Лекарственные поражения печени
Е.А. Ушкалова
Обсуждаются причины развития острых и хронических лекарственных поражений печени (ЛПП). Отмечается, что острые ЛПП способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны. Выделяют 2 группы ЛПП: 1) токсические и 2) идиосинкразические, которые, в свою очередь, подразделяют на иммуноаллергические и метаболические. ЛПП могут проявляться в формах гепатоцеллюлярного некроза, холестаза, стеатогепатита; иногда они принимают хроническое течение и способны прогрессировать вплоть до развития цирроза. Рассматриваются общие подходы к диагностике, профилактике и лечению ЛПП.
Острые лекарственные поражения печени (ЛПП) способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны [1]. ЛПП описаны при лечении препаратами практически из всех фармакологических классов. К числу наиболее широко применяемых гепатотоксичных средств относятся: амиодарон, лабеталол, метилдопа, статины, антикоагулянты из группы производных кумарина, анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, изониазид, эритромицин, рифампицин, сульфаниламиды, нитрофурантоин, флуконазол, кетоконазол, антиретровирусные и противоопухолевые препараты, метимазол, пропилтиоурацил, метотрексат, фенотиазины, флуоксетин, акарбоза, орлистат, галотан, метотрексат, соли золота и др.
Хронические ЛПП развиваются значительно реже. Их могут вызывать метилдопа, месалазин, миноциклин, нитрофурантоин и фибраты, если лечение ими продолжают на фоне острых гепатотоксических нарушений [2,3]. К редким, но серьезным осложнениям лекарственной терапии относится фулминантная недостаточность печени, внезапно развивающаяся у практически здоровых лиц и требующая в большинстве случаев срочной трансплантации органа. Она описана при применении более 40 лекарственных препаратов, включая такие широко применяемые средства как парацетамол, кетопрофен, нимесулид и кларитромицин [3,4,5]. В европейских станах и США острые гепатотоксические реакции на фармацевтические средства являются основной причиной трансплантации печени [5].
В целом, лекарства обусловливают до 40% всех случаев гепатита и до 25% – фулминантной печеночной недостаточности [6-9]. По подсчетам, ЛПП встречаются в общей медицинской практике с частотой 0,3 случая на 100000 пациентов [10], хотя данные ряда фармакоэпидемиологических исследований позволяют считать, что эти цифры занижены. Так, анализ спонтанных сообщений, полученных Новозеландским центром по мониторингу побочных реакций за 20 лет (1974-94 гг.), показал, что ЛПП составляют 4,2% (n = 943) от всех сообщенных побочных реакций (n = 22455) [11]. В исследовании, проведенном во Франции, реальная частота ЛПП составила 13,9±2.4 на 100000 жителей, стандартизованная – 8,1±1,5; что оказалось в 16 раз выше, чем это предполагалось на основании спонтанных сообщений о побочных реакциях [12].
Однако существуют и противоположные данные, указывающие на гипердиагностику ЛПП, связанную с отсутствием специфических маркеров для их распознавания. Так как по клинической, биохимической и морфологической картине ЛПП в большинстве случаев неотличимы от аналогичных заболеваний другой этиологии (острый или хронический гепатит, острые или хронические холестатические нарушения, алкогольная болезнь печени и т.д.), их диагноз основывается преимущественно на предположениях лечащего врача. Хотя международные критерии по оценке гепатотоксических реакций были выработаны на консенсусной конференции около 15 лет назад [13], на практике врачи используют их редко. Проведенный в Англии анализ 52 спонтанных сообщений о гепатотоксических реакциях с использованием международных критериев показал, что примерно в половине случаев причинно-следственная связь с лекарственным средством отсутствует [14].
Госпитализации, вызванные ЛПП, встречаются с частотой 1:600 – 1:1350 и составляют 2-3% от всех госпитализаций, обусловленных осложнениями фармакотерапии [6].
Частота гепатотоксических реакций, вызываемых отдельными препаратами, значительно варьирует – от 1:100 для изониазида и хлорпромазина и 1:1000 для фенитоина до 1:10000 для сулиндака и 1:100000 для диклофенака [1-4,15]. Она зависит как от потенциала гепатотоксичности конкретного препарата, так и широты его медицинского применения. Так, в вышеприведенном новозеландском исследовании гепатотоксические реакции зарегистрированы при применении 205 препаратов, однако 57% из них приходились на долю 20 лекарственных средств [11]. Наиболее часто они встречались при использовании средств для наркоза, противоревматических препаратов, нейролептиков, антидепрессантов, противосудорожных и противотуберкулезных средств. Наиболее часто ЛПП вызывал эритромицин, однако обусловленные им гепатотоксические реакции всегда имели благоприятный исход. Распространенными этиологическими факторами ЛПП были диклофенак, амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин, но ни один из этих препаратов не приводил к летальным исходам. В целом, по данным новозеландского центра, на долю ЛПП приходилось 7,4% от всех смертей, вызванных побочными реакциями лекарственных средств.
В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном во Франции, основными препаратами, вызывающими ЛПП, были антимикробные средства, нейролептики, гиполипидемические и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [12]. В трехлетнем исследовании в одном из гастроэнтерологических отделений Польши гепатотоксические реакции наиболее часто выявлялись при лечении амоксициллин/клавуланатом, гиполипидемическими и противотуберкулезными препаратами [16].
Особое внимание заслуживают побочные реакции со стороны печени антимикробных препаратов и НПВС. Хотя эти медикаменты вызывают гепатотоксические реакции с невысокой частотой, их широкое медицинское применение и значительные объемы потребления могут обусловливать ЛПП у достаточно большого числа лиц [17,18].
