Системы при гиперпролактинемии

Определение понятия.Гиперпролактинемия относится к числу наи­более распространенных эндокринных синдромов, развивающихся на стыке репродуктивной эндокринологии и клинической нейроэн-докринологии. Стремительное накопление знаний в этой области относится к 70—80-м гг. прошлого столетия, после выделения ПРЛ как самостоятельного гормона из гипофиза в 1970 г., что повлекло за собой цепь исследований, посвященных эндокринологии ПРЛ и клинической фармакотерапии гиперпролактинемических состоя­ний с помощью бромкриптина [7, 61, 69].

ПРЛ относится к числу филогенетически наиболее древних гор­монов, секретируемых передней долей гипофиза у позвоночных, причем к настоящему времени описано более 100 отдельных про­явлений биологического его эффекта у различных видов животных (амфибии, рептилии, птицы, млекопитающие). Молекула ПРЛ со­стоит из остатков 198 аминокислот, последовательность включения которых в структуру молекулы в 16 % случаев идентична таковой гормона роста и также (16%) для плацентарного лактогена. Се-кретируемый гипофизом человека ПРЛ имеет различную молеку­лярную массу: -23 кДа (23К), -50 кДа (50К) и > 100 кДа (100К). Наиболее активную молекулярную форму представляет собой 23К ПРЛ, который у большинства людей составляет основную часть

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

иммунореактивного гормона в крови. У женщин репродуктивного возраста стойкое повышение уровня ПРЛ в периферической крови, преимущественно за счет мономерной формы, приводит, как пра­вило, к развитию синдрома персистирующей галактореи-аменореи, гипогонадизму бесплодию [11, 12]. Две другие иммунореактивные формы ПРЛ выявляются в крови обычно в небольших количествах. В ответ на введение антагониста рецепторов дофамина метоклопра-мида прирост содержания иммунореактивного гормона в сыворотке крови происходит в основном за счет низкомолекулярной формы и достигает максимума через 15-60 мин с последующим снижением к 60—120 мин уровня несколько превышающего исходный. Наряду с этим имеются данные о том, что однократное введение агониста ДА бромкриптина вызывает быстрое понижение уровня и обще­го, и низкомолекулярного иммунореактивного ПРЛ в крови при относительно слабом воздействии на уровень содержания высоко­молекулярной его формы.

Молекулярный полиморфизм ПРЛ определяет значительное разнообразие биологических его эффектов при клинических про­явлениях отдельных патологических состояний и симптомоком-плексов, а также нередкое несоответствие между повышенным уровнем ПРЛ в крови и клиникой заболевания. Так, например, при пролактинемии различного генеза, а также при нормопролактине-мической галакторее содержание высокомолекулярного ПРЛ в сы­воротке крови почти в каждом 4-м наблюдении существенно превы­шает содержание низкомолекулярной его формы [12]. На основании изучения особенностей влияния фармакологической стимуляции секреции ПРЛ на уровень содержания высоко- и низкомолекуляр­ных его форм (при гиперпролактинемии с преобладанием ПРЛ с высокомолекулярной массой) было высказано предположение от­носительно различной биохимической природы этих двух форм и о негипофизарном происхождении высокомолекулярной формы или ее основной части. Не исключено, что этот феномен являет­ся следствием связывания мелких молекул ПРЛ с белками плазмы или их агрегации в сыворотке крови после освобождения их ги­пофизом. Возможно также, что одной из причин идиопатической гиперпролактинемии может быть присутствие в циркулирующей крови антипролактиновых аутоантител и связывания именно с ними значительного количества мономера ПРЛ. Результаты этих иссле­дований послужили основанием для рекомендаций относительно

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

целесообразности включения в алгоритм обследования пациенток со сложными в дифференциально-диагностическом отношении формами заболевания определения не только общего ПРЛ,но и высоко- и низкомолекулярных его форм в отдельности [11, 13].

В отличие от других гипофизарных гормонов ПРЛ не специ­ализирован на регуляции какой-либо одной или даже нескольких функций организма, но вовлечен во многие физиологические про­цессы, в том числе в морфогенез, специфические клеточные функ­ции, а также в репродуктивное поведение в целом и гестационный процесс в частности. Многие биологические эффекты ПРЛ— от участия в обмене электролитов до поведенческих реакций — в той или иной степени сопряжены с секрецией стероидных гормонов. Выявлены временные связи между уровнями ПРЛи гонадотропных и стероидных гормонов в периферической крови. К числу наиболее выраженных биологических эффектов ПРЛ относится влияние на молочные железы и выделительную функцию почек. Гиперпролак-тинемия может быть обусловлена функциональной гиперсекрецией (так называемая функциональная гиперпролактинемия) или наличи­ем микро- или макропролактином гипофиза. Сочетающиеся с гипер-пролактинемией нарушения состояния репродуктивной системы у женщин клинически проявляются нарушением овуляции и функции желтого тела, олиго- и/или аменореей, бесплодием, галактореей.

Частота.К сожалению, до настоящего времени мы не распола­гаем надежной информацией о частоте гиперпролактинемических состояний в женской популяции, а представляемые в отдельных литературных источниках сведения касаются обычно определен­ных когорт пациенток, обращающихся за помощью по поводу бес­плодия, аменореи, галактореи и других патологических состояний репродуктивной системы.

В соответствии со сводными данными 12 публикаций, пред­ставленными на основе обобщения материалов 2293 наблюдений, частота выявления гиперпролактинемии у страдающих аменореей женщин достигает в среднем 25,2 % с колебаниями в отдельных ис­следованиях в пределах от 11 до 47 %. Вместе с тем было отмечено, что галакторея имела место лишь у 55,6 % женщин с выявленной в ходе исследования гиперпролактинемией (колебания от 35 до 89 %). Аналогичные данные о частоте гиперпролактинемии получены в одном из исследований при обследования 324 пациенток, обратив­шихся по поводу вторичной аменореи. Гиперпролактинемия была

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

выявлена в 26,3 % случаев, причем в каждом 4-м наблюдении в со­четании с аденомой гипофиза. При скрининговом обследовании 1400 пациенток, обратившихся в клинику бесплодия нашего Цен­тра, различная степень гиперпролактинемии была диагностирована в 18,9% [61].

Косвенное представление о частоте гиперпролактинемии могут дать сведения об этиологической структуре отдельных форм этой патологии, в том числе и у больных, оперированных по поводу про-лактином. Так, по данным анамнеза 120 пациенток, наблюдавших­ся в связи с операциями по поводу микро- и макропролактином, опухоль гипофиза была выявлена на фоне первичной аменореи в 8 % случаев, после стресса — в 2,5 %, после родов — в 10 %, на фоне олигоменореи — в 35 %, после перорального приема контра­цептивов — в 60%. В анамнезе других 45 пациенток, подвергших­ся операции по поводу микропролактином, стресс было отмечен в 4 % случаев, предшествующие выявлению заболевания роды — в 11%, пероральный прием контрацептивов— в 22%, олигомено-рея — в 50%. Кроме того, ²/₃ из них длительное время принимали с лечебной целью эстрогенные и гестагенные препараты. В других литературных источниках можно также встретить указания на то, что при гиперпролактинемии опухоли гипофиза обнаруживаются в 32 % случаев, частота использования оральных контрацептивов достигает 63,5 %, нарушения менструального цикла — 85 % (в том числе олигоменорея — 27 %, аменорея — 58 %, галакторея —67 %, гирсутизм — 42%), снижение либидо отмечают 60,5% пациенток.

Хотя приведенные сведения и не дают полного представления об истинной частоте гиперпролактинемии в женской популяции, тем не менее они позволяют ориентироваться в том, среди каких контингентов гинекологических больных определение концентра­ции ПРЛ в плазме периферической крови необходимо и целесоо­бразно уже на начальных этапах обследования по поводу наруше­ний репродуктивной функции. К настоящему времени совершенно очевидна (и это подтверждает наш личный опыт!) необходимость соответствующего обследования пациенток не только с типичны­ми для синдрома гиперпролактинемии нарушениями, но также и больных с болезнью поликистозных яичников, предменструальным синдромом, так же как и женщин старших возрастных групп при тяжелом и резистентным по отношению к традиционному лечению течении КС.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Этиология и патогенез.Гиперпролактинемия может быть обу­словлена физиологическими причинами, фармакологическими воз­действиями и рядом патологических состояний нейроэндокринной системы. У практически здоровых женщин повышение содержания ПРЛ в плазме периферической крови наблюдается во время сна (что связано с циркадианным биологическим ритмом), после фи­зических упражнений и при стрессовых ситуациях. Уровень ПРЛ возрастает в поздней фолликулиновой фазе менструального цикла, на протяжении беременности, в процессе кормления грудью после родов, во время полового акта. Физиологическая гиперпролактине­мия характерна также для плода и новорожденного в перинатальном периоде.

Гиперпролактинемию могут вызывать следующие причины:

• пролиферация лактотрофов в передней доле гипофиза (про-лактинома);

• другие опухоли гипофиза, которые блокируют тормозящие влияния гипоталамуса, а именно секрецию ПИФ, а также клинически нефункционирующие аденомы гипофиза или опухоли параселлярной локализации (менингиома, кранио-фарингиома);

• эндокринные заболевания: первичный гипотиреоз (как след­ствие пролактинстимулирующего действия тиролиберина), болезнь поликистозных яичников, синдром Иценко—Ку-шинга, а также заболевания легких и почек;

• ятрогенные воздействия лекарственных препаратов: нейро­лептики (фенотиазин, бутирофенон), транквилизаторы (бензодиазепин), антигипертензивные средства (резерпин, метилдофа), эстрогены (высокие дозы), оральные контрацеп­тивы (ОК), а также неблагоприятные экологические условия [131, 150, 204].

В патогенезе нарушений менструальной и репродуктивной функций при стабильной гиперпролактинемии существенную роль играет изменение импульсного ритма секреции ГЛ и гонадотропных гормонов, а степень нарушений ритма и амплитуды секреции ЛГ и ФСГ находится в обратной зависимости от уровня содержания ПРЛ в сыворотке периферической крови [76]. Характеристика импульс­ной секреции ЛГ и ФСГ у здоровых женщин и пациенток с гипер-пролактинемией представлена в табл. 4.1 [76]. Базальный уровень гонадотропных гормонов в крови у большинства пациенток с гипер-

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

пролактинемией и бесплодием не отличается от нормы и только у 18 % обследованных с макропролактиномами больших размеров он снижен [62]. Функциональная активность гонадотрофов (по данным пробы с ГЛ) оказалась сохраненной у всех обследованных пациенток с функциональной гиперпролактинемией и микропролактиномами, уровень ЛГ возрастал в сравнении с исходным на 630 %, ФСГ — на 310%; у пациенток с макропролактиномами — на 321и215% со­ответственно. Своеобразная гиперергическая реакция отмечена у больных с поликистозными яичниками и гиперпролактинемией. Установлено также, что рецепция эстрогенов на уровне гипотала-мо-гипофизарных центров (по данным комбинированной пробы с эстрогенами и ГЛ) находится в пределах нормы вне зависимости от степени гиперпролактинемии. Описаны случаи гиперпролактине­мии, сочетающейся с кальцификацией ножки гипофиза.

Таблица 4.1

Характеристика импульсной секреции ЛГ и ФСГ у здоровых жен­щин (I) и пациенток с гиперпролактинемией (II) (по [76])

* р < 0,05 по отношению к I группе.

Гипоталамическая локализация нарушений репродуктивной функции при гиперпролактиновой аменорее находит подтвержде­ние в ряде публикаций, свидетельствующих о существенном по­вышении уровня содержания в-эндорфина в периферическом кро­вотоке данного контингента больных и его нормализации в случае восстановления овуляции в процессе лечения агонистом ДА парло-делом. При отсутствии эффекта от лечения уровень Р-эндорфина в крови существенно не меняется. Эти данные указывают на роль нарушений опиоидного контроля репродуктивной системы в пато­генезе гиперпролактинемической недостаточности яичников.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Пато- и морфогенез пролактином гипофиза, несмотря на мно­гочисленные исследования, остается предметом длительных дискус­сий. В частности, обращает на себя внимание возникновение ука­занных опухолей у женщин преимущественно репродуктивного воз­раста, причем нередко после гормональной контрацепции или после родов. Многие исследователи отмечают, что применение эстрогенов способствует повышению синтеза и секреции ПРЛ на уровне ги­пофиза. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что рецепторы дофамина, расположенные на мембране лактотрофов, подвержены регулирующему влиянию стероидных гормонов. При высокой концентрации Э₂ и низком содержании прогестерона в периферической крови количество рецепторов снижается; добав­ление же прогестерона способствует восстановлению нормального количества дофаминсвязывающих мест. Остается дискуссионным вопрос о том, являются ли аденомы гипофиза следствием гипер-или гипопродукции гипоталамических факторов или же возникают в результате возможных биохимических дефектов непосредственно в лактотрофах. Высказывается мнение, что именно последние могут служить причиной образования пролактином.

