Условия, необходимые для исследования

Кинетики растворения лекарственных веществ

Из лекарственных форм

 

Для оценки растворения необходима совокупность условий (прибор, состав и объем, температура среды растворения, режим перемешивания, время отбора проб, аналитический способ опре­деления содержания вещества в растворяющей среде), позво­ляющих с достаточной точностью оценить кинетику перехода действующего вещества в раствор. Правильно разработанная ме­тодика должна обеспечивать воспроизводимость результатов или незначительную дисперсию результатов отдельных определений. Наличие правильно подобранных методик чрезвычайно важно прежде всего для фармацевтической технологии, т.к. позволяет провести сравнительную оценку лекарственных форм, получен­ных по различным технологическим схемам и регламентам. Только в случае установления количественной корреляции меж­ду растворением in vitro и всасыванием in vivo на основе разра­ботанной методики может быть сформулирован тест «Растворе­ние».

Состав среды растворения должен быть подобран для ка­ждого отдельного случая с учетом природы ЛВ, их минимальной ионизации в пищеварительном тракте, в котором должно прохо­дить растворение.

В качестве среды растворения наиболее часто используются вода, водные растворы кислот или буферные растворы. В таблице 4 представлен состав некоторых сред растворения.

Таблица 4

Среды растворения

№ пп Состав среды Источник
1. 0,1 н раствор НСl Фармакопеи Европейская и США XX (USP, 1980)
2. 2 г NaCl +концентрированная HCl (сколько надо до 1000 мл) Фармакопея США XX (USP, 1980)
3. 5,85 г NaCl + концентрированная HCl (сколько надо до 1000 мл) H.P. Koch
4. 3 г CH3COONa ·3H2O+ 4,9 мл ледяной уксусной кислоты до 1000 мл Фармакопея США XX (USP, 1980)
5. 773 мл 0,2 М NaHPO4 +227 мл 0,1 М р-р лимонной кислоты Фармакопея Европейская
6. 250 мл 0,2 М р-р KH2PO4+ разное количество 0,2 н р-р NaOH до 1000 мл Фармакопея США XX (USP, 1980)
7. 8,9 г Na2НPO4· 2H2O+концентрированная Н2PO4 (до 1000 мл) H.P. Koch
8. HCl + изопропанол Фармакопея США XX (USP, 1980)
9. Ацетатный буферный раствор (рН 4,0-4,7) Фармакопея США XX (USP, 1980)
10. Цитратный буферный раствор (рН 4,0) Фармакопея США XX (USP, 1980)
11. Винная кислота Фармакопея США XX (USP, 1980)
12. Фосфатный буферный раствор (рН 4,5-8,6) Фармакопея США XX (USP, 1980)
13. Фосфатный буферный Раствор + полисорбан Фармакопея США XX (USP, 1980)

Желательно использование деаэрированной воды, так как растворенный воздух может ухудшать воспроизводимость ре­зультатов из-за сорбции его лекарственной формой, что в свою очередь ухудшает смачивание последней. Доказано, что присут­ствие ферментов практически не влияет на скорость растворения ЛВ и в то же время иногда затрудняет их количественную оцен­ку. Исключение ферментов рекомендовано ВОЗ. Описаны реко­мендации по добавлению в среду растворения небольших коли­честв поверхностно-активных веществ для увