СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Дигитоксин, дигоксин (Ланоксин, Ланикор, Диланацин), ланато-зид С (Целанид, Изоланид), уабаин (Строфантин К), коргликон.
Сердечные гликозиды относятся к соединениям стероидной структуры, выделенным из растительного сырья. Настои наперстянки, содержащие сердечные гликозиды, издавна использовались в народной медицине для устранения отеков и чувства перебоев в работе сердца. В клинической медицине эти средства впервые были успешно использованы в конце XVIII века У. Уитерингом у больных с сердечной недостаточностью. Открытие кардиотонического и мочегонного свойств препаратов наперстянки по значимости до сих пор считается одним из важнейших в медицине.
Сердечные гликозиды получают из растительного лекарственного сырья, в частности, из различных видов наперстянки (пурпуровой, ржавой и шерстисто»), из строфанта (гладкого, Комбе), ландыша, морского лука и др.
Сердечные гликозиды состоят из несахаристой части (агликона или генина) и Сахаров (гликона). Агликон имеет стероидную структуру (циклопентанпер-гидрофенантрена) и у большинства гликозидов связан с ненасыщенным лакта-новым кольцом. Структура агликона определяет фармакодинамические свойства сердечных гликозидов, в том числе их главное действие - кардиотоническое. Растворимость в воде, липидах и, как следствие, способность всасываться в кишечнике, биодоступность, способность к кумуляции, экскреция определя-
ются сахаристой частью, которая оказывает также влияние на активность и токсичность сердечных гликозидов.
Сердечные гликозиды, действуя на миокард, вызывают следующие основные эффекты.
Положительный инотропный эффект (от греч. inos — волокно, мускул; tropos — направление) - увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.
«Мишенью» для сердечных гликозидов является магнийзависимая Na+, К+-АТФаза, локализованная в мембране кардиомиоцитов. Этот фермент осуществляет транспорт ионов Na+ из клетки в обмен на К+, который поступает в клетку.
Сердечные гликозиды ингибируют Na+, К+-АТФазу, вследствие чего нарушается перенос ионов через клеточную мембрану. Это приводит к снижению концентрации ионов К+ и увеличению концентрации ионов Na+ в цитоплазме кардиомиоцитов. В кардиомиоцитах в норме происходит обмен ионов Са2+ (выводятся из клетки) на ионы Na+ (поступают в клетку). При этом ионы Na+ поступают в клетку по градиенту концентрации. При уменьшении градиента концентрации для ионов Na+ (вследствие повышения концентрации Na+ в клетке) активность этого обмена снижается и концентрация ионов Са2+ в цитоплазме клетки возрастает. Вследствие этого большее количество Са2+депонируется в саркоплазмати-ческом ретикулуме и высвобождается из него в цитоплазму при деполяризации мембраны. Ионы Са2+ связываются с тропонином С тропонин-тропомиозиново-го комплекса кардиомиоцитов и, изменяя конформацию этого комплекса, устраняют его тормозное влияние на взаимодействие актина и миозина. Таким образом, повышение концентрации ионов кальция приводит к большей активности сократительных белков и, как следствие, к увеличению силы сердечных сокращений. Повышение сердечного выброса приводит к улучшению кровоснабжения органов и тканей, нормализуется гемодинамика самого миокарда.
Отрицательный хронотропный эффект (от греч. chronos - время) - урежение сокращений сердца и удлинение диастолы, связанное с усилением парасимпатических влияний на сердце (повышением тонуса вагуса). Отрицательное хронотропное действие сердечных гликозидов устраняется атропином. Вследствие урежения сердечных сокращений и удлинения диастолы создаются условия, благоприятствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда во время диастолы. Устанавливается более экономный режим работы сердца (без увеличения потребления миокардом кислорода).
Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos — дорога). Сердечные гликозиды оказывают как прямое, так и связанное с повышением тонуса вагуса угнетающее влияние на проводящую систему сердца. Сердечные гликозиды угнетают проводимость атриовентрикулярного узла, уменьшают скорость проведения возбуждения от синусового узла («водителя ритма») к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.
В больших дозах сердечные гликозиды повышают автоматизм кардиомиоцитов (повышается автоматизм в волокнах Пуркинье), что может привести к образованию эктопических (дополнительных) очагов возбуждения и появлению дополнительных внеочередных сокращений (экстрасистол).
В небольших дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда в ответ на стимулы (увеличивают возбудимость миокарда - положитель-
ный батмотропный эффект, от греч. eathmos — порог). В больших дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды повышают силу и уменьшают частоту сокращений миокарда (сокращения становятся более сильными и редкими). При этом увеличивается ударный объем и сердечный выброс, улучшается кровоснабжение и оксигенация органов и тканей, увеличивается почечный кровоток и уменьшается задержка жидкости в организме, снижается венозное давление и застой крови в венозной системе. В результате исчезают отеки, одышка, повышается диурез. Кроме того, сердечные гликозиды оказывают прямое влияние на почки. Блокада Na+,K+-ATOa3b приводит к торможению реабсорбции натрия и усилению диуреза.
Препараты сердечных гликозидов получают из растительного сырья. В медицинской практике применяют индивидуальные сердечные гликозиды и их полу-синтетйческие производные, а также галеновые и новогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты).
Поскольку сердечные гликозиды являются сильнодействующими веществами, а их препараты могут существенно различаться по активности, перед применением препаратов проводят их биологическую стандартизацию - оценку активности в сравнении со стандартным препаратом. Обычно активность препаратов определяют в опытах на лягушках и выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца в систоле у большинства подопытных лягушек. Так, 1 г листьев наперстянки должен содержать 50-66 ЛЕД, 1 г дигитокси-на - 8000-10 000 ЛЕД, 1 г целанида - 14 000-16 000 ЛЕД, а 1 г строфантина -44 000-56 000 ЛЕД. Кроме того, используют кошачьи (КЕД) и голубиные (ГЕД) единицы действия.
Сердечные гликозиды различаются не только по их биологической активности, но и по фармакокинетическим свойствам (скорости и степени всасывания, характеру элиминации), а также по способности к кумуляции при повторном введении. Различаются они по скорости развития эффекта и продолжительности действия.
Дигитоксин - гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуровой {Digitalispurpurea), является липофильным неполярным соединением, поэтому почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность его составляет 95—100%. С белками плазмы крови связывается на 90—97%. Дигитоксин метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой, а также частично экскретируется с желчью в кишечник, где подвергается энтероге-патической рециркуляции (снова реабсорбируется и поступает в печень); t1/2 составляет 4—7 дней.
Назначают дигитоксин внутрь в виде таблеток при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях. Препарат начинает действовать через 2—4 ч (латентный период) после приема, максимальный эффект отмечается через 8—12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы составляет 14-21 день. Так как дигитоксин в значительной степени связывается с белками, медленно инактивируется и выводится из организма, он обладает выраженной способностью к материальной кумуляции.
Дигоксин — гликозид наперстянки шерстистой {Digitalis lanata), по сравнению с дигитоксином обладает меньшей липофильностью (большей полярностью). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Степень и скорость всасывания из таблеток, выпускаемых различными фирмами, могут быть
различными. Биодоступность дигоксина при введении внутрь составляет 60-85%. Дигоксин в меньшей степени, чем дигитоксин связывается с белками плазмы крови (на 25-30%). Метаболизируется дигоксин только в небольшой степени и в неизмененном виде (70—80% от принятой дозы) выводится почками; t — 32-48 ч. У больных с хронической почечной недостаточностью почечный клиренс дигоксина снижается, что требует уменьшения дозы.
Дигоксин — основной препарат сердечных гликозидов в клинической практике. Дигоксин применяется при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, пароксизмальная тахикардия). Антиаритмическое действие препарата связано с угнетением атриовентрикулярной проводимости, вследствие чего уменьшается количество импульсов, поступающих от предсердий к желудочкам и нормализуется ритм сокращений желудочков. При этом не происходит устранения аритмии предсердий. Назначают дигоксин внутрь и внутривенно. Дигоксин применяют при хронической и острой (вводят внутривенно) сердечной недостаточности. При хронической сердечной недостаточности препарат назначают внутрь в виде таблеток. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1—2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При внутривенном введении действие наступает через 20—30 мин и достигает максимума через 3 ч. Действие после прекращения приема препарата при ненарушенной функции почек продолжается от 2 до 7 дней. В связи с меньшей способностью связываться с белками и более быстрым по сравнению с дигитоксином выведением из организма дигоксин меньше кумулирует.