Выделение микро- и макропролактином имеет важное значение для практики, так как каждая из них характеризуется соответству­ющими клиническими проявлениями. Большинство пролактином имеет ультраструктуру, типичную для клеток, активно синтезирую­щих белковые гормоны. В ткани опухоли по мере ее роста нередко обнаруживаются вторичные изменения — кровоизлияния, кальци-фикация, амилоидное перерождение. В окружающей сосуды опухо­ли ткани обнаруживается фиброз. Под влиянием бромкриптина на­блюдаются изменения как общей структуры, так и ультраструктуры пролактином. Через неделю после начала приема препарата размеры лактотрофов уменьшаются почти на 1/₄ (23 %) от исходного. При лечении на протяжении 3 мес. и более усиливается фиброзирова-ние опухоли, однако после его прекращения происходит довольно быстрое восстановление первоначальной конфигурации и структу­ры опухоли. Результаты клинических наблюдений дают основание считать, что, несмотря на отсутствие ультраструктурных различий, микро- и макропролактиномы являются разными в морфогенети-ческом отношении типами опухолей. В отличие от макропролак­тином, микропролактиномы обычно не проявляют выраженной тенденции к росту.

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

Детальное изучение синдрома гиперпролактинемии позволило выделить две основные клинико-патогенетические формы заболе­вания — функциональную (идиопатическую) гиперпролактинемию и гиперпролактинемию, обусловленную наличием микро- или ма-кропролактиномы. Кроме того, при синдроме гиперпролактинемии выделяют заболевания, развивающиеся на фоне кистозных опухо­лей гипофиза и «пустого» турецкого седла.

Особое место в проблеме гиперпролактинемии у женщин за­нимает вопрос о связи этого синдрома с первичным гипертиреозом [63]. Имеются данные, что основными факторами, провоцирую­щими развитие гиперпролактинемии у больных первичным гипо­тиреозом женщин, могут служить беременность, роды и аборты. У больных с первичным гипотиреозом и нормопролактинемией имеет место корреляционная связь между уровнем тироксина и концентрацией ПРЛ, тогда как при гиперпролактинемии подобная связь отсутствует [69].

Значительные сложности в теоретическом и практическом от­ношении вызывает та форма гиперпролактинемии, которую вы­деляют как функциональную, или идиопатическую. В литературе активно обсуждается вопрос о том, является ли она промежуточной стадией в развитии пролактиномы или самостоятельной формой за­болевания. Приводятся данные обследования 75 женщин с регуляр­ным менструальным циклом и 44 пациенток с гиперпролактинеми-ей (концентрация ПРЛ в плазме крови 20—130 нг/мл), позволившие сделать заключение, что больные с диагнозом «идиопатическая ги­перпролактинемии» представляют собой неоднородный контингент. Среди них были выделены пациентки с повышенным уровнем ПРЛ в плазме крови на фоне измененных ответов на соответствующие функциональные пробы и пациентки с недиагностированными ра­нее микро- и макропролактиномами. К аналогичному заключению пришли и другие исследователи [62].

Клиника.Клиническая характеристика синдрома гиперпролак­тинемии довольно разнообразна. Наиболее полное представление об отдельных клинико-патогенетических его формах дает анализ анамнестических и клинических данных, полученных при обсле­довании гетерогенного контингента пациенток, обращавшихся за помощью в клинику женского бесплодия. Частота выявления гипер­пролактинемии у этого контингента женщин настолько велика, что нельзя не согласиться с предлагаемым ВОЗ алгоритмом, согласно

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

которому определение уровня ПРЛ должно служить первым этапом обследования супружеской пары при бесплодном браке [70].

Согласно приводимым по материалам НЦ АГиП РАМН данным обследования пациенток с гиперпролактинемией, наследственная предрасположенность к нарушениям менструального цикла, ней-роэндокринным заболеваниям и бесплодию имеет место у каждой 5-й пациентки, тяжелые стрессовые воздействия в детском и пу­бертатном возрасте — у 8,1 % больных. В большинстве наблюдений возраст менархе и ритм менструаций соответствовали региональным нормам. Вместе с тем к моменту обследования нарушения менстру­ального цикла по типу аменореи имели место в 74,4 % наблюдений, олигоменореи — в 20,4%; менструации были регулярными у 5,2% больных. В 75 % наблюдений бесплодие было первичным. Наруше­ния менструальной и репродуктивной функций при первичном бес­плодии чаще всего выявлялись с началом половой жизни (42,5 %) и после тяжелых стрессовых ситуаций (13 %), а при вторичном — по­сле родов (41,3 %) и самопроизвольного выкидыша (31,7 %). Внезап­ное, без очевидных причин прекращение менструаций было отме­чено в 28,6 % наблюдений, что оказалось довольно характерным для контингента пациенток с быстрорастущими макропролактиномами гипофиза [62].

При гиперпролактинемии нередко наблюдается избыточная мас­са тела, в связи с чем определение уровня ПРЛ рекомендуется также у пациенток с эндокринным ожирением и в случае острой прибавки массы тела. Наблюдения над когортой мужчин с макроаденомами показали, вместе с тем, что прибавка и/или избыточная масса тела с размером опухоли непосредственно не связана. Наряду с этим от­мечено, что лечение, способствующее нормализации уровня ПРЛ, приводит к снижению массы тела в 90 % наблюдений. Избыток мас­сы тела при гиперпролактинемии нередко сочетается с задержкой жидкости в организме, что в определенной степени обусловливает характерный внешний вид данного контингента женщин. Измене­ния водного обмена сопряжены с изменениями в системе регуляции вазопрессин-окситоцин-кортизол. Так, по данным литературы, у здоровых женщин после водной нагрузки наблюдается снижение уровня содержания в плазме крови аргинина-8-вазопрессина, ок-ситоцина и кортизола и одновременно обнаруживается тенденция к снижению уровня ПРЛ, тогда как при гиперпролактинемии про­исходит задержка жидкости на фоне парадоксального повышения

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

содержания аргинина-8 и окситоцина при неизмененном уровне кортизола и отсутствии изменений уровня ПРЛ.

