друг от друга по скорости наступления снотворного эффекта и длительности действия, что обусловлено особенностями химического строения.

Барбитураты не длительно применяются в качестве седативно-снотворных препаратов в случае противопоказания к приему бензодиазепинов. Кроме того, длительно действующие барбитураты – фенобарбитал – применяют для лечения эпилепсии и гипербилирубинемии. Препараты ультракороткого действия – тиопентал натрия ("Тиопентал"), гексобарбитал ("Гексенал") применяются в качестве средств для наркоза. Побочные эффекты барбитуратов многочисленны, включая нарушения функции ЦПС (сонливость, судороги, нарушения речи, депрессия, парадоксальное возбуждение у пожилых людей). Возможны нарушение дыхания вследствие угнетающего действия на дыхательный центр ЦНС, брадикардия, ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, диарея, поражение кожи, головная боль, лихорадка, гепатотоксичность, мегалобластическая анемия (при длительном применении фенобарбитала). Может развиться синдром отмены (бессонница при прекращении приема препарата). Для всех барбитуратов характерна способность нарушать структуру сна. Стадии медленного сна представлены в табл. 4.2.

Таблица 4.1

Рецепторы ГАМК и влияющие на них препараты

Рецептор	ГАМК-А, ГАМК-С	ГАМК-В
Тип рецептора	Ионотропный	Мегаботропный
Тип ионного канала	Хлорный	Калиевый
Агонисты	Барбитураты, бензодиазепины	Баклофен
Другие препараты, активирующие рецепторы ГАМК	Вальпроаты (блокаторы ГАМК-трансферазы), аминалон, оксибутират, фенибут

Стадии медленного сна

Таблица 4.2

I стадия – дремота (10%)	II стадия – сон средней глубины (45-50%)	III стадия – глубокий сон	IV стадия – наиболее глубокий сон
		Дельта-сон (20%)
Отсутствие на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) α-ритма (ритм бодрствования). Появление низкоамплитудной медленной активности с частотой 3-7 в 1 с	Появление ритма "сонных веретен" (колебания биопотенциалов, сгруппированные в пачки) с частотой 13–16 в 1 с (сигма-ритм). Появление К-комплексов (2–3-фазные высокоамплитудные потенциалы). Отмечается рост амплитуды колебаний и уменьшение ее частоты	Появление на ЭЭГ медленной ритмики в сигма-диапазоне с частотой 2 в 1 с	Доминирование высокоамплитудного медленного сигма-ритма

У здорового человека сон начинается с первой стадии медленного сна (Non-REM-сон), которая длится 5–10 мин. Затем наступает вторая стадия, которая продолжается около 20 мин. Еще 30–45 мин приходится на период 3–4 стадий. Затем спящий возвращается во вторую стадию медленного сна, после которой возникает первый эпизод быстрого сна, который имеет короткую продолжительность – около 5 мин. Вся эта последовательность называется циклом. Первый цикл имеет длительность 90–100 мин. Затем циклы повторяются, при этом уменьшается доля медленного сна и постепенно нарастает доля быстрого сна (REM-сон), последний эпизод которого в отдельных случаях может достигать 1 ч. В среднем при полноценном здоровом сне отмечается пять полных циклов (рис. 4.4). Последовательность смены стадий и их длительность удобно представлять в виде гипнограммы, которая наглядно отображает структуру сна пациента (рис. 4.5).

Рис. 4.4. Примерный график длительности циклов и глубины сна человека в ночное время (отсчет с момента засыпания):

* – наиболее яркие и запоминающиеся сновидения во время быстрого сна; х – рациональные сны во время медленной фазы

Рис. 4.5. Структура сна

Лучше, чем барбитураты, переносятся производные бензодиазепинов, вызывающие сон, близкий к физиологическому сну. Препараты флунитразепам ("Рогипнол"), лоразепам ("Лорафен"), нитразепам ("Радедорм"), мидазолам оказывают седативно-снотворное и анксиолитическое действие (снимают тревогу, страх), взаимодействуя с бензодиазепиновыми рецепторами (БД1 и БД2) ЦНС. Снотворный эффект обусловлен тронностью (сродством) к БД1-рецепторам. Взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами сопровождается активацией ГАМК-рецепторов, что приводит к ингибированию функциональной активности клеток ЦНС. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной формации.