Среди антибиотиков наибольшее беспокойство вызывает амоксицилин/клавуланат [17,19]. Тяжелые гепатотоксические реакции описаны при применении ко-тримоксазола, особенно у пациентов со СПИДом [20]. Выраженным гепатотоксическим действием обладают противотуберкулезные и антиретровирусные средства, прежде всего, изониазид, рифампицин и невирапин, а также тетрациклины и пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин и др.) при применении в высоких дозах [3,17,21]. Миноциклин и нитрофурантоин могут вызывать хронический гепатит, напоминающий хронический аутоиммунный гепатит [17,20,22]. При лечении высокими дозами внутривенных тетрациклинов, прежде всего, беременных, описаны тяжелые жировые изменения печени, однако в настоящее время в связи с ограниченным применением тетрациклинов в целом и, особенно, в период беременности, это осложнение практически не встречается [20]. Частота ЛПП под влиянием итраконазола составляет 3,2 на 100000 назначений, флуконазола – 1,4 на 100000 [23].
При использовании НПВС описаны разнообразные поражения, начиная от транзиторного повышения уровня печеночных ферментов и кончая фулминантным гепатитом [24]. Некоторые препараты этой группы, например, беноксапрофен и бромфенак, были отозваны с фармацевтического рынка именно из-за гепатоксичности. В настоящее время особое внимание привлекают побочные реакции со стороны печени, вызываемые нимесулидом [25], применение которого в 2002 г. было приостановлено в Финляндии и Испании [26,27].
В клинических исследованиях продолжительностью 15 и 30 дней нимесулид вызывал менее чем двукратное повышение активности печеночных ферментов у 0,4% пациентов [28]. При удлинении продолжительности лечения до 6-12 месяцев повышенная активность ферментов регистрировалась у 1,5% больных. Подобные легкие нарушения функции печени описаны при применении практически всех НПВС [6].
В период между 1985 и 2001 гг. основной производитель препарата компания Helsinn Healthcare получила сообщения о 195 побочных реакциях со стороны печени, из которых 123 были оценены как серьезные и 72 – несерьезные [25]. По подсчетам, за этот период нимесулид получили 304 млн. пациентов, т.е. частота поражений печени при его применении составила 0,1 на 100000 пациентов. Таким образом, даже если эта частота на самом деле несколько выше, она все равно остается низкой и сопоставимой с таковой для большинства НПВС.
Аналогичные результаты были получены и в ретроспективном когортном исследовании, проведенном в одном из районов Италии с населением в 835 млн. человек, где нимесулид является самым широко применяемым НПВС [29]. В данном исследовании при лечении нимесулидом риск всех гепатопатий повышался в 1,3 раза, серьезных гепатопатий – в 1,9 раза.
В последние годы появились сообщения о поражениях печени под влиянием целекоксиба. Опубликовано не менее 4 случаев холестатического гепатита, связанного с применением препарата [30].
Спектр гепатотоксических реакций НПВС продолжает расширяться, поступают сообщения об их интерактивном взаимодействии с гепатитом С [15]. В целом, число ЛПП увеличивается параллельно росту мирового фармацевтического рынка [31,32]. Гепатотоксические реакции выявляются у новых лекарственных средств, появляющихся на рынке. Так, недавно зарегистрирован первый случай ЛПП при применении антагониста ангиотензиновых рецепторов - кандесартана [33]. Они описаны при лечении относительно новой фармакологической группой – антагонистами лейкотриеновых рецепторов [34]. Печеночная недостаточность достаточно часто наблюдается при применении нового противоэпилептического средства - фелбамата [35]. Острый гепатит зарегистрирован и при лечении новым фторхинолоном гатифлоксацином [36].
Риск ЛПП выше у женщин и лиц старше 50 лет [11,37]. Напротив, в детском возрасте они развиваются значительно реже, чем у взрослых [38].
ЛПП принято подразделять на 3 основные группы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Мишенью токсического действия могут быть гепатоциты (некроз), желчные протоки и канальцы (холестаз) или синусоидальные клетки (эндотелий, жиросодержащие клетки). ЛПП могут включать повреждения паренхимы, приводящие, в итоге, к некрозу или апоптозу; стеатоз; холестаз; образование гранулемы; сосудистые расстройства; злокачественное перерождение и др. [39]. Основные виды ЛПП и препараты, наиболее часто их вызывающие, представлены в таблице.
Некоторые лекарственные средства могут вызывать разнообразные поражения, однако для большинства характерен определенный тип. Например, галотан и изониазид вызывают некроз печени, а хлорпромазин и эритромицин, в первую очередь, индуцируют холестатическую реакцию, которая может сочетаться с гепатитом [2]. Небольшая желтуха может быть следствием индуцированного лекарством гемолиза. В этом случае печень не поражается, и активность печеночных ферментов остается в норме.
Механизм неблагоприятного действия лекарственных средств на печень, как правило, сложнен и в большинстве случаев изучен не до конца. С концептуальной точки зрения, выделяют 2 группы поражений: 1) токсические и 2) идиосинкразические, которые, в свою очередь, подразделяют на иммуноаллергические и метаболические.
Прямое токсическое действие характерно для четыреххлористого углерода, препаратов фосфора, высоких доз тетрациклинов и ряда др. Поражения, вызываемые этими веществами, являются дозозависимыми и их, как правило, можно предсказать.
Напротив, идиосинкразические ЛПП развиваются в редких случаях, у «восприимчивых» пациентов. При этом типе поражений гепатотоксический эффект не зависит от дозы препарата, и предусмотреть развитие неблагоприятной реакции практически невозможно. Хотя «восприимчивость» обычно рассматривают как эквивалент гиперчувствительности, доказательства истинной аллергической реакции в большинстве случаев отсутствуют.
В настоящее время появляется все больше сведений, указывающих на то, что разделение ЛПП на 2 вышеуказанные группы достаточно условно. Например, показано, что некоторые препараты, ранее рассматриваемые в качестве аллергенов, могут прямо повреждать мембраны клеток вследствие образования токсичных промежуточных продуктов метаболизма. Большое значение в их образовании принадлежит энзиматической системе цитохрома P450. Изменение активности его изоферментов под влиянием генетических факторов или факторов окружающей среды является ключевым моментом, определяющим восприимчивость к токсическим эффектам. Например, индукция изофермента CYP2E1, возникающая на фоне хронического потребления алкоголя или изониазида, приводит к выраженному усилению токсического действия парацетамола за счет значительного увеличения доли препарата, метаболизирующегося с образованием биологически активного промежуточного продукта. Нестабильные промежуточные метаболиты, связываясь с клеточными белками и макромолекулами, оказывают прямой токсический эффект на гепатоциты. Белковые продукты, образующиеся в процессе метаболизма, могут восприниматься иммунной системой как неоантигены. В результате активации иммуноцитов образуются аутоантитела и развивается клеточный иммунный ответ, который, в свою очередь, приводит к повреждению гепатоцитов. Аутоантитела избирательно направлены против определенных изоферментов, принимающих участие в метаболизме исходного препарата [2].
Важную роль в усилении гепатотоксического действия ряда лекарственных средств играет генетический полиморфизм [41]. Так, дефицит изофермента CYP2D6 приводит к усилению гепатотоксичности пергексилина, дефицит CYP2C19 – тетрабамата. Медленное ацетилирование, обусловленное дефицитом N-ацетилтрансферазы 2, способствует развитию гепатита при применении сульфаниламидов. Генетически обусловленный дефицит глутатионсинтетазы может повышать восприимчивость к токсическому действию ряда препаратов, включая парацетамол.
Существуют и другие механизмы гепатотоксического действия лекарственных средств. Например, имеющиеся в настоящее время сведения позволяют предположить, что в развитии гепатотоксического действия НПВС основное место принадлежит трем механизмам – повреждению митохондрий, индукции холестаза и образованию реактивных метаболитов [25]. Однако недавно было показано, что угнетение циклооксигеназы также способствует их гепатотоксическому эффекту [42].
Еще одним клеточным механизмом защиты в ответ на воздействие лекарственных средств является конституциональный дефицит. Этот механизм еще недостаточно хорошо изучен, однако показано, что он играет определенную роль в повышении риска гепатотоксичности галотана, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, сульфаниламидов, карбамазепина и аминептина [42].
Большинство клинически выраженных гепатотоксических реакций являются непредсказуемыми и развиваются после достаточно длительного латентного периода – от 1-8 недель до 12 месяцев. Причины такого латентного периода требуют дальнейшего изучения. Возможно, что он необходим для достижения определенной кумулятивной дозы препарата. Обычно иммунные поражения печени, вызванные лекарственными средствами, саморазрешаются после их отмены. При продолжающемся лечении некоторыми препаратами, например, метилдопой, миноциклином и нитрофурантоином, может развиться хронический гепатит [2].
Гепатоцеллюлярный некроз
Гепатоцеллюлярный некроз возникает вследствие как прямого токсического действия лекарственных средств, так и идиосинкразической реакции [1-4,6]. Истинными гепатоксинами являются четыреххлористый углерод, фосфор, хлороформ и соединения золота. В высоких дозах таким действием обладают и внутривенные тетрациклины.
Лекарственно-индуцированный гепатит может проявляться как в первый день приема препарата, так и через несколько месяцев после начала лечения. Он имеет острое начало с лихорадкой, ознобом, кожными сыпями, зудом, атралгией, анорексией и тошнотой. Позже могут возникать желтуха, потемнение мочи, увеличение печени в размерах и ее болезненность. При отмене препарата, вызвавшего гепатит, симптомы обычно постепенно исчезают. Однако при тяжелых реакциях летальные исходы могут наблюдаться даже после отмены лекарственного средства.
Одной из основных причин фулминантной недостаточности печени является острая передозировка парацетамола. Токсичность парацетамола тесно связана с его метаболизмом. В терапевтических дозах он метаболизируется преимущественно путем образования конъюгатов с сульфатом и глюкуронидом. Примерно 5-10% препарата окисляется под влиянием изоферментов цитохрома P450 (преимущественно CYP2E1 и CYP3A4) с образованием токсичного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина (NAPQI), который обезвреживается глутатионом и выделяется с мочой или желчью [43]. Часть NAPQI, которая не подвергается инактивации, может связываться с гепатоцитами и вызывать некроз клеток.
При применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах, в связи с небольшим количеством образующегося NAPQI и адекватными запасами глутатиона, парацетамол не вызывает нежелательных эффектов в отношении печени и имеет отличный профиль переносимости. Однако потребление препарата в высоких дозах – взрослыми в разовой дозе 10-15 г или в суточной дозе более 4 г в течение нескольких дней – приводит к истощению запасов глутатиона и накоплению токсичного метаболита. Токсичность парацетамола также увеличивается на фоне хронического злоупотребления алкоголем, приводящего, с одной стороны, к индукции цитохрома P450 и усиленному образованию токсичных продуктов метаболизма, с другой – к истощению запасов глутатиона.
Усиление гепатотокичности парацетамола в связи с повышенным образованием NAPQI наблюдается при недостаточном питании [44]. Вследствие усиления активности изофермента CYP2E1 образование токсичного промежуточного метаболита может также увеличиваться при дефиците белка в диете [45], ожирении [46], плохо контролируемом сахарном диабете [47]. Его инактивация вследствие уменьшения образования глутатиона снижается у пациентов с хронической белковой недостаточностью [48]. Кроме того, риск гепатотоксичности парацетамола увеличивается при одновременном применении с большим количеством лекарственных средств, способных влиять на его выведение из организма и/или активность CYP2E1 [49].
Образование NAPQI может повышаться, а способность к его обезвреживанию – снижаться под влиянием генетически обусловленных изменений активности изофермента CYP2E1 и глутатионсинтетазы [50,51]. Лицам с семейным анамнезом гепатотоксических реакций парацетамол следует назначать с осторожностью [49].
Клинически поражение печени, вызванное препаратом, обычно проявляется при развитии острого гепатоцеллюлярного некроза, т.е. через 2-5 дней после приема парацетамола. Летальные исходы чаще наблюдаются при превышении разовой дозы в 25 г. Значительно меньшие дозы могут оказаться фатальными для лиц, злоупотребляющих алкоголем.
