Несовместимость лекарственных средств, обусловленная физико-химическими явлениями
Причиной физико-химической несовместимости могут быть: 1) нерастворимость лекарственных препаратов и условия, ухудшающие их растворимость;
1 Проблема рациональности пропнесп и их сопместпмостш широко ■рассматривается и кн.: II. Л. Муравьев, В. Д. Ко.илпш, Л. II. Кудрин. Несовместимость лекарственных средств (нерациональные лекарственные сочетания). — М.: Медицина, 1978.
2) коагуляция коллоидных систем и растворов высокомолекулярных
соединений, коалесценцпя (расслоение) эмульсий;
3) отсыревание и расплавление сложных порошков;
4) адсорбционные явления в лекарствах.
Нерастворимость лекарственных препаратов и условия, ухудшающие их растворимость. Кэтой группе несовместнмоетей, помимо назначения явно нерастворимых веществ, относятся такие случаи, когда количество растворителя, указанное в рецепте, недостаточно для растворения выписанных лекарственных препаратов, независимо от того, твердые они пли жидкие. Кроме того, ухудшение условий растворимости лекарственных веществ может происходить при смене растворителя или, что встречается реже, под влиянием сильных электролитов с одноименными ионами. Во всех этих случаях имеет место превышение предела растворимости. В лекарстве образуются либо несмешива-ющисся жидкости, либо осадок. При этом имеется в виду, что в осадке находится ядовитое или сильнодействующее вещество.
Коагуляция коллоидных систем и растворов высокомолекулярных соединений. Коалесценция (расслоение) эмульсий.Коагуляция — слипание частиц в дисперсных и особенно коллоидных системах с образованием более или менее крупных агрегатов. Коагуляция, если она зашла далеко, приводит к образованию хлопьев, выпадающих в осадок или всплывающих. Слипание частиц в эмульсиях переходит в слияние капелек диспергированной жидкости — коалесценцию, являющуюся предельным случаем процесса коагуляции.
Коагуляция — проявление термодинамической неустойчивости. Ее вызывают прежде всего электролиты. При этом чем выше заряд ионов, тем сильнее их воздействие на систему. Коагуляцию могут вызывать щелочно реагирующие вещества, кислоты, соли алкалоидов и подобных им веществ, водоотнимающие средства и вещества, меняющие заряд частиц.
Отсыревание и расплавление сложных порошков.Отсыревание и как следствие потеря сыпучести сложных порошков наблюдаются в тех случаях, когда давление паров смеси порошковидных веществ становится меньше давления водяных паров окружающей среды, вследствие чего смесь притягивает влагу из воздуха и становится гигроскопичной.
Второй случай несовместимости относится к области эвтектики (эвтектика— хорошо плавящийся). Эвтектическая смесь - это смесь веществ определенного состава спостоянной температурой плавления, более низкой, чем каждого вещества в отдельности. Скорость образования жидкости в значительной степени зависит не только от природы компонентов, но и от внешних факторов, главным образом от поверхности соприкосновения, температуры окружающей среды, механического воздействия и т. п. В результате взаимодействия компонентов получаются густые малоподвижные жидкости, трудно кристаллизующиеся и склонные к значительному переохлаждению. Постоянство состава н температуры плавления, а также тот факт, что многие эвтектики по составу отвечают сравнительно простым стехиометрнческим соотношениям компонентов, давали в свое время повод думать, что эвтектика является определенным эндотермическим химическим соединением. Однако микроскопическое исследование кристаллических эвтектик с несомненностью доказало наличие в них двух различных фаз. Таким образом, эвтектику приходится считать частным случаем раствора, а именно раствором, одновременно насыщенным обоими компонентами.
То, как будет внешне проявляться эвтектика (б\тдет ли vm густая мало подвижная жидкость или смесь превратится в комкооОразную
массу), записи! и от количественного соотношения компонентов в смеси порошковидных лекарственных веществ. Явления отсыревания и расплавления сложных порошков не всегда можно разграничить. Часто они сопутствуют друг другу, причем отсыревание предшествует расплавлению.
