Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу
Леводопа - левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА), непосредственный предшественник дофамина. Дофамин не проникает через гема-тоэнцефалический барьер. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (с помощью транспортной системы, которая переносит через мембраны ароматические аминокислоты). В неповрежденных дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует 02-рецепторы на холинергических нейронах неостриату-ма (см. рис. 13.1). В результате активность этих нейронов снижается, что приводит к устранению симптомов паркинсонизма. Леводопа относится к наиболее эффективным противопаркинсоническим средствам: уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.
Леводопа всасывается из кишечника путем активного транспорта, используя систему трансмембранного транспорта для ароматических аминокислот. Вследствие этого пища, богатая белками, способна снижать всасывание леводопы. В стенке кишечника и в печени леводопа подвергается интенсивному метаболизму под действием ДОФА-декарбоксилазы, что приводит к превращению в дофамин более 90% введенного препарата. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не проникает в мозг и вызывает ряд побочных эффектов. Часть леводопы метаболизируется также МАО и КОМТ, в результате только 1—3% леводопы поступает в ЦНС.
Для предотвращения декарбоксилирования леводопы в периферических тканях используют ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы, не проникающие через гематоэнцефалический барьер карбидопу и бенсеразид. При этом большее количество леводопы (около 10%) поступает в ткани мозга и достигает места своего действия. Это позволяет снизить назначаемую дозу леводопы. Кроме того, вследствие уменьшения образования дофамина в периферических тканях уменьшаются периферические побочные эффекты леводопы.
В настоящее время леводопа выпускается в комбинации с блокаторами периферической ДОФА-декарбоксилазы и входит в состав комбинированных
препаратов Наком, Синемет, Дуэллин (леводопа и карбидопа) и Мадопар (лево допа и бенсеразид).
Показаниями к назначению препаратов, содержащих леводопу, являются болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного паркинсонизма). Принимают препараты внутрь только после еды. Леводопа хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается медленно (через 1 нед) и достигает максимума через 1 мес. Лечение леводопой проводят длительно.
При применении леводопы возникают ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии, которые связаны с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце. Кроме того, частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота, которые возникают вследствие стимуляции дофамином D2-peuenTopoB пусковой зоны рвотного центра. Эти эффекты уменьшаются при одновременном применении с леводопой ингибиторов периферической ДОФА-декарбоксилазы. Кроме того, для предупреждения тошноты и рвоты назначают блокатор дофаминовых рецепторов домперидон, который не проникает через гематоэнцефалический барьер, но действует на пусковую зону рвотного центра (пусковая зона рвотного центра не защищена гематоэнце-фалическим барьером). При этом домперидон не блокирует дофаминовые рецепторы в неостриатуме и поэтому не снижает эффективность леводопы.
Такие побочные эффекты, как психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений связаны с действием дофамина в ЦНС. Для устранения психозов применяют блокатор дофаминовых рецепторов центрального действия клозапин (атипичный нейролептик), который в большей степени блокирует D4-, чем 02-рецепторы в ЦНС и поэтому в меньшей степени, чем типичные нейролептики влияет на эффективность леводопы.
У некоторых больных при длительном применении леводопы возникают дис-кинезии (непроизвольные хореиформные движения лица, шеи, конечностей). При длительном применении наблюдается синдром «включения/выключения», проявляющийся внезапным резким усилением симптомов болезни. Для уменьшения этого явления используют комбинированные препараты леводопы (леводопа+-бенсеразид и леводопа+карбидопа) с замедленным высвобождением действующих веществ (Мадопар ГСС, Синимет-СР).
К противопоказаниям относят закрытоугольную глаукому, сахарный диабет, психозы, нарушения сердечного ритма, функции печени и почек, беременность, лактацию, возраст до 25 лет.
При длительном (более 5 лет) приеме леводопы эффективность снижается, что связано с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов.
Для повышения эффективности леводопы, кроме ингибиторов ДОФА-декарбоксилазы, одновременно с леводопой назначают ингибиторы КОМТ. Одним из таких препаратов является энтакапон (Комтан). Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и задерживает метаболизм леводопы в периферических тканях, при этом повышается количество леводопы, поступающей в ЦНС, что позволяет снизить дозу леводопы. Считается, что применение ингибиторов КОМТ уменьшает выраженность синдрома «включения/выключения».