У детей риск развития гепатотоксических реакций парацетамола, в целом, ниже, чем у взрослых [49]. В большинстве случаев они возникают вследствие терапевтических ошибок или попыток к самоубийству. Поражения печени у детей чаще развиваются на фоне кумулятивной токсичности при многократном приеме препарата, чем при однократной передозировке [52]. Однако описаны случаи развития гепатотоксических реакций и при приеме разовой дозы 120-150 мг/кг [53].
Идиосинкразия
Лекарственные средства могут вызывать острый гепатоцеллюлярный некроз, клинически, биохимически и гистологически не отличимый от вирусного гепатита [1-4]. Такую реакцию принято считать идиосинкразической, но точный ее механизм не ясен и, по всей вероятности, различается для разных препаратов. Идиосинкразические ЛПП могут вызывать многие лекарства, в т.ч. изониазид, метилдопа, ингибиторы моноаминооксидазы, индометацин, диклофенак, пропилтиоурацил, фенитоин, галотан и др. Среди них наиболее тщательно изучены изониазид и галотан.
Изониазид вызывает небольшое, обычно транзиторное, повышение уровня аминотрансфераз примерно у 20% пациентов [6]. Истинный гепатит встречается у 1-2% пациентов и может приводить к летальным исходам. Это осложнение более характерно для лиц в возрасте старше 35 лет, получающих одновременно рифампицин. Имеются данные, что гепатит наиболее часто развивается у медленных ацетиляторов, однако роль скорости ацетилирования препарата в развитии ЛПП продолжает дискутироваться. В отличие от большинства лекарственных гепатитов, которые проявляются в первые недели после начала лечения, поражение печени, возникающее при лечении изониазидом, может быть отсрочено до 1 года, в связи с чем установление причинно-следственной связи с препаратом затруднено. В случае продолжения применения изониазида хронический гепатит прогрессирует и может привести к развитию цирроза печени. Не вполне ясно, возникает ли эта реакция по механизму гиперчувствительности или вызвана гепатотоксичными метаболитами. В настоящее время все больше данных свидетельствуют в пользу последнего механизма.
Риск гепатита при лечении противотуберкулезными препаратами в значительной степени определяется генным полиморфизмом изофермента CYP2E1. У пациентов с гомозиготным диким генотипом CYP2E1 c1/c1 риск гепатотоксичности значительно выше (20%; отношение шансов 2,52), чем у лиц с мутантным аллелем с2 (CYP2E1 c1/c2 или c2/c2; 9,0%; р = 0,009) [53].
Результаты проведенного в Японии исследования свидетельствуют о том, что восприимчивость к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов продолжает увеличиваться [54]. Так, в период 1980-83 гг. частота гепатитов при применении комбинации изониазида и рифампицина составляла 9,0% (10/111), 1987-88 гг. – 17,6% (23/131), 1991-92 гг. – 21,1% (26/123), а в 1998-2000 гг. – 27,4% (32/117). Исследователи связывают повышение частоты гепатотоксических реакций с неблагоприятным воздействием на печень факторов окружающей среды.
Галотан-индуцированный гепатит наблюдается в клинической практике достаточно редко, обычно при повторном назначении анестетика через короткий промежуток времени после первого применения [2]. Предупреждающим сигналом может быть необъяснимая послеоперационная лихорадка. Патогенез повреждения до конца не ясен, определенное значение могут иметь разные механизмы: образование промежуточных продуктов метаболизма, гипоксия клеток, перекисное окисление липидов и иммунологические нарушения. Фактором риска является ожирение, возможно, из-за того, что метаболиты галотана накапливаются в жировой ткани.
В типичных случаях гепатит развивается в интервале от нескольких дней до двух недель после хирургической операции, сопровождается лихорадкой и часто бывает тяжелым. При дифференциальной диагностике с посттрансфузионным вирусным гепатитом следует учитывать более короткий латентный период, отрицательные серологические тесты на гепатиты В и С, в некоторых случаях наличие эозинофилии или кожной сыпи и иногда небольшие гистологические различия. У некоторых пациентов можно обнаружить антитела к CYP2E1. Смертность при галотановом гепатите высокая, но выжившие поправляются быстро. Аналогичный синдром могут вызывать и другие анестетики – метоксифлуран и энфлуран.
Холестаз
Лекарственные средства – главная причина развития острого холестаза [39]. Он описан при применении многих препаратов из разных фармакологических групп, в т.ч. эстрогенов, анаболических стероидов, тамоксифена, хлорпромазина, эритромицина и новых макролидов, оксипенициллинов, тиклопидина, терфенадина, тербенафина, нимесулида, ибупрофена, ирберсартана, фторхинолонов, амоксициллин/клавуланата, статинов, пропафенона, фитопрепаратов (большой чистотел, солодка) и др. [55,56].
Лекарственно-индуцированный холестаз может возникать вследствие нарушения гепатоцеллюлярной секреции желчи (изолированный холестаз или холестатический гепатит), обструкции мелких (холангиолит) или междолевых (холангит) протоков и внепеченочной обструкции (склерозирующий холангит). Механизмы развития гепатоцеллюлярного холестаза включают угнетение различных транспортных систем, отравление цитоскелета, нарушения гомеостаза внутриклеточного кальция и повышенную проницаемость мембран с регургитацией компонентов желчи в плазму [57].
Изолированный гепатоцеллюлярный холестаз чаще наблюдается при применении половых гормонов и анаболических стероидов. Лекарственно-индуцированная холангиопатия (холестаз в мелких или междолевых протоках) может протекать остро и саморазрешаться после отмены препарата или, напротив, принимать затяжное течение, приводя к дуктопении, а иногда и билиарному циррозу. Предполагают, что в развитии цирроза основную роль играют иммунные механизмы.