Адсорбционные явления в лекарствах. С адсорбционными явлениями чаще всего приходится встречаться в порошках, микстурах, взвесях и реже в других лекарственных формах. Адсорбентами являются высокодисперсные вещества, нерастворимые и не всасывающиеся в организме человека (уголь, гидрат окиси алюминия, белая глина, растительные порошки и др.), которые значительно снижают терапевтическую активность лекарств при одновременном прописывании их с алкалоидами, глпкозпдами и другими веществами.
Несовместимость лекарственных средств, обусловленная химическими явлениями
Нерациональные в химическом отношении сочетания лекарственных веществ имеют место во всех лекарственных формах, по наибольшее распространение они получили в жидкостях, что вполне закономерно. 13 жидкой среде создаются наиболее благоприятные условия для возникновения и течения разнообразных химических процессов.
Классифицировать неразумные химические сочетания можно двояко. Можно положить в основу тип химической реакции (окислительно-восстановительные процессы, реакции обменного разложения, нейтрализации, гидролиз и др.). Однако более удобна в практическом отношении классификация по визуальным признакам протекающих реакции, тем более что одно и то же проявление, например осадки, могут возникать и результате разных химических процессов.
Придерживаясь классификации по визуальным признакам, все известные случаи химических несовместимостей можно разделить на следующие группы: 1) образование осадков; 2) изменение окраски лекарства; 3) изменение запаха лекарства и выделение газообразных веществ; 4) изменения, протекающие без внешних проявлений.
Образован не осадков
Эти случаи химических несовместпмостей специфичны только для жидких лекарственных форм. Причины образования осадков разнообразны, п осадки могут содержать самые различные вещества, в том числе ядовитые и сильнодействующие. Иногда осадки содержат 2— 3 вещества, а химические явления не ограничиваются только образованием оса Т.КОВ.
ОСАДКИ АЛКАЛОИДОВ И АЗОТИСТЫХ ОСНОВАНИЙ.Образование осадков в жидких лекарствах, в состав которых входят препараты алкалоидов и других азотистых оснований, — наиболее частое явление в аптечной практике.
Осадки оснований алкалоидов. Алкалоиды являются слабыми основаниями и поэтому из своих солей могут быть вытеснены более сильными основаниями (едкие и углекислые щелочи и препараты, обладающие щелочной реакцией). Большая часть солей алкалоидов легко растворима в воде. Что касается оснований алкалоидов, то они, как правило, очень трудно растворимы в воде и поэтому, будучи вытеснены из солеи, выпадают в осадок. Исключениями являются кодеин, тер-мопепн, пилокарпин и некоторые другие алкалоиды.
Некоторые алкалоиды (пурнновая группа) не выпадают в осадок иод влиянием щелочей, но выпадают в кислой среде. Щелочное воз-
действие на алкалоиды часто сопровождается деструкцией их молекул.
Основания алкалоидов могут выпадать в осадок не только в результате воздействия вытесняющих солей, но также в случае их разложения и в результате реакции нейтрализации, изменяющей рП среды лекарства.
Осадки азотистых оснований(не алкалоидов). Соли слабых органических азотистых оснований в щелочных средах ведут себя аналогично солям алкалоидов. В частности, несовместимы со щелочно действующими веществами такие синтетические заменители морфина, как лидол, промедол, текодин, тифен и др. Несовместимы со щелочными ингредиентами и синтетические заменители кокаина: новокаин, дика-ин, совкаин.
Осадки солей алкалоидов и азотистых оснований.Осадки солей алкалоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции обменного разложения получаются более трудно растворимые соли (сульфаты, бензоаты и некоторые органические кислоты, содержащиеся в растительных извлечениях).
Осадки, образовавшиеся в результате взаимодействия алкалоидов с галогенами и их соединениями.Соединение йода с йодидом калия способно осаждать алкалоиды в виде полийодидов следующего состава: алкалоид (Ь)х-(К1)у, а соединение йодида ртути с йодидом калия—давать осадки алкалоидов в виде йодомеркуриатов. Йодид калия со многими алкалоидами и азотистыми основаниями образует осадки в виде гидройодидов.
Бромиды в меньшей степени, чем йодиды, но все же в ряде случаев являются причиной образования осадков труднорастворнмых броми-стоводородных солей алкалоидов.
Осадки танатов алкалоидов и азотистых оснований.Алкалоиды сдубильными веществами образуют нерастворимые в воде танаты алкалоидов. Это свойство использовано, как известно, для идентификации алкалоидов.
ОСАДКИ В ЛЕКАРСТВАХ С СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ.Препараты сердечных гликозидов могут образовывать осадки при со-чега.нии их в одном лекарстве с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами. Чаще всего причиной выпадения в осадок сердечных гликозидов являются дубильные вещества.
Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию кислот, щелочей и окислителей. Наблюдающаяся при этом частичная или полная их инактивация иногда сопровождается образованием ядовитых осадков других лекарственных веществ.
ОСАДКИ В ЛЕКАРСТВАХ С АНТИБИОТИКАМИ.Пенициллин содержит нестойкое лактамное кольцо, легко подвергающееся гидролизу под действием кислот, щелочей, а также некоторых спиртов, тяжелых металлов и ферментов. О происходящей при этом деструкции молекулы данного антибиотика можно судить, в частности, по образованию осадков.
ОСАДКИ ПРОИЗВОДНЫХ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ И СУЛЬФАНИЛАМИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ.Водорастворимые производные барбитуровой кислоты несовместимы скислотами, солями щелочно-земельных металлов, солями органических оснований и некоторыми другими веществами.
В случае взаимодействия кислот из натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов выпадают эти производные, растворимость которых низкая по сравнению с натриевыми солями.
При сочетании в одном лекарстве натриевых солей производных барбитуровой кислоты и солеи щелочно-земельных металлов образуются их гидроокиси и производные барбитуровой кислоты.
При взаимодействии натриевых солей производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов с солями алкалоидов и азотистых оснований происходят обменные реакции, в результате которых представители обеих групп оказываются в осадке.
ОСАДКИ СОЕДИНЕНИЙ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ.Наиболее часто осадки в жидких лекарствах образуют соединения серебра, свинца, ртути, цинка, алюминия. Соединения тяжелых металлов могут образовывать осадки с алкалоидами и азотистыми основаниями, дубильными веществами, солями щелочных и щелочно-земельных металлов, соединениями галогенов, ферментами, сердечными гликозидами, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов и т. д. Наконец, осадки могут появляться при обменных реакциях между солями самих тяжелых металлов.
Изменение окраски лекарств
Изменение цвета лекарства может быть вызвано разными причинами. Часто это происходит в результате окислительно-восстановительных процессов. Например, резорцин, как и другие фенолы, в щелочной среде легко окисляется кислородом воздуха. Продукты окисления оказывают рвотное действие. Резорцин несовместим со щелочами и в порошках. Например, смесь резорцина натрия с гидрокарбонатом быстро приобретает бурую окраску. Очень нестойки сочетания, в состав которых входит апоморфин и щелочнодействующие компоненты. Продукты окисления выпавшего основания окрашивают микстуры в зеленый цвет.
Причиной изменения цвета может быть и реакция нейтрализации. Например, сочетание ягодных сиропов со щелочами вызывает изменение красивого цвета сиропа в неопределенный грязный цвет.
Изменение запаха лекарства и выделение газообразных веществ
Изменение запаха как результат химической несовместимости вызывает образование новых веществ. Например, кислоты, включаемые в лекарства с нитритом натрия, являются причиной выделения окислов азота.
Перекись водорода несовместима со щелочами (натрия тетраборат), фенолами (резорцин), непредельными соединениями (имеются в ланолине). Резорцин несовместим со щелочами.
Изменения, протекающие без видимых внешних проявлений
Эта группа химических несовместимостей наиболее трудна для распознавания, поскольку взаимодействие между компонентами лекарства визуально не фиксируются. О неразумности таких сочетаний приходится судить лишь по отсутствию или снижению ожидаемого лечебного эффекта с последующим подтверждением химическим или биологическим путем.
Типичным примером глубоких химических изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить сочетания пенициллина с некоторыми лекарственными веществами. Например, адреналин, спирт, а также перекись водорода разрушают пенициллин и, следовательно, вызывают его инактивацию.
Антибиотическая активность стрептомицина и тстрациклинов снижается в щелочной среде. Кроме того, они легко окисляются.
Без видимых внешних изменений большей частью происходит разложение и инактивация сердечных гликозидеш.
Не всегда заметны изменения аскорбиновой кислоты и никотиновой кислот, рибофлавина и других витаминов.
Препараты ферментов могут снижать свою активность: пепсин — в присутствии щелочных агентов, а панкреатин -- в присутствии кислот.
Встречаются случаи взаимодействия солей алкалоидов и азотистых оснований с другими препаратами, которые протекают без видимых изменений.
Кажущаяся несовместимость и исправимая несовместимость
К несовместимым сочетаниям иногда неправильно относят рецепты, которые только на первый взгляд кажутся нерациональными. В действительности после вдумчивого анализа такого рецепта может быть найдено и его технологическое решение. Наряду с такими «подозрительными» рецептами в практической работе встречаются также прописи, при выполнении которых возникают или, вернее, могут возникать те или иные затруднения. В некоторых руководствах эти случаи составляют отдельную группу «затруднительных случаев» или «затруднительных рецептов».
Для выделения такой группы рецептов нет никаких оснований, ибо все они выполнимы, если применяется правильная технология. В ряде случаев рецепты с несовместимыми сочетаниями рецептар может исправить в момент их поступления в аптеку, обсудив свои соображения с врачом по телефону. В простейшем случае компоненты лекарства, обусловливающие несовместимость, могут быть отпущены порознь. В некоторых случаях допустима замена одного препарата другим, близкородственным (например, кодеина фосфата кодеином-основаин-ем). Может быть допущен перевод одного соединения в другое без нарушения активности (например, перевод аскорбиновой кислоты в ее натриевую соль путем нейтрализации среды лекарства содой) и т. д.
Фармакологическая несовместимость лекарственных средств
Несовместимость лекарственных веществ в организме принято называть собирательным термином «фармакологическая несовместимость». Часть взаимодействий лекарственных веществ друг с другом в полостях желудочно-кишечного канала возникает по физическим и химическим закономерностям, аналогичным таковым вне организма. К этому разделу нссовместимостей могут быть отнесены взаимодействия лекарственных средств с составными частями пищи, а также с пищеварительными соками при приеме лекарственных средств после еды.
Несовместимость лекарственных средств друг с другом, возникающая in vitro, т. е. в пробирке или шприце, может проявляться и в желудочно-кишечном канале при совместном введении несовместимых в химическом отношении лекарственных средств. Однако, если несовместимые в пробирке лекарственные средства ввести в желудок натощак с интервалом 30—60 мин, они не встретятся и, всосавшись в кровь, окажут присущее им фармакологическое действие.
При парентеральном введении преодолеть физико-химические несовместимости возможно введением веществ в разные места тела или
I
через некоторое время. При этом не возникает химическая несовместимость, потому что в крови вещества соединяются с разными частями ее и, таким образом, разобщаются или не контактируют друг с другом.
Комбинированное назначение лекарственных веществ предполагает не только сохранение в сложном лекарстве их фармакологического лица, но и определенное усиление их действия. В одних случаях синергизм проявляется в виде простого суммирования эффектов действия, в других — в более сложной форме потенцирования, когда эффект действия смеси больше суммы эффектов действия отдельных ее ингредиентов.
Однако при комбинировании лекарственных веществ не исключена возможность ослабления или даже полной потери лечебного эффекта лекарства. Эти негативные явления должны, естественно, наблюдаться в случае сочетания веществ, действующих на организм в противоположном направлении. Однако для объективной оценки той или иной лекарственной комбинации в фармакологическом отношении формальных знаний о действии лекарственного препарата на организм еще недостаточно. Фармакологическая несовместимость лекарственных веществ может возникать только в определенных конкретных случаях.
Лекарственные вещества часто обладают разнообразным действием на организм. В связи с этим комбинации их могут обусловливать синергизм одних эффектов и антагонизм других. Так, амидопирин усиливает аналыезирующее действие барбитала, но ослабляет его снотворный эффект. Сульфаниламидные препараты усиливают болеутоляющий эффект морфина, но ослабляют его угнетающее действие на дыхательный центр.
Иногда размер доз оказывает влияние на то, будут ли данные лекарственные вещества при их совместном применении являться синер-гистами (при применении малых доз) или антагонистами (при применении максимальных доз).
Раздел I