Механизмы декомпенсации сердечной недостаточности
Параллельно с интра- и экстракардиальными компенсаторными изменениями, которые развиваются при сердечной недостаточности, появляются и постепенно прогрессируют повреждения сердечной мышцы, приводящие к снижению ее сократительной способности. На определенной стадии процесса такие явления могут быть обратимыми. При продолжении или усилении действия причинного фактора, вызвавшего сердечную недостаточность, а также при срыве механизмов компенсации развиваются необратимые диффузные изменения миокарда с характерной клинической картиной декомпенсированной сердечной недостаточности.
Патогенез сердечной недостаточности представляется следующим образом. Многочисленный ряд примеров патологии сер-
дечной деятельности (кардиомиопатии, нарушения коронарной перфузии и др.) индуцирует кислородное голодание миокарда. Известно, что в условиях нормального кровоснабжения важным энергетическим субстратом для сердечной мышцы являются свободные жирные кислоты, глюкоза и молочная кислота. Гипоксия приводит к нарушению процессов аэробного окисления субстратов в цикле Кребса, к угнетению окисления НАДН в дыхательной цепи митохондрий. Все это способствует накоплению недоокисленных продуктов метаболизма свободных жирных кислот и глюкозы (ацил-КоА, лактат). Усиленное образование ацил-КоА в кардиомиоцитах негативно сказывается на энергетическом метаболизме клетки. Дело в том, что ацил-КоА является ингибитором аденилаттранслоказы - фермента, который осуществляет транспорт АТФ из митохондрий в саркоплазму. Аккумуляция ацил-КоА приводит к нарушению этого транспорта, усугубляя энергетический дефицит в клетке.
Единственным источником энергии для кардиомиоцитов становится анаэробный гликолиз, интенсивность которого в условиях гипоксии резко возрастает. Однако «коэффициент полезного действия» анаэробного гликолиза по сравнению с эффективностью энергопродукции в цикле Кребса намного ниже. В силу этого анаэробный гликолиз не в состоянии полностью возместить энергетические потребности клетки. Так, при анаэробном расщеплении одной молекулы глюкозы образуются всего две молекулы АТФ, в то время как при окислении глюкозы до углекислого газа и воды - 32 молекулы АТФ. Нехватка высокоэнергетических фосфатов (АТФ и креатинфосфата) приводит к нарушению энергозависимого процесса удаления ионов кальция из саркоплазмы кардиомиоцитов и возникновению кальциевой перегрузки миокарда.
В норме увеличение концентрации Ca2+ в кардиомиоцитах вызывает образование мостиков между цепочками актина и миозина, что является основой сокращения клеток. Вслед за этим происходит удаление избытка ионов кальция из саркоплазмы и развитие диастолы. Кальциевая перегрузка клеток миокарда при его ишемии ведет к остановке процесса сокращения - расслабления в стадии систолы, формируется контрактура миокарда- состояние, при котором кардиомиоциты перестают расслабляться. Возникшая зона асистолии характеризуется повышенным тканевым напряжением, что ведет к сдавлению коронарных сосудов и связанному с этим усугублению дефицита коронарного кровотока.
Ионы Са активируют фосфолипазу А2, которая катализирует расщепление фосфолипидов. В результате этого образуются одна молекула свободной жирной кислоты и одна молекула лизофосфатида. Свободные жирные кислоты обладают детергентоподобным действием и в случае избыточного их накопления в миокарде могут повреждать мембраны кардиомиоцитов. Еще более выраженный кардиотоксический эффект оказывают лизофосфатиды. Особенно токсичен лизофосфатидилхолин, который может провоцировать аритмии. В настоящее время роль свободных жирных кислот и лизофосфатидов в патогенезе ишемического повреждения сердца никем не оспаривается, однако молекулярная природа необратимого повреждения кардиомиоцитов не сводится только к накоплению этих веществ в клетках сердечной мышцы. Кардиотоксическими свойствами могут обладать и другие продукты метаболизма, например активные формы кислорода (АФК).