Внутриартериальное введение химиотерапевтических средств, прежде всего флоксуридина, с целью лечения печеночных метастазов вызывает склерозирующий холангит со стриктурами в местах слияния печеночных протоков. Некоторые препараты могут образовывать осадок в желчи, приводя к ее сладжу или формированию камней в желчном пузыре и/или общем желчном протоке.
Клинически лекарственно-индуцированный холестаз может проявляться различными синдромами и сочетаться с гепатитом разной степени выраженности. В целом, прогноз при холестатических поражениях благоприятный, за исключением редких случаев, когда развивается синдром исчезающего желчного протока [58]. Четкие клинические различия существуют, по крайней мере, между двумя типами холестатического поражения – фенотиазиновым и стероидным.
Холестаз фентиазинового типа встречается примерно у 1% пациентов, получающих хлорпромазин и значительно реже – другие фенотиазины. Он представляет собой перипортальную воспалительную реакцию, часто имеющую острое начало с лихорадкой, значительным повышением уровня аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Дифференциальная диагностика с внепеченочной обструкцией затруднена даже при исследовании биоптата. Считают, что данная реакция имеет идиосинкразическую природу, в некоторых случаях она сопровождается эозинофилией и другими признаками гиперчувствительности. Имеются и признаки прямой токсичности в отношении печеночных канальцев, возможно, вследствие воздействия на мембраны АТФ-азы. При отмене препарата обычно наступает полное саморазрешение, но в редких случаях возможно прогрессирование в хроническое билиарное циррозоподобное заболевание. Сходная клиническая картина наблюдается при применении трициклических антидепрессантов, эритромицина эстолата и многих других лекарственных средств, хотя возможность развития хронических поражений печени при лечении этими препаратами окончательно не установлена.
Холестаз стероидного типа не сопровождается выраженным гепатоцеллюлярным воспалением. Для него более характерно постепенное начало без системных симптомов. Уровень щелочной фосфатазы повышен, но активность аминотрасфераз обычно не меняется. При биопсии печени определяется только стаз желчи в центральной зоне с небольшой портальной реакцией или гепатоцеллюлярным расстройством. После отмены препарата наступает полное саморазрешение. Этот тип холестаза вызывают пероральные контрацептивы, метилтестостерон и сходные с ними препараты, большинство из которых являются стероидами, содержащими в положении C-17 OH-группу. Он развивается в среднем у 1-2% женщин, принимающих пероральные контрацептивы, однако частота варьирует в разных регионах мира, возможно, вследствие генетических факторов. Холестаз стероидного типа, по-видимому, представляет собой усиленный физиологический эффект половых гормонов, приводящий к повышенному образованию желчи, но точный механизм его развития не известен.
Холестаз стероидного типа тесно связан с холестазом беременности: в случаях, когда холестаз наблюдался при беременности, он может потом возникать при приеме контрацептивов и, напротив, когда холестаз развивался при приеме пероральных контрацептивов, он часто впоследствии развивается в период беременности.
К другим препаратам, относительно часто вызывающим холестаз (обычно в сочетании с гепатитом), относятся амоксициллин/клавуланат, пенициллиназорезистентные пенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин и др.) и некоторые макролиды, прежде всего, эритромицин [19,20]. Есть сведения, что холестаз может развиваться при применении фторхинолонов [20].
Другие реакции
Некоторые препараты (НПВС, ацетилсалициловая и аминосалициловая кислоты, сульфаниламиды, нитрофурантоин, хинидин, аллопуринол, вальпроевая кислота и др.) могут вызывать смешанные формы ЛПП, гранулематозную реакцию или разновидности поражений, которые трудно поддаются классификации [2-4,6,8]. Разнообразные поражения печени характерны для многих антинеопластических препаратов.
Повышение активности ферментов печени более чем в 3 раза от исходного уровня наблюдается примерно у 1-2% пациентов, получающих статины, но серьезные ЛПП при их применении развиваются редко [59,60]. Опубликовано несколько сообщений о гепатите, индуцированном статинами. ЛПП, вызванные статинами (включая гепатиты), саморазрешаются после отмены препарата, однако в случае одновременного применения гепатотоксических веществ, включая алкоголь, или средств, угнетающих ферменты цитохрома P450, могут развиваться нарушения функции печени или миопатия. Гепатотоксические реакции наблюдаются и при применении другого гиполипидемического препарата – ниацина.
В редких случаях лекарственные средства приводят к развитию стеатогепатита [61,62]. Кортикостероиды, тамоксифен и эстрогены могут выступать в качестве «пусковых» факторов стеатогепатита у предрасположенных лиц, например, больных диабетом, ожирением центрального происхождения или гипертриглицеридемией. Иногда лекарственные препараты могут являться и единственной причиной стеатогепатита [61]. Это наиболее характерно для амиодарона и пергексилина. Оба препарата имеют одинаковый механизм действия, воздействуя на продукцию АТФ митохондриями и катаболизм жирных кислот. Лекарственно-индуцированный стеатогепатит обычно развивается на фоне длительной фармакотерапии (более 6 месяцев) и, по-видимому, связан с кумуляцией препаратов. Гистологическая картина напоминает алкогольгную болезнь печени или неалкогольный стеатогепатит. В развитии стеатогепатита может играть роль токсический механизм, включающий повреждение митохондрий и нарушение b-окисления жирных кислот, что влечет за собой генерацию реактивных радикалов кислорода и истощение запасов АТФ. При лечении пергексилина малеатом развитию стеатогепатита способствует генный полиморфизм CYP2D6, приводящий к замедлению окисления препарата. Как указывалось выше, острые жировые изменения печени могут вызывать тетрациклины, НПВС, а также кортикостероиды, вальпроевая кислота и противоопухолевые препараты.
Особенностью стеатогепатита, вызванного некоторыми лекарственными средствами, является его продолжающееся прогрессирование после отмены препарата.