Для лечения хронической сердечной недостаточности дигоксин применяют в дозах, обеспечивающих стабильную терапевтическую концентрацию в крови (0,8-2 нг/мл). При этом вначале назначают нагрузочную («насыщающую») дозу, а затем малые поддерживающие дозы. Индивидуальная «насыщающая» суточная доза сердечных гликозидов — доза, при которой достигается оптимальный эффект без признаков интоксикации. Эта доза достигается эмпирически и может не совпадать со средней «насыщающей» суточной дозой, рассчитанной по массе тела для большинства больных. При достижении «насыщения» (уменьшение частоты сердечных сокращений до 60—70 уд./мин, уменьшение отеков и одышки) используются индивидуальные поддерживающие дозы. Определение концентраций дигоксина в крови (мониторинг) позволяет оптимизировать дозирование препарата и предупредить появление токсических эффектов.
При невозможности проведения мониторинга достижение «насыщения» проводится с использованием специальных схем дигитализации (быстрая и медленная дигитализация) при постоянном ЭКГ-контроле. Наиболее безопасна и поэтому более распространена медленная схема дигитализации (малыми дозами в течение 7-14 дней).
Ланатозид С- первичный (генуинный) гликозид из листьев наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), по химической структуре, физико-химическим и фармакокинетическим свойствам сходен с дигоксином. При введении внутрь всасывается несколько в меньшей степени (биодоступность составляет 30-40%). Связывается с белками плазмы крови на 20—25%. Метаболизируется с образованием дигоксина и метаболитов. Выводится почками в неизмененном виде, в виде дигоксина и метаболитов, t — 28-36 ч. Показания к применению такие же, как у дигоксина. Оказывает более «мягкий» эффект (лучше переносится пожилыми больными).
Строфантин - сердечный гликозид, выделенный из семян строфанта гладкого (Strophantus gratus) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe) является поляр-
ным соединением, практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Поэтому препарат вводят внутривенно. Действие строфантина начинается через 5—10 мин, достигая максимума через 15—30 мин. Выводится почками в неизмененном виде. Полностью выводится из организма в течение 24 ч. Строфантин практически не связывается с белками плазмы крови и не кумулирует в организме. Препарат оказывает быстрое и короткое действие, превосходит по активности препараты наперстянки. Применяют при острой сердечной недостаточности, вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы.
Коргликон - препарат, содержащий сумму гликозидов из листьев ландыша (Convallaria majalis). По характеру действия и фармакокинетическим свойствам близок к строфантину. Оказывает несколько более продолжительное действие. Применяют при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно медленно (в растворе глюкозы).
Сердечные гликозиды обладают небольшой широтой терапевтического действия, поэтому токсическое действие сердечных гликозидов (гликозидная интоксикация) проявляется довольно часто.
При передозировке сердечных гликозидов возникают как кардиальные, так и экстракардиальные нарушения. Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
—аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол (дополнительных сокращений), возникающих после определенного числа (одного или двух) нормальных сердечных сокращений (бигеминия — экстрасистола после каждого нормального сердечного сокращения, тригеминия - экстрасистола после каждых двух нормальных сокращений сердца). Причина экстрасистолии связана со снижением в волокнах Пуркинье уровня ионов калия и повышением автоматизма, а также с чрезмерным повышением внутриклеточной концентрации Са2+.
—частичный или полный предсердно-желудочковый блок, связанный с нарушением проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (вследствие усиления вагусных влияний на сердце).
Наиболее частой причиной смерти при интоксикации сердечными гликози-дами является фибрилляция (мерцание) желудочков. При этом возникают беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон с частотой 450—600 в минуту, вследствие чего сердце перестает функционировать.
Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:
—диспепсия: тошнота, рвота (возникают в основном из-за возбуждения пусковой зоны рвотного центра);
—нарушение зрения (ксантопсия) — видение окружающих предметов в желто-зеленом цвете, связанное с токсическим действием сердечных гликозидов на зрительные нервы;
—психические нарушения: возбуждение, галлюцинации.
Кроме того, отмечаются утомляемость, мышечная слабость, головная боль,
кожные высыпания.
Факторами, повышающими риск возникновения интоксикации, являются ги-покалиемия и гипомагнийемия.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют:
—для устранения желудочковых экстрасистол — антиаритмические средства блокаторы натриевых каналов (фенитоин, лидокаин), при предсердно-желудоч-ковом блоке для устранения влияния вагуса на сердце назначают атропин;
—для восполнения дефицита ионов магния и калия — препараты калия и магния (калия хлорид, панангин, аспаркам);
- для связывания ионов кальция вводят внутривенно динатриевую соль ЭДТА;
- для восстановления активности Na+, К+-АТФазы - донатор сульфгидрильных групп унитиол.
В качестве антидота при интоксикации препаратами наперстянки (дигоксин, дигитоксин) используют препарат антител к дигоксину (Дигибинд).