К АФК относятся супероксидный радикал (O2*-) и гидроксильный радикал O2*-, которые обладают высокой окислительной активностью. Источником АФК в кардиомиоцитах является дыхательная цепь митохондрий и прежде всего цитохромы, которые в условиях гипоксии переходят в восстановленное состояние и могут быть донорами электронов, «передавая» их молекулам кислорода с образованием не молекулы воды, как это происходит в норме, а супероксидного радикала (O2*-). Кроме того, образование свободных радикалов катализируется ионами металлов с переменной валентностью (прежде всего ионами железа), которые всегда присутствуют в клетке. АФК взаимодействуют с молекулами белков и полиненасыщенных жирных кислот, превращая их в свободные радикалы. Вновь образованные радикалы могут, в свою очередь, взаимодействовать с другими молекулами белков и жирных кислот, индуцируя дальнейшее образование свободных радикалов. Таким образом, реакция может принимать цепной и разветвленный характер. Если пероксидации подвергаются белки ионных каналов, то происходит нарушение процессов ионного транспорта. Если гидроперекиси образуются из молекул ферментов, последние теряют свою каталитическую активность.
Образование гидроперекисей полиненасыщенных жирных кислот, входящих в молекулярную структуру мембранных фосфолипидов, способствует изменению биологических свойств мембран. В отличие от жирных кислот гидроперекиси являются водорастворимыми веществами, и появление их в структуре гидрофобного
фосфолипидного матрикса клеточных мембран приводит к формированию пор, пропускающих ионы и молекулы воды. Кроме того, изменяется активность мембраносвязанных ферментов.
Процесс возникновения гидроперекисей жирных кислот является одним из звеньев перекисного окисления липидов (ПОЛ), которое включает в себя свободнорадикальное образование альдегидов и кетонов - продуктов ПОЛ. Согласно концепции Ф.З. Меерсона, продукты ПОЛ обладают кардиотоксическими свойствами, их накопление в клетке приводит к повреждению сарколеммы, а также лизосомальных и митохондриальных мембран. На заключительном этапе повреждения, предшествующем гибели клеток, особая роль отводится активации протеолитических ферментов. Обычно эти энзимы находятся в цитоплазме кардиомиоцитов в неактивном состоянии или локализованы внутри лизосом, мембраны которых изолируют их от структурных элементов клетки. В связи с этим в норме протеазы не оказывают цитотоксического действия. В условиях ишемии перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция и закисление цитоплазмы за счет накопления лактата приводят к активации внутриклеточных протеаз. Кроме того, повышение проницаемости лизосомальных мембран под действием фосфолипаз и продуктов ПОЛ способствует выходу активных протеолитических ферментов в саркоплазму. Конечным звеном этой патогенетической цепочки является некроз кардиомиоцитов в зоне ишемии и их аутолиз.
Важно отметить, что первыми погибают только те кардиомиоциты, которые отличаются высокой интенсивностью энергетического метаболизма и соответственно повышенной потребностью в кислороде. В то же время фибробласты и клетки проводящей системы менее зависимы от доставки кислорода и сохраняют свою жизнеспособность. Функциональная активность фибробластов обеспечивает процессы рубцевания.
Клетки проводящей системы, сохраняя жизнеспособность в условиях кислородного голодания, существенно изменяют свои электрофизиологические характеристики, что может способствовать возникновению аритмий. В результате повреждения мембран и снижения образования АТФ изменяется активность К+/ Na+-АТФазы, что сопровождается усиленным поступлением натрия в кардиомиоциты и выходом из них калия. Это увеличивает электрическую нестабильность миокарда и способствует развитию аритмий.