По мере угасания функции репродуктивной системы уровень секреции ПРЛ в организме женщины имеет тенденцию к сниже­нию, и в постменопаузальном периоде уровень секреции ПРЛ ока­зывается сниженным. При постменопаузальном синдроме гипер-пролактинемия относится к числу довольно редких состояний и при обследовании 2322 женщин в этом периоде жизни была выявлена лишь в 1 % наблюдений. Вместе с тем на фоне ЗГТ было отмечено существенное возрастание уровня ПРЛ [174]. Гиперпролактинемия способствует снижению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в организме женщины и в репродуктивном возрасте, что в первую очередь связывают с гипоэстрогенией. При этом, однако, не исключается возможность и прямого воздействия ПРЛ. Гипер­пролактинемия выявляется также и при тяжелых аутоиммунных состояниях, таких как системная красная волчанка, артрит, увеит и др., в связи с чем к числу биологических эффектов ПРЛ относят и иммуномодулирующее воздействие.

К выраженным клиническим проявлениям гиперпролактинемии относятся и психоэмоциональные нарушения. Колебания уровня ПРЛ оказывают влияние на настроение, эмоции и поведение. В ли­тературе можно встретить указания о том, что такие психологические факторы, как стресс и др., могут стимулировать повышение секреции ПРЛ и играть определенную роль в развитии пролактинсекретирую-щей опухоли гипофиза. Основной механизм физиологического воз­действия ПРЛ направлен на метаболическую и поведенческую адап­тацию к беременности и заботу о потомстве. Прицельное изучение психобиологических соотношений при различных формах первич­ной гиперпролактинемии было проведено у 53 женщин 18—64 лет, страдающих персистирующей галактореей и опсоменореей. При двукратном выявлении уровня ПРЛ > 670 мМЕ/мл была использо­вана методология параллельного обследования двумя независимы­ми психиатрами с последующей оценкой надежности процедуры. У находившихся под наблюдением женщин психические наруше­ния, среди которых преобладали аффективные и соматоформные расстройства, были выявлены в 70 % случаев. При исследовании же личностных особенностей было обнаружено характерное сочетание усиленных симбиотических тенденций с консерватизмом, самодо­статочностью и стеничностью [7]. В литературе можно встретить

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

также указания на то, что у больных с пролактиномами психоэмо­циональные нарушения сохраняются иногда и после успешно про­веденного лечения и восстановления нормального гормонального профиля. Между тем у части женщин нормализация уровня ПРЛ и восстановление овуляции под влиянием парлодела сопровождаются исчезновением психосексуальных расстройств.

Что же касается тяжести нарушений менструального цикла, то отмечена прямая коррелятивная зависимость между тяжестью нару­шений менструального цикла и степенью выраженности гиперпро-лактинемии при бесплодии [62]. Уровень ПРЛ существенно выше при олигоменорее — 2440 (2080—2965) мМЕ/л (р < 0,05) и, особенно, аме­норее — 6989 (4960-10048) мМЕ/л (р < 0,01) по сравнению со значе­нием при сохраненном ритме менструаций — 925 (730—965) мМЕ/л. Напротив, между уровнем ПРЛ и содержанием гонадотропинов и Э₂ установлена существенная коррелятивная зависимость. В соот­ветствии с указанными особенностями гормональных соотношений хроническая ановуляция отмечена у всех больных с аменореей и у 71 % с олигоменореей, а недостаточность лютеиновой фазы цик­ла — у 29 % больных с олигоменореей и у всех больных с регулярным ритмом менструации.

Значительный интерес вызывают особенности развития га-лактореи у данного контингента больных. Выше были приведены данные, свидетельствующие о том, что хотя галакторея и патог-номонична для гиперпролактинемии, но отнюдь не является об-лигатным ее признаком. При гиперпролактинемии и бесплодии она была диагностирована у 77,4% больных, причем у 3,3% она носила транзиторный характер. В 55,6 % наблюдений появление галактореи совпало хронологически с нарушениями менструаль­ного цикла, а в каждом 5-м наблюдении выявление галактореи на 1,2 ± 0,8 года предшествовало их появлению. У 64 % пациенток об­условленная приемом эстроген-гестагенных препаратов галакторея возникала одновременно с нарушениями менструального цикла. Среди данного контингента больных галакторея диагностирована у 75,6% пациенток с аменореей, у 50,9% — с олигоменореей и у 28,5 % — с регулярным ритмом менструаций. Рентгенологическими методами патология молочных желез обнаружена у значительного большинства больных, из числа которых у 52,3 % были выявлены гиперпластические процессы, что в 2 раза превышает средние по-пуляционные данные. Не соответствующие возрасту инволютивные

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

изменения отмечены в 26,2 % наблюдений, гирсутизм различной степени — в 38,3 %; уровень кортизола колебался в пределах нор­мы; СПКЯ был диагностирован у 11,8 % пациенток. При выявлении гиперандрогении сочетанный генез последней выявлен в 58,3 % слу­чаев, яичниковый — в 29,2 %, надпочечниковый — в 12,5 %.