Ретикулярная формация представляет скопление нервных клеток в центральных отделах ствола мозга. Нейроны ретикулярной формации благодаря большому числу ветвящихся и переплетающихся отростков образуют густую нервную сеть, откуда и возникло название – ретикулярная, или сетевидная, формация. Благодаря притоку соответствующих импульсов от органов чувств ретикулярная формация создает "рабочую атмосферу" в клетках коры и тем самым поддерживает состояние бодрствования. Ретикулярная формация – наиболее древняя часть ствола мозга и спинного мозга. Она представлена в виде сети из многочисленных ядер и связывающих их нервных волокон, которая связана со всеми структурами головного и спинного мозга и принимает непосредственное участие в их функционировании. Ретикулярная формация относится к постоянно действующей (бодрствующей) части мозга. Схематическое изображение специфических и активирующих систем головного мозга представлено на рис. 4.6.

Рис. 4.6. Схематическое изображение специфических и активирующих систем головного мозга:

1 – ядра зрительных бугров; 2 – ретикулярная формация; 3 – специфический афферентный путь; 4 – ответвления от специфического пути к клеткам ретикулярной формации; 5 – активирующая система

В отличие от барбитуратов производные бензодиазепинов не вызывают индукции микросомальных ферментов печени. Применяются для облегчения засыпания, увеличения продолжительности сна, подготовки к оперативному вмешательству (премедикации), лечения неврозов, сопровождающихся чувством тревоги и страха, как противосудорожные средства при парентеральном введении, для снятия алкогольной абстиненции. Препараты отличаются по длительности действия, что обусловлено особенностями химического строения. Мидазолам – средство при нарушениях сна и премедикации перед хирургическими операциями и диагностическими процедурами, для введения в наркоз и его поддержания. Нитразепам применяется для лечения нарушения сна и для лечения эпилептических (миоклонических) припадков. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин ("Феназепам") – анксиолитик с выраженнам седативным эффектом, облегчает засыпание у пациентов с неврозами и реактивными психозами.

Побочное действие со стороны нервной системы – дневная усталость, вялость, ощущение головокружения, оцепенелости, нарушение координации движений, нарушение способности сосредоточиться. При приеме снотворных, включая бензодиазепины, следует воздерживаться от опасных видов деятельности, требующих внимания, – вождения машины, работы с движущимися механизмами, избегать приема алкоголя. При применении больших доз, длительном лечении возможно нарушение артикуляции, походки, двоение в глазах, галлюцинации. Возможны парадоксальные реакции – повышенная агрессивность, возбуждение, страх, суицидальные наклонности, расстройства засыпания и сна. В редких случаях у предрасположенных пациентов возникает угнетение дыхания. Возможны аллергические реакции, весьма редко – повышение аппетита.

Препараты противопоказаны при лекарственной и алкогольной зависимости, наркомании, остром отравлении алкоголем, снотворными и другими психотропными препаратами, при беременности и лактации.

Препарат золпидем возбуждает омега-рецепторы в альфа-субъединице ГАМК-рецепторных комплексов, локализованных в коре головного мозга и ряде подкорковых структур. Взаимодействие с омега-бензодиазепиновыми рецепторами приводит к открытию каналов для хлора в клетках ЦНС и снотворному действию. Препарат не обладает способностью к кумуляции. При транзиторной и хронической инсомнии (бессоннице) у пожилых пациентов он улучшает способность к засыпанию, увеличивает продолжительность и качество сна, уменьшает число пробуждений. Побочные действия возникают редко. Препарат противопоказан при гиперчувствительности, острой или тяжелой дыхательной недостаточности, миастении, тяжелых нарушениях функций печени, беременности, грудном вскармливании, возрасте до 15 лет.

Препарат зопиклон ("Релаксон") – производное циклопирролона – агонист омега-1 и омега-2 бензодиазепиновых рецепторов ЦНС. Он повышает чувствительность ГАМК-рецептора к медиатору (ГАМК), что обусловливает повышение частоты открытия в мембране нейронов каналов для входящих токов хлора и усиление тормозного влияния ГАМК в различных отделах ЦНС. Его назначают при ситуационной бессоннице, кратковре менной и хронической бессоннице, вторичных нарушениях сна при психических расстройствах. Сон наступает в течение 20–30 мин после приема и продолжается 6–8 ч. Противопоказания те же, что и у препарата "Золпидем", за исключением возраста до 18 лет. В связи с возможностью развития лекарственной зависимости длительно не применяется. Отмену следует проводить постепенно. Парадоксальные реакции (бессонница) чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста.