Кроме того, для повышения эффективности проводимого лечения леводопу обычно сочетают с другими противопаркинсоническими средствами, которые улучшают дофаминергическую передачу. К ним относятся селегилин (ингибитор МАО-В), амантадин (препарат, высвобождающий дофамин из пресинаптических окончаний) и агонисты дофаминовых рецепторов.
Селегилин - селективный ингибитор МАО-В, фермента, который преимущественно инактивирует дофамин. Селегилин, угнетая МАО-В, уменьшает разрушение дофамина в нейронах черной субстанции (см. рис. 13.1) и потенцирует действие леводопы, что позволяет уменьшить дозу леводопы в среднем на 30%. Селегилин назначают в сочетании с леводопой. В качестве монотерапии препарат используют только на ранних стадиях болезни. Полагают, что селегилин обладает нейропротекторным действием, задерживая разрушение дофаминергичес-ких нейронов мозга. Этот эффект объясняют тем, что, угнетая окислительный метаболизм дофамина, селегелин уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания.
Амантадин усиливает высвобождение дофамина из неповрежденных нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина (см. рис. 13.1). Повышение концентрации дофамина в ЦНС приводит к ослаблению симптомов болезни Паркинсона. Кроме того, не исключено взаимодействие амантадина с NMDA-рецепторами на холинергических нейронах базаль-ных ядер. Полагают, что амантадин, блокируя эти рецепторы, препятствует стимулирующему действию глутамата на холинергические нейроны, что приводит к угнетению холинергической передачи в неостриатуме. Полагают также, что амантадин обладает некоторой антихолинергической активностью. Обсуждают ней-ропротекторный эффект амантадина в отношении дофаминергических нейронов черной субстанции, что связывают с блокадой NMDA-рецепторов, локализованных на этих нейронах. В результате уменьшается поступление в нервные клетки ионов кальция, что препятствует их разрушению.
Амантадин оказывает умеренный противопаркинсонический эффект. Применяют его при болезни Паркинсона и паркинсонизме (за исключением лекарственного паркинсонизма), в особенности при противопоказаниях к леводопе. Амантадин назначают также в сочетании с леводопой. К препарату быстро развивается привыкание.
К побочным эффектам относят возбуждение, раздражительность, бессонницу, головокружение, ортостатическую гипотензйю, судороги.
Агонисты дофаминовых рецепторов. В отличие от леводопы препараты этой группы непосредственно возбуждают дофаминовые рецепторы в неостриатуме (см. рис. 13.1). Неселективными агонистами D,- и Б2-рецепторов является перголид. Бромокриптин, прамипексол и ропинирол проявляют большую активность в отношении дофаминовых рецепторов Б2-класса (прамипексол и ропинирол стимулируют D2- и Б3-рецепторы этого класса). Перголид и бромокриптин относятся к производным алкалоидов спорыньи.
Бромокриптин является полусинтетическим производным алкалоида спорыньи эргокриптина. Противопаркинсоническая активность бромокриптина связана со стимуляцией Б2-рецепторов неостриатума. Кроме того, бромокриптин, стимулируя Б2-рецепторы, уменьшает высвобождение пролактина из передней доли гипофиза (см. раздел 31.1.1. «Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза»).
Бромокриптин и перголид в основном применяют в сочетании с леводопой, когда не удается получить удовлетворительных результатов, а также в случае возникновения синдрома «включения/выключения». Прамипексол и ропинирол по эффективности превосходят бромокриптин и назначаются как в виде монотерапии, так и в сочетании с леводопой. По продолжительности действия агонисты дофаминовых рецепторов превосходят леводопу.
В начале лечения агонистами дофаминовых рецепторов возникает ортостати-ческая гипотензия, тошнота, рвота (вследствие стимуляции 02-рецепторов пусковой зоны рвотного центра), которые можно предупредить, назначая периферический блокатор дофаминовых рецепторов домперидон. При длительном применении возможны галлюцинации, психозы, развитие дискинезии. Для пра-мипексола и ропинирола, кроме того, характерны повышенная сонливость и внезапное засыпание.