Таким образом, современный этап развития учения о нарушениях репродуктивной системы при гиперпролактинемии пополнился но­выми и важными для повседневной клинической практики данными относительно функциональной гиперпролактинемии и связи между повышением уровня ПРЛ в периферической крови с некоторыми патологическими состояниями женской половой системы. Исполь­зование возможностей эндоскопических технологий для верифика­ции этих состояний при бесплодии позволило дифференцировать их частоту у женщин с регулярным циклом и олигоменореей. При регулярном менструальном цикле и гиперпролактинемии наружный генитальный эндометриоз был выявлен в 55,4 % наблюдений, хрони­ческое воспаление органов малого таза — в 27,2 %, миома матки — в 12,1 %, киста яичников — у 4,8 % женщин. При олигоменорее струк­тура гинекологических заболеваний оказалась иной. Так, у 66,6 % женщин этой группы были выявлены поликистозные яичники, у 11,9% — наружный генитальный эндометриоз, у 9,6% — хрониче­ское воспаление органов малого таза, у 4,8 % — миома матки. Изме­нения со стороны гениталий отсутствовали в 7,1 % наблюдений [60]. Наряду с выявленными закономерностями значимость результатов этих исследований заключается также и в том, что они проливают свет на природу и степень вовлеченности центральных структур регуляции репродуктивной системы женщины в патофизиологию системных изменений при распространенных гинекологических заболеваниях.

Диагноз.Важную роль в установлении диагноза играет тща­тельное изучение общего и специального анамнеза с обращением особого внимания на воздействие разнообразных стрессорных фак­торов. Накопленный в последние два десятилетия опыт позволяет утверждать, что выявление повышенного уровня ПРЛ в плазме пе­риферической крови является одним из важнейших показателей нарушения процессов гипоталамической регуляции. Поскольку в развитии гиперпролактинемии ведущую роль играет широкий спектр системных изменений преимущественно центрального ге-неза, очевидна необходимость детального общетерапевтического обследования пациенток с уделением большого внимания состоя-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

нию эндокринной системы, особенно функции щитовидной железы и коры надпочечников. Выявление у данного контингента больных первичного гипотиреоза или другой эндокринной патологии может оказать существенное влияние на составление индивидуальной про­граммы лечебных мероприятий.

Определение уровня ПРЛ в плазме периферической крови обыч­но сочетают с традиционной оценкой состояния репродуктивной системы путем определения соотношений между гонадотропными и половыми стероидными гормонами. В связи с тем, что наряду с бесплодием к числу наиболее характерных клинических проявлений нарушений репродуктивной системы при гиперпролактинемии от­носятся нарушения менструальной функции по типу олиго- или аменореи, одной из первоочередных задач является проведение дифференциального диагноза между основными клиническими вариантами этих нарушений.

В соответствии с общепринятыми представлениями, первичная аменорея — это отсутствие менархе у девочек-подростков в возрасте 16 лет, вторичная аменорея — отсутствие менструаций на протяже­нии 6 мес. у нормально менструировавших до развития заболевания женщин. Поскольку представление об аменорее относится к числу симптомов, а не диагнозов, трактовка результатов гормональных исследований требует четкой ориентации врача в патогенетических характеристиках основных форм аменореи у женщин репродуктив­ного возраста — гиперпролактиновой, гипо- и гипергонадотропной и нормогонадотропной, обусловленной нарушениями цирхорально-го ритма выделения ГЛ.

Параллельно с определением гонадотропных гормонов и ПРЛ исследуют концентрацию тиреоидных гормонов и содержание кор-тизола. При определении степени пролактинемии следует учитывать особенности физиологических колебаний уровня содержания ПРЛ в плазме периферической крови. Подобный подход имеет особое значение для диагностики функциональной гиперпролактинемии, которую можно выявить в части наблюдений лишь при исследова­нии проб крови в период физиологического подъема уровня ПРЛ во время сна (от 3 до 6 часов утра). Важное значение имеет и крат­ность исследований, которая позволяет отличить транзиторную гиперпролактинемию от перманентной. В связи с этим рекоменда­ции о количестве необходимых гормональных исследований уров­ня ПРЛ для выявления гиперпролактинемии неоднозначны. Так, в

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

повседневной клинической практике для первоначального выяв­ления умеренной гиперпролактинемии чаще прибегают к 3-крат­ному определению ПРЛ. Между тем в целях дифференциального диагноза между стабильной и транзиторной (функциональной) ги-перпролактинемией некоторые авторы предлагают даже 5-кратное исследование концентрации ПРЛ. Определение же циркадианного профиля содержания ПРЛ имеет особую диагностическую и про­гностическую ценность при обследовании больных с пролактино-мами и выявлении при рентгенологическом исследовании «пустого» турецкого седла. У пациенток с гиперпролактинемией существенно снижены и величина ночного подъема ГГРЛ, и суточная амплитуда его колебаний.

На рис. 4.1 представлены данные об уровне пролактинемии при галакторее различной этиологии [143]. Имеются также данные относительно суточных флюктуации ПРЛ в крови при различных формах гиперпролактинемии. Так, при первичном гипотиреозе, со-

Рис.4.1. Содержание ПРЛ в плазме периферической крови при га­лакторее различной этиологии (по [143]):

А — опухоли гипофиза; В — идиопатическая форма с сохраненным менстру­альным циклом; С— идиопатическая форма с аменореей; D — послеродовая аменорея-галакторея (синдром Киари—Фроммеля); Е— применение транкви­лизаторов; F— после пероральной контрацепции; G— гипотиреоз; Н— «пу­стое» турецкое седло; J — разное. Темные кружки — пациентки с акромега­лией; светлые кружки или треугольники — пациентки, обследованные только после операции или радиотерапии

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

провождающемся лактореей-аменореей, гиперпролактинемия име­ет постоянный характер без суточных колебаний; при первичном гипотиреозе с лактореей и нарушениями менструального цикла или без таковых отмечается транзиторная ночная гиперпролактинемия, тогда как у женщин с первичным гипотиреозом без нарушений со стороны репродуктивной системы обычно сохранен физиологиче­ский ритм секреции ПРЛ с параметрами, соответствующими здо­ровым женщинам. При первичном гипотиреозе развитие гиперпро-лактинемии не связано ни с возрастом, ни со степенью тяжести заболевания [143].

Несмотря на значительное количество фармакологических проб, применяемых при диагностике синдрома гиперпролактинемии, ни один из динамических тестов не дает возможности безошибочно дифференцировать гиперпролактинемию, обусловленную разви­тием опухоли гипофиза, от других форм неопухолевой природы. Вместе с тем сопоставление исходного уровня ПРЛ со степенью ре­акции на функциональные нагрузки имеет важное вспомогательное значение. Вероятность наличия пролактинсекретирующей опухоли гипофиза тем выше, чем выше базальный уровень ПРЛ и чем ниже реакция на фармакологические пробы.