Хронические поражения печени
Повреждения печени, неотличимые от хронического гепатита, способны вызывать изониазид, метилдопа и нитрафурантоин [2]. ЛПП может начинаться как острый гепатит (или более постепенно) и прогрессировать до развития цирроза. Хроническое гепатитоподобное заболевание с рубцеванием описано у пациентов, длительное время принимающих парацетамол в дозах до 3 г в сутки. Чаще оно развивается у алкоголиков. Хроническое ЛПП при лечении парацетамолом следует заподозрить у лиц, злоупотребляющих алкоголем, с необычно высокими уровнями аминотрансфераз, особенно аспартатаминотрансферазы (ее уровень при чисто алкогольном гепатите редко превышает 300 МЕ) [4]. В редких случаях хроническое поражение печени, гистологически не отличимое от алкогольной болезни печени, вызывает антиаритмический препарат амиодарон [62]. Патогенез заболевания связан с мембранным фосфолипидозом.
Как уже указывалось выше, хронический холестаз с билиарным фиброзом может вызывать хлорпромазин. У пациентов, длительное время получающих метотрексат, иногда развивается медленно прогрессирующий фиброз печени с рубцеванием [61]. При этом показатели функциональных тестов печени обычно остаются в норме или изменяются незначительно. Для постановки диагноза требуется проведение биопсии печени. Хотя фиброз печени, развивающийся на фоне длительной терапии метотрексатом, редко имеет клиническое значение, большинство экспертов рекомендуют проведение биопсии, если кумулятивная доза препарата достигает 1,5-2 г. Метотрексат способствует ухудшению фиброза у лиц с неалкогольным стеатогепатитом.
При применении препаратов мышьяка развивается нецирротический фиброз печени с портальной гипертензией [2]. Хроническое рубцевание описано у лиц, потреблявших огромные количества витамина А или ниацина [2].
Пероральные контрацептивы способны в редких случаях вызывать фокальную узелковую гиперплазию и доброкачественные аденомы печени, еще реже – гепатоцеллюлярную карциному [40]. При их длительном приеме может наблюдаться тромбоз печеночных вен с синдромом Бад-Киари, являющийся проявлением общей тенденции к повышению свертываемости крови. Пероральные контрацептивы повышают литогенный индекс желчи и склонность к образованию камней [63].
Риск образования желчных камней повышен и при применении клофибрата [63]. Не исключено, что он увеличивается при лечении другими гиполипидемическими средствами из группы фибратов, но из-за относительно небольшого опыта их клинического применения это пока не подтверждено [63].
Цефалоспорин III поколения цефтриаксон индуцирует обратимый сладж желчи у 25-45% пациентов [63]. Однако примерно у 2% больных, получающих цефтриаксон, развивается холелитиаз, нередко требующий хирургического вмешательства [64]. Холелитиаз является осложнением длительного (более 1 года) использования октреотида примерно у 50% пациентов [63]. Есть сообщения о способности циклоспорина, дапсона, антикоагулянтов, наркотических и антихолинергических средств вызывать желчекаменную болезнь.
К острым и хроническим ЛПП могут приводить лекарственные препараты растительного происхождения и традиционные медикаментозные средства [40,65,66]. К растительным средствам, способным вызывать ЛПП, относят алкалоиды пирролизидина, дубровник обыкновенный, чапарель, китайские травы Jin Bu Huan и Ma-Huang.
Диагностика, профилактика и лечение лекарственных поражений печени
Диагноз ЛПП ставится преимущественно путем исключения других причин (гепатиты А, В, С, вызванные вирусом Эпштейн-Барр, цитомегаловирусом, ишемия и заболевание желчевыводящих путей). Международные критерии оценки ЛПП, выработанные на консесусной конференции, предлагают оценивать [13]:
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции:
o «предположительный» – от 5 до 90 дней;
o «совместимый» – 90 дней.
2. Течение реакции после отмены препарата:
o «очень предположительное» – снижение уровня печеночных ферментов на 50% от избыточного выше верхней границы нормы в течение 8 дней;
o «предположительное» – снижение уровня печеночных ферментов на 50% в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней – для холестатического поражения
3. Исключение альтернативной причины реакции путем тщательного обследования, включая биопсию печени.
4. Положительный ответ на повторное введение препарата (по крайней мере, повышение уровня ферментов в 2 раза), когда оно допустимо.
Реакцию расценивают как «связанную с препаратом» в случае, если она удовлетворяет трем первым критериям или двум из первых трех и четвертому критерию. Лекарственную этиологию всегда следует иметь в виду при применении потенциально гепатотоксичных препаратов, если поражение печени возникает в течение 3 месяцев после начала лечения. Положительный ответ на повторное введение является наиболее надежным методом диагностики ЛПП, однако прибегать к нему не следует, когда в патогенезе реакции имеет значение гиперчувствительность. Биопсия печени в большинстве случаев не имеет диагностического значения, но позволяет оценить прогноз. В некоторых случаях в крови больных выявляются антитела к определенным изоферментам цитохрома P450, однако их определение проводят только в специализированных лабораториях.
Основной мерой профилактики ЛПП является тщательный мониторинг [67]. Он рекомендуется при применении всех потенциально гепатотоксичных средств. Уровень ферментов печени обычно определяют ежемесячно. В случае, когда уровень аланинаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 3 раза и более, препарат следует отменить. Показаниями к немедленной отмене препарата является появление у больного лихорадки, сыпи или зуда. В некоторых случаях предупредить ЛПП можно путем коррекции доз. Например, у лиц, хронически злоупотребляющих алкоголем, доза парацетамола не должна превышать 2 г/сут. При реакциях гиперчувствительности следует избегать препаратов, способных вызывать перекрестные аллергические реакции, т.е. представителей той же химической группы, например, фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, галогенированных анестетиков и т.д.