Препарат мелатонин ("Мелаксен") – синтетический аналог железы внутренней секреции (эпифиза). Его получают из аминокислот растительного происхождения. Он регулирует цикл "сон – бодрствование", суточные изменения физической активности и температуру тела (рис. 4.7), адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, понижает стрессовые реакции, тормозит секрецию гормонов гипофиза. Препарат не вызывает лекарственной зависимости при применении в физиологических дозах. Побочные действия в виде аллергических реакций, отеков, головной боли, тошноты, рвоты, диареи, утренней сонливости развиваются редко. Не следует применять водителям транспорта и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания.

Рис. 4.7. Графики циркадианных (время, часы, в течение дня) биоритмов человека

Антигистаминные препараты дифенгидрамин ("Димедрол"), доксиламин ("Донормил") оказывают снотворное, М-холинолитическое действие. Доксиламин не изменяет фазы сна. Антигистаминные препараты сокращают время засыпания, повышают длительность и качество сна. Они эффективны при зудящих дерматозах и других проявлениях аллергии. Побочные эффекты связаны с М-холинолитическим действием – сухость во рту, запоры, задержка мочи. Противопоказания: глаукома, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, возраст до 15 лет.

Следует помнить:

! Седативно-снотворные средства могут вызвать лекарственную зависимость!

! Все препараты снотворного действия замедляют реакции человека на внешние раздражители, поэтому снотворные нельзя назначать до работы и во время работы лицам, профессия которых требует быстрых двигательных и психических реакций (водитель транспорта)!

В результате неосторожного применения снотворных средств или при попытке к самоубийству возникает острое отравление снотворными средствами. В начальных стадиях отравления пострадавшие жалуются на слабость, сонливость, усталость, головную боль. В дальнейшем развиваются признаки глубокого угнетения ЦНС: потеря сознания, отсутствие реакции на болевые раздражители, ослабление рефлексов, угнетение дыхания, снижение температуры тела, расслабление скелетной мускулатуры, падение артериального давления. Для удаления снотворного средства необходимо промыть желудок, внутрь назначаются активированный уголь, солевые слабительные (сульфаты магния и натрия). Кислородотерапия, искусственная вентиляция легких, гемодиализ, профилактика пневмонии и пролежней проводятся в специализированном медицинском учреждении.

Седативные средства растительного происхождения, представленные в табл. 4.3, облегчают засыпание и могут быть рекомендованы при нарушениях сна.

Таблица 4.3

Седативные средства растительного происхождения при нарушениях сна

Препарат	Состав	Применение, режим дозирования
"Корвалол"	Мяты перечной масло + фенобарбитал + этилбромизовалерианат	Внутрь по 15–30 капель, предварительно растворив в небольшом количестве (30–50 мл) воды, перед сном. Разовая доза мри необходимости (например, при тахикардии) может быть увеличена до 40–50 капель. Детям – по 3–15 капель в сутки
"Новопассит"	Боярышника плодов экстракт + бузины черной	2 таблетки, или 10 мл, для детей до года определяется из расчета 1 капля
	цветков экстракт + валерианы лекарственной корневищ с корнями экстракт + зверобоя продырявленного травы экстракт	на 1 месяц жизни ребенка, для детей в возрасте 1–3 года – 10–15 капель, 3–5 лет – 20 капель, 5–7 лет – 25–40 капель, 7–12 лет – 40–45 капель
"Персен"	Валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + + мелиссы лекарственной травы экстракт + мяты перечной листьев экстракт	Взрослым и подросткам старше 12 лет при бессоннице – по 2–3 таблетки или 1–2 капсулы за 1 ч перед сном. Детям в возрасте от 3 до 12 лет препарат назначают только под наблюдением врача и только в виде таблеток
"Санасон Лек"	Валерианы лекарственной корневищ с корнями настойка + + хмеля соплодий экстракт	Внутрь, взрослым и детям старше 12 лет – по 2–3 таблетки, покрытые оболочкой, за 1 ч перед сном