Для проведения стимулирующих фармакологических проб ис­пользуются антагонисты дофамина, воздействующие на синтез и освобождение ПРЛ (галоперидол, хлорпромазин, метоклопрамид). Ингибирующие пробы основаны на применении агонистов ДА, взаимодействующих с его рецепторами. Наиболее широко исполь­зуют такие агонисты ДА, как L-дофа, апоморфин, бромкриптин, метерголин, амфетамин. При проведении функциональных проб с последующим динамическим определением уровня ПРЛ и ТТГ в сыворотке крови наибольшее распространение получили следую­щие дозы: тиролиберин — 400 мкг в/в, бромкриптин — 5 мг внутрь, соматостатин — 50 мкг/кг/мин в/в, ГЛ — 100 мг в/в.

Некоторые затруднения в диагностическом отношении вызы­вают выявление и трактовка спорадической гиперпролактинемии, определяемой у части как практически здоровых, так и страдающих бесплодием женщин в середине фазы роста и созревания фоллику­ла и/или лютеиновой фазы цикла. С нашей точки зрения, обнару­жение этого феномена проливает свет на некоторые интимные ме­ханизмы связи между уровнем секреции ПРЛ, функцией яичников и тиреоидной системой.

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

Так, при изучении феномена спорадической гиперпролактине­мии в целях выявления однократного или повторного повышения уровня ПРЛ в крови у 133 волонтеров с верифицированной овуля­цией и нормопролактинемией было сделано заключение о том, что спорадическая гиперпролактинемия в лютеиновой фазе цикла отно­сится к числу относительно распространенных и обычных явлений. Она была отмечена у 36 % обследованных, причем в большинстве наблюдений (69 %) наблюдалось повторное повышение уровня ПРЛ [204]. В другом исследовании [158] тест с метаклопрамидом был ис­пользован в целях выявления латентной гиперпролактинемии (по­вышение уровня ПРЛ до 150 нг/мл и более) в середине фазы роста и созревания фолликула методом случайной выборки у 174 женщин с бесплодием. В ходе этих исследований были определены группы риска выявления латентной гиперпролактинемии в середине фол-ликулиновой фазы цикла. К данной категории женщин авторами отнесены пациентки, у которых до функциональной нагрузки имел место более низкий уровень ЛГ (р < 0,01) и Э₂ (р < 0,001) и более высокий уровень тестостерона (р < 0,005) в сравнении с теми, у кого латентная гиперпролактинемия не была выявлена [12].

Как уже указывалось, к числу возможных ятрогенных причин гиперпролактинемии относится применение ОК. В связи с этим для определения риска развития данной патологии отдельные авторы считают целесообразным определение уровня ПРЛ в крови у жен­щин до начала гормональной контрацепции. Подобное заключение основывалось на данных наблюдения за 100 женщинами 19—35 лет, которые пользовались оральной контрацепцией на протяжении 6— 120 мес. и были рандомизированы соответственно дозе эстрогена в препарате (35 и 50 мкг). Было отмечено существенное возрастание уровня содержания ПРЛ в сыворотке крови на фоне приема кон­трацептивных препаратов в обеих группах обследованных, причем более значительное при приеме высокодозированных соединений. Вместе с тем, по данным наблюдения за 16 молодыми женщинами с идиопатической гиперпролактинемией и 8 с микроаденомой гипо­физа, не было отмечено неблагоприятного влияния после 2-летнего приема ОК современных поколений на размер опухоли при несу­щественных колебаниях уровня ПРЛ [204]. Приведенные выше дан­ные дают основание рекомендовать включение определения ПРЛ в спектр исследований, необходимых для индивидуального подбора метода регуляции репродуктивной функции.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Рентгенологическое исследование черепа проводится, как пра­вило, на начальных этапах обследования больных с нейроэндокрин-ными нарушениями репродуктивной системы. При гиперпролакти-немии оно проводится в двух проекциях: исследуют форму, размер и контуры турецкого седла — костного ложа гипофиза — при фокус­ном расстоянии 60 см. При прицельном снимке турецкого седла из­меряют сагиттальный, т.е. наибольший переднезадний размер седла (составляющий в среднем около 12 мм) и вертикальный размер или высоту седла (около 9 мм). Результаты компьютерной томографии в качестве второго этапа обследования дают возможность дифферен­цировать органические изменения гипофиза — макропролактино-мы, кистозные опухоли, «пустое» турецкое седло. К ранним рентге­нологическим признакам опухоли гипофиза относятся: локальный остеопороз стенок турецкого седла, тотальный остеопороз стенок седла без изменений структуры костного свода черепа, неровность участка внутреннего контура костной стенки седла и частичное или тотальное истончение передних и задних клиновидных отростков. Диагностическое значение имеет также и симптом двойных конту­ров. В литературе имеются указания на наличие прямой корреля­тивной зависимости между исходным базальным уровнем ПРЛ и размером турецкого седла на краниограмме. Исключение составляет группа пациенток с турецким седлом, у которых увеличение раз­мера последнего или выявление 2—3-контурного дна сочетается с умеренной гиперпролактинемией.

У женщин с гиперпролактинемией и бесплодием характерные для макропролактиномы краниографические признаки выявляются в каждом 5-м наблюдении [62]. Результаты использования компью­терной томографии и ядерного магнитного резонанса, используемых в качестве второго этапа обследования, дают возможность верифи­цировать диагноз пролактиномы величиною до 1 см. Схематическое изображение рентгенологических признаков опухолевого процесса в гипофизе представлено на рис. 4.2. Подобные исследования со­четают также с традиционными исследованиями состояния ЦНС (реография сосудов мозга, ЭЭГ, офтальмоскопическое исследование и т.д.).

Поскольку гиперпролактинемия постоянно сопровождается бесплодием, перечисленный выше спектр специальных исследо­ваний сочетают обычно с детальным обследованием состояния ре­продуктивной системы бесплодной пары. Алгоритм обследования

Рис. 4.2. Схематическое изображение изменений в области турецко­го седла при опухолях гипофиза (по [218]):

а — нормальное седло; б — двойной контур в области дна седла; в — увели­чение седла; г— частичное разрушение седла; д — полное разрушение ту­рецкого седла

бесплодной пары, предлагаемый ВОЗ, представлен схематически на рис. 4.3 [70,71].