Отмена препарата является и основным терапевтическим мероприятием, так как во многих случаях ЛПП саморазрешаются после прекращения лечения. При всех формах лекарственно-индуцированного гепатита смертность составляет, в среднем, 10% [40]. Плохой прогноз связан с острой печеночной недостаточностью. При наличии антидота следует ввести его как можно быстрее. Например, при введении N-ацетилцистеина в течение 10 часов после приема парацетамола, тяжелых поражений печени можно избежать почти у всех пациентов. Отсрочка введения антидота до 16-20 часов значительно снижает эффективность лечения, но определенный положительный эффект можно получить и в случае, когда после приема парацетамола прошло 36-48 часов [49]. N-ацетилцистеин вводят внутрь (140 мг/кг, затем по 70 мг/кг каждые 4 часа в течение 3 дней) или внутривенно (инфузия в дозе 300 мг/кг в течение 20 часов, причем 50% дозы вводится в первые 15 минут).
Пациентам с выраженными проявлениями реакций гиперчувствительности, например, с эксфолиативным дерматитом, вызванным фенитоином, рекомендуют короткий курс глюкокортикоидов в высоких дозах [68]. Хотя эффективность глюкокортикоидов в данной ситуации не доказана, клинический опыт свидетельствует, что они безопасны и могут быть полезны. В случаях тяжелой острой токсичности единственной мерой, позволяющей спасти жизнь больного, может быть трансплантация печени.
Лечение лекарственного холестаза имеет преимущественно поддерживающий характер [58]. Прежде всего, следует отменить препарат, вызвавший реакцию. Для облегчения зуда используют колестирамин или урсодеоксихолиевую кислоту, при их неэффективности – рифампицин и антагонисты опиоидов. При длительном холестазе, особенно у пациентов с риском развития билиарного цирроза и печеночной недостаточности, крайне важна нутритивная поддержка.
В качестве средств лечения и профилактики ЛПП могут быть использованы гепатопротективные средства, например давно известный комплексный растительный препарат Лив.52, обладающий, помимо прочего, выраженным желчегонным действием. Гепатопротективный эффект Лив.52 связан со стабилизирующим влиянием на печеночно-клеточные мембраны, в т.ч. фермент Na+/K+-АТФазу [69], и усилением пассажа желчи в кишечник. Имеются клинические и лабораторные данные, свидетельствующие об ослаблении гепатотоксических реакций парацетамола, рифампицина, изониазида и ряда других препаратов при их совместном применении с Лив.52 [70].
Литература
1. Biour M, Jaillon P. [Drug-induced hepatic diseases]. Pathol Biol (Paris) 1999;47:928-37.
2. Liu ZX, Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2002;6:467-86.
3. Barbare JC, Imbert A, Benkirane A. [Hepatotoxicity of medications]. Presse Med 2001;30:673-6.
4. Teschke R. [Drug-induced liver diseases]. Z Gastroenterol 2002;40:305-26.
5. Higgins PD, Fontana RJ. Liver transplantation in acute liver failure. Panminerva Med 2003;45:85-94.
6. Dossing M, Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance. Drug Saf 1993;9:441-9.
7. Farwell GC. Drug-induced hepatic injury. Gastroenterol Hepatol 1997;12:S242-50.
8. Denk H. [Drug-induced liver injury]. Verh Dtsch Ges Pathol 2002;86:120-5.
9. Vaquero J, Blei AT. Etiology and management of fulminant hepatic failure. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:39-47.
10. Crombie DL. Monitoring adverse drug reactions. J R Coll Gen Pract 1975;25:337-43.
11. Pillans PI. Drug associated hepatic reactions in New Zealand: 21 years experience. NZ Med J 1996;9:315-9.
12. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002;36:451-5.
13. Benichou, C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990;11:272-6.
14. Aithal GP, Rawlins MD, Day Ch-P. Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region. BMJ 1999;319:1541.
15. Teoh NC, Farrell GC. Hepatotoxicity associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clin Liver Dis 2003;7:401-13.
16. Hartleb M, Biernat L, Kochel A. Drug-induced liver damage - a three-year study of patients from one gastroenterological department. Med Sci Monit 2002;8:CR292-6.
17. Thiim M, Friedman LS. Hepatotoxicity of antibiotics and antifungals. Clin Liver Dis 2003;7:381-99.
18. Boelsteri UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633-48.
19. Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects - review of the literature. Eur J Med Res 2001;6:139-49.
20. Hautekeete ML. Hepatotoxicity of antibiotics. Acta Gastroenterol Belg. 1995;58:290-6.
21. Sulkowski MS. Hepatotoxicity Associated with Antiretroviral Therapy Containing HIV-1 Protease Inhibitors. Semin Liver Dis 2003;23:183-94.
22. Amit G, Cohen P, Ackerman Z. Nitrofurantoin-induced chronic active hepatitis. Isr Med Assoc J 2002;4:184-6.
23. Bradbury BD, Jick SS. Itraconazole and fluconazole and certain rare, serious adverse events. Pharmacotherapy 2002;22:697-700.
24. Manoukian AV, Carson JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced hepatic disorders. Incidence and prevention. Drug Saf 1996;15:64-71.
25. Boelsteri UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on nimesulide. Drug Saf 2002;25:633-48.
26. National Agency for Medicine (Finland). www.nam.fi/english/news/press_releases/nimed.html.
27. Agencia Espanola del Medicamento. www.msc.es/agemed/csmh/notas/nimesulida.asp.
28. Rainsford KD. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Am J Med 1999;107(6A):27S-35S.
29. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003;327:18-22.
30. Grieco A, Miele L, Giorgi A, et al. Acute cholestatic hepatitis associated with celecoxib. Ann Pharmacother 2002;36:1887-9.
31. Lewis JH. Drug-induced liver disease. Med Clin North Am 2000;84:1275-311.
32. Grunhage F, Fischer HP, Sauerbruch T, Reichel C. [Drug- and toxin-induced hepatotoxicity]. Z Gastroenterol 2003;41:565-78.
33. Basile G, Villari D, Gangemi S, et al. Candesartan cilexetil-induced severe hepatotoxicity. J Clin Gastroenterol 2003;36:273-5.
34. Su CW, Wu JC, Huang YH, et al. Zafirlukast-induced acute hepatitis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 2002;65:553-6.