Гипоксическая сократительная дисфункция сердца усугубляется нарушением процессов нейрогуморальной регуляции функционального состояния миокарда. Сердечные боли, приступы аритмии и другие нарушения являются для организма стрессором, т.е. воздействием чрезмерной силы, на которое организм, как и на любое стрессорное воздействие, реагирует активацией симпатоадреналовой системы. При этом происходит выброс катехоламинов из надпочечников и симпатических нервных терминалей. Однако, как и любой другой компенсаторный процесс, активация симпатоадреналовой системы в конце концов приобретает негативную окраску. Наступает период декомпенсации. Схематично последовательность событий представлена на рисунке 15-12.
В настоящее время установлено, что при хронической активации симпатоадреналовой системы происходят постепенная Са2+- перегрузка кардиомиоцитов и их контрактура, нарушается целостность сарколеммы. При гиперактивации адренергической системы формируется электрическая нестабильность миокарда. Последняя способствует возникновению фибрилляции желудочков сердца,
Рис. 15-12.Роль симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности: ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ЧСС - частота сердечных сокращений
поэтому каждый третий пациент при хронической сердечной недостаточности погибает внезапно, иногда сердечная смерть наступает на фоне внешнего благополучия и положительной клинической динамики.
Адренергическая тахикардия сопровождается повышением потребности миокарда в кислороде, что наряду с Са2+-перегрузкой еще больше усугубляет энергетический дефицит в клетках миокарда. Включается защитно-приспособительный механизм, получивший название гибернации (спячки) кардиомиоцитов. Часть клеток перестает сокращаться и отвечать на внешние стимулы, потребляя при этом минимум энергии и экономя кислород для активно сокращающихся кардиомиоцитов. Таким образом, количество обеспечивающих насосную функцию сердца клеток миокарда может существенно уменьшиться, способствуя усугублению сердечной недостаточности.
Кроме того, гиперактивация симпатоадреналовой системы усиливает секрецию ренина почками, выступая в роли стимулятора РААС. Образующийся ангиотензин-II оказывает ряд негативных эффектов на сердечно-сосудистую систему. Он способствует увеличению адренореактивности сердца и сосудов, усиливая тем самым кардиотоксическое действие катехоламинов. Одновременно этот пептид увеличивает периферическое сопротивление кровеносных сосудов, что, безусловно, способствует увеличению постнагрузки на сердце и весьма негативно сказывается на гемодинамике. Кроме того, ангиотензин-II может самостоятельно или через активацию образования цитокинов (биологически активные вещества белковой природы, образующиеся в миокарде и других тканях) стимулировать программируемую гибель кардиомиоцитов («апоптоз»).
Наряду с отмеченным, повышение уровня ангиотензина-II негативно сказывается на состоянии водно-солевого гомеостаза, поскольку этот пептид активирует секрецию альдостерона. В результате в организме задерживается избыточное количество воды и натрия. Задержка натрия повышает осмолярность крови, в ответ на которую происходит активация секреции антидиуретического гормона, что приводит к уменьшению диуреза и еще большей гидратации организма. В итоге повышается объем циркулирующей крови и увеличивается преднагрузка на сердце. Гиперволемия ведет к раздражению механорецепторов, локализованных в устье полых и легочных вен, «включается» рефлекс Бейнбриджа, возникает
рефлекторная тахикардия, что еще больше увеличивает нагрузку на миокард и потребность сердечной мышцы в кислороде.
Создается «порочный круг», разорвать который можно только с помощью определенных фармакологических воздействий. Ко всему этому присоединяется повышение гидростатического давления в микрососудистом русле, что способствует выходу жидкой части крови в ткани и формированию отеков. Последние сдавливают ткани, что усугубляет нарушение микроциркуляции и еще больше усиливает тканевую гипоксию. При дальнейшем прогрессировании недостаточности кровообращения нарушаются и другие виды обмена, в том числе и белковый, что приводит к дистрофическим изменениям в органах и тканях, нарушению их функции. В конечной стадии хронической сердечной недостаточности развиваются кахексия, маскируемая отеками, гипопротеинемия, появляются признаки почечной и печеночной декомпенсации.