Клинико-диагностические критерии отдельных форм гипер-пролактинемии, полученные на основе комплексного динамическо­го обследования соответствующего контингента гинекологических больных, представлены ниже [62].

Функциональная гиперпролактинемия характеризуется от­сутствием изменений в области турецкого седла на краниограмме и томограмме при повышении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/л и по­ложительных пробах с метоклопрамидом и тиролиберином. Мен­струальный цикл регулярный (в 32 % случаев) или нарушен по типу олигоменореи (в 64% случаев). Галакторея диагностируется у 30% больных. Гиперпластические процессы в эндометрии и молочных железах выявляются в 2—2,5 раза чаще, чем при органическом ге-незе заболевания, у 82 % больных наряду с повышенным уровнем ПРЛ диагностируются поликистозные яичники, гирсутизм, гипе-рандрогения, нарушения жирового обмена, наружный генитальный

Рис. 4.3. Схематическое изображение алгоритма обследования и классификации причин женского бесплодия

(по [218])

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

эндометриоз, воспалительные заболевания гениталий и спаечный процесс в малом тазу.

Для больных с микроаденомами гипофиза характерна неизме­ненная рентгенологическая картина турецкого седла при наличии участков уплотнения в ткани гипофиза по данным томографии. Колебания уровня ПРЛ составляют 2500-10 000 мМЕ/л, пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструаль­ный цикл нарушен по типу аменореи (80 %) и олигоменореи (20 %), частота галактореи — 70%. Органическая патология гениталий и нейроэндокринная патология выявляются в 15 % случаев, преиму­щественно при олигоменорее. Эффективность терапии агонистами дофамина составляет 85 %.

Группа больных с макроаденомами гипофиза имеет патологиче­ски измененное турецкое седло: его размер увеличен, дно 2—3-кон-турное, с признаками склерозирования, нарушения целостности контуров и/или расширения входа в седло. На томограмме опреде­ляются участки повышенной плотности в области гипофиза. Уро­вень ПРЛ превышает 5000 мМЕ/л, пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструальный цикл нарушен по типу аменореи (100%) и в 96% случаев сопровождается галакторе-ей. Эффективность терапии парлоделом составляет 44 % и низка при макроаденомах. У пациенток с кистозными опухолями на кра-ниограмме диагностируются патологически измененное турецкое седло и участки пониженной плотности в сочетании с уплотнением ткани гипофиза по периферии. Уровень ПРЛ аналогичен таковому у пациенток с макроопухолями, пробы с метоклопрамидом и тиро­либерином всегда отрицательные. Кистозные опухоли выявляются у больных, получавших или получающих в лечебных целях парлодел. При клиническом обследовании выявляется аменорея-галакторея.

Для группы пациенток с «пустым» турецким седлом характерно несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных пара­метров. При невысоком базальном уровне ПРЛ (2100-3200 мМЕ/л) турецкое седло на краниограмме патологически изменено (увели­чено в размере, баллоновидное, асимметричное), на томограмме — картина «пустого» турецкого седла. Пробы с метоклопрамидом и тиролиберином отрицательные. Менструальный цикл нарушен по типу аменореи или олигоменореи в сочетании с галактореей либо без нее. Центральный генез указанных нарушений репродуктив­ной функции подтверждается данными изучения пульсирующей

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

секреции гонадотропных гормонов. Определение гетерогенности патогенеза заболевания при различных формах гиперпролактине-мии составляет неотъемлемую основу выбора программы лечебных мероприятий.

Лечение. Существенное повышение эффективности лекар­ственной терапии нарушений репродуктивной системы, сочета­ющихся с гиперпролактинемией неопухолевой природы, связано с введением в клиническую практику одного из производных спорыньи — бромкриптина. Препарат обычно назначают в дозе 1,25—2,5 мг 2—3 раза в день. В очень редких случаях суточную до­зировку повышают до 10—15 мг. Потенциальный дофаминерги-ческий агонистический эффект препарата может вызвать у ряда особо чувствительных пациенток развитие гипотонии и/или по­явление диспептических явлений в виде тошноты и рвоты. По­явления подобных побочных эффектов можно избежать путем снижения начальной дозы препарата до 1,25 мг и менее, приема его после еды с еженедельным постепенным повышением дозы. Указанные побочные явления обычно исчезают после приема бромкриптина в течение первых нескольких дней. Необходимо также упомянуть, что в последующие несколько недель после окончания приема бромкриптина у части больных возможно раз­витие феномена последействия с умеренным возрастанием уровня ПРЛ и довольно медленным и постепенным его снижением до нормальных значений.

Прием бромкриптина в дозе 2,5 мг 2 раза в день приводит обыч­но к довольно быстрому восстановлению овуляторного менструаль­ного цикла, что подтверждается двухфазным характером базальной (ректальной) температуры тела, адекватным повышением уровня прогестерона в плазме периферической крови в середине гипертер­мической фазы цикла и секреторным превращением эндометрия. Рядом исследователей отмечено сравнительно быстрое появление овуляторных циклов после начала лечения, что свидетельствует о сохранности процесса фолликулогенеза в яичниках, несмотря на повышенный уровень ПРЛ в крови. В связи с тем, что механизм лечебного эффекта бромкриптина реализуется преимущественно на уровне гипоталамуса, описанный результат достигается вне зависи­мости от этиологии гиперпролактинемии. Вместе с тем в случае ме-дикаментозно обусловленной галактореи (в частности, при лечении нейролептиками психических заболеваний) для преодоления до-

4.1. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии

фаминергической блокады необходимо назначение более высоких суточных доз препарата. Вопрос же о целесообразности примене­ния бромкриптина для лечения бесплодия у больных с нормальным уровнем ПРЛ в крови до сих пор остается дискуссионным. Однако в литературе можно встретить упоминания о положительном вли­янии подобного воздействия у ряда пациенток с нерегулярными и длительными маточными кровотечениями, не поддающимися тра­диционным методам лечения.

В клинической практике нашли применение и другие произ­водные алкалоидов спорыньи — метерголин, абергин, норпролак, достинекс и др. Имеются данные [69], что после 10-дневного приема метерголина в дозе 4 мг/сут у больных с гиперпролактинемической аменореей существенно возрастает уровень ЛГ в плазме крови, тогда как содержание 17р-эстрадиола и, особенно, прогестерона меняется в меньшей степени. Клинический эффект указанных препаратов в некоторой степени отличается от эффекта парлодела.

По мнению большинства исследователей, при лечении паци­енток с бесплодием на фоне гиперпролактинемии (без рентгено­логических признаков пролактиномы) целесообразно применение малых доз бромкриптина (1,25 мг/сут) не более 3 мес. подряд. Со­гласно сводным данным, приводимым в ряде обзорных публикаций, под влиянием бромкриптина регулярный менструальный цикл вос­станавливается у 86 % пациенток с гиперпролактинемией, галак-торея исчезает у 97 % женщин. На фоне приема препарата зачатие происходит у 80 % стремящихся забеременеть женщин.

У пациенток с микропролактиномами уровень ПРЛ снижается в такой же степени, как и при функциональной гиперпролактинемии, при приеме бромкриптина в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Одновременно происходит обратное развитие признаков гипогонадизма. Действие бромкриптина на снижение уровня ПРЛ обратно пропорционально степени гиперпролактинемии. Нередко возникает необходимость использовать более высокие дозы препарата; в этих случаях нужно обратить особое внимание на то, чтобы больная принимала его во время еды, во избежание постуральной гипотензии и диспептиче-ских явлений. Лечение рекомендуется начинать с приема 1,25 мг в вечернее время с последующим приемом указанной дозы 3 раза в течение следующего дня. Каждые 4 дня дозу препарата повышают до достижения нормального уровня ПРЛ в крови. Суточную дозу абер-гина подбирают индивидуально — от 4 до 16 мг/сут на 2-3 приема

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

во время еды. Побочной реакцией препарата является гипотониче­ское действие, которое выражено в меньшей степени, чем при при­еме других препаратах бромкриптина. Подобный медикаментозный метод лечения в определенной степени конкурирует с селективной гипофизэктомией или лучевым воздействием и нередко использу­ется в сочетании с ними.

У пациенток с макропролактиномами также проводят медика­ментозное лечение, однако в этих условиях не всегда удается добить­ся нормализации уровня ПРЛ в крови путем применения больших доз препарата. На первом этапе лечения при макропролактиномах с увеличением турецкого седла чаще прибегают к медикаментозной терапии до хирургического вмешательства, особенно у стремящихся к беременности женщин. Вместе с тем лечение бесплодия, сочета­ющегося с гиперпролактинемией, требует особого внимания, ибо во время беременности происходит увеличение размера пролакти-номы. У части пациенток с интраселлярной пролактиномой бере­менность после соответствующего лечения нередко протекает без осложнений, а бессимптомное развитие инфарктов в ткани опухоли у ряда женщин может способствовать спонтанному восстановлению овуляторного цикла. Имеются данные, что осложнений со стороны опухолей значительного размера при беременности удается избе­жать путем проведения медикаментозного лечения до беременно­сти, поскольку производные алкалоидов спорыньи оказывают на опухоль антипролиферативный эффект.

В последние годы для лечения гиперпролактинемических состо­яний применяют препарат достинекс, 1 таблетка которого содержит 0,5 мг каберголина. Препарат обладает выраженным и длительным пролактинснижающим действием, в связи с чем назначается после индивидуального подбора минимально эффективной дозы (чаще 1—2 таблетки в неделю) с регулярным (1 раз в неделю) определением уровня ПРЛ в сыворотке крови.

Нормализация уровня ПРЛ при гиперпролактинемии имеет не менее важное значение и в течение ранних сроков беременности у страдающих привычным невынашиванием женщин. В литературе приводятся сведения о том, что в популяции женщин с привыч­ным невынашиванием беременности нарушения секреции ПРЛ в качестве основной и единственной причины этой патологии могут встречаться в 18—20 % наблюдений. Благоприятные же исходы бере­менности и рождение живого плода, согласно данным рандомизи-

4.2. Синдром поликистозных яичников

рованного исследования, отмечены среди леченных бромкриптином женщин в 85,7 % случаев, а среди нелеченных — в 52,4 %.

У больных с первичным гипотиреозом и гиперпролактинемией, в том числе и при увеличении размера гипофиза вследствие вто­ричной гиперплазии тирео- и лактотрофов, 1-й линией лечения должно быть назначение препаратов тиреоидных гормонов. После ЗГТ L-тироксином (100 мкг/сут) состояние эутиреоидизма и, соот­ветственно, нормализация функции яичников наступают уже по­сле первых 3 месяцев лечения. К назначению парлодела прибегают лишь при недостаточном клиническом эффекте [207].

Прогноз и профилактика.Согласно материалам наблюдений, проведенных в НЦ АГиП РАМН [61], эффективность комплексной поэтапной дифференцированной терапии бесплодия при гипер-пролактинемии составляет 79,7%, причем течение беременности и родов не зависит от причин этой патологии. Отмечено, что показа­тели физического и нервно-психического развития, заболеваемость и социальная адаптация детей, рожденных от матерей с гиперпро­лактинемией, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния заболевания и приема агонистов ДА на потомство. Проведенные соответственно целенаправленной терапии беременность, роды и лактация не оказывают отрицательного действия на течение гипер-пролактинемии. Течение заболевания в послеродовом периоде в основном определяется характером регрессивных изменений в лак-тотрофах гипофиза, развивающихся под влиянием лечения агониста-ми дофамина. Диспансеризация данного контингента больных после родов и своевременно начатое лечение парлоделом предупреждают рецидив заболевания в отдаленные сроки у 89,5 % женщин [61].

В данном разделе были рассмотрены некоторые аспекты про­блемы гиперпролактинемии в клинике нарушений репродуктивной функции. Необходимо еще раз подчеркнуть, что широкое распро­странение этой патологии в женской популяции требует опреде­ленного внимания к данному феномену при ведении различных категорий гинекологических больных.

• ⇐ Назад
• 17
• 18
• 19
• 20
• 21
• 22
• 232425
• 26
• 27
• 28
• 29
• 30
• 31
• 32
• Далее ⇒