35. Asconape JJ. Some common issues in the use of antiepileptic drugs. Semin Neurol 2002;22:27-39.
36. Henann NE, Zambie MF. Gatifloxacin-associated acute hepatitis. Pharmacotherapy 2001;21:1579-82.
37. Conforti A, Leone R, Ghiotto E, et al. Spontaneous reporting of drug-related hepatic reactions from two Italian regions (Lombardy and Veneto). Dig Liver Dis 2000;32:716-23.
38. Buratti S, Lavine JE. Drugs and the liver: advances in metabolism, toxicity, and therapeutics. Curr Opin Pediatr 2002;14:601-7.
39. Denk H. [Drug-induced liver injury]. Verh Dtsch Ges Pathol 2002;86:120-5.
40. Farwell GC. The clinicopathological spectrum of drug-induced liver diseases. Drug-induced liver disese, ed by GC Farewell, Churchill Livingstone, London, p:101, 1994.
41. Larrey D, Pageaux GP. Genetic predisposition to drug-induced hepatotoxicity. J Hepatol 1997;26(suppl. 2):12-21.
42. Reilly TP, Brady JN, Marchik MR, et al. A protective role for cyclooxegenase-2 in drug-induced liver injury in mice. Chem Res Toxicol 2001;14:1620-8.
43. Corcoran GB, Mitchell JR, Vaishnav YN, Horning EC. Evidence that acetaminophen and N-hydroxyacetaminophen form a common arylating intermediate, N-acetyl-p-benzoquinoneimine. Mol Pharmacol 1980;18:536-42.
44. Brown BL, Allis JW, Simmons JE, House DE. Fasting for less than 24 h induces cytochrome P450 2E1 and 2B1/2 activities in rats. Toxicol Lett 1995;81:39-44.
45. Zhang W, Parentau H, Greenly RL, et al. Effect of protein-calorie malnutrition on cytochromes P450 and glutathione S-transferase. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:141-147.
46. O'Shea D, Davis SN, Kim RB, Wilkinson GR. Effect of fasting and obesity in humans on the 6-hydroxylation of chlorzoxazone: a putative probe of CYP2E1 activity. Clin Pharmacol Ther 1994;56:359-367.
47. Song BJ, Veech RL, Saenger P. Cytochrome P450IIE1 is elevated in lymphocytes from poorly controlled insulin-dependent diabetics. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:1036-40.
48. Sauerwein RW, Mulder JA, Mulder L, et al. Inflammatory mediators in children with protein-energy malnutrition. Am J Clin Nutr 1997;65:1534-9.
49. American Academy of Pediatrics. Acetaminophen Toxicity in Children Pediatrics. 2001; 108:1020-4.
50. Ueshima Y, Tsutsumi M, Takase S, et al. Acetaminophen metabolism in patients with different cytochrome P-4502E1 genotypes. Alcohol Clin Exp Res 1996;20(suppl. 1):25A-28A.
51. Spielberg SP. Acetaminophen toxicity in lymphocytes heterozygous for glutathione synthetase deficiency. Can J Physiol Pharmacol 1985;63:468-71.
52. Rivera-Penera T, Gugig R, Davis J, et al. Outcome of acetaminophen overdose in pediatric patients and factors contributing to hepatotoxicity. J Pediatr 1997;130:300-4.
53. Huang YS, Chern HD, Su WJ, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology 2003;37:924-30.
54. Nagayama N, Masuda K, Baba M, et al. [Secular increase in the incidence rate of drug-induced hepatitis due to anti-tuberculosis chemotherapy including isoniazid and rifampicin]. Kekkaku 2003;78:339-46.
55. Levy C, Lindor KD. Drug-induced cholestasis. Clin Liver Dis 2003;7:311-30.
56. Grieco A, Forgione A, Giorgi A, et al. Propafenone-related cholestatic hepatitis in an elderly patient. Ital Heart J 2002;3:431-4.
57. Erlinger S. Drug-induced cholestasis. J Hepatol 1997;26(suppl. 1):1-4.
58. Chitturi S, Farrell GC. Drug-induced cholestasis. Semin Gastrointest Dis 2001;122:113-24.
59. Parra JL, Reddy KR. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs. Clin Liver Dis 2003;7:415-33.
60. Andrejak M, Gras V, Massy ZA, Caron J. [Adverse effects of statins]. Therapie 2003;58:77-83.
61. Farrell GC. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis 2002;22:185-94.
62. Stravitz RT, Sanyal AJ. Drug-induced steatohepatitis. Clin Liver Dis 2003;7:435-51.
63. Michielsen PP, Fierens H, Van Maercke YM. Drug-induced gallbladder disease. Incidence, aetiology and management. Drug Saf 1992;7:32-45.
64. Genesse C, Finelli L, Parkin W, Spitalny KC. Ceftriaxone-assosiated biliary complications of treatment of suspected disseminated Lyme disease. JAMA 1993;269:979-83.
65. Zimmerman HJ. Drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2000;4:73-96.
66. Sleeper RB, Kennedy SM. Adverse reaction to a dietary supplement in an elderly patient. Ann Pharmacother 2003;37:83-6.
67. Ryan M, Desmond P. Liver toxicity. Could this be a drug reaction? Aust Fam Physician 2001;30:427-31.
68. Altuntas Y, Ozturk B, Erdem L, et al. Phenytoin-induced toxic cholestatic hepatitis in a patient with skin lesions: case report. South Med J 2003;96:201-3.
69. Kala Suhas Kulkarni et al. Protective effect of Liv.52 on Na+-K+-ATPase activity in Paracetamol-induced Hepatotoxicity. Medicine Update (2002): (10), 5, 53-56].
70. Brij Kishore, Hazra, D.U., Sachan, A.S., Agrawal, B.M., Bharadwaj, A.K., Ashok Kumar and Mehrotra, M.M.N.,The Effect of Liv.52 on Liver Functions of Tubercular Patients Receiving Second Line Anti-Tubercular Drugs. Probe (1978): (XVII), 2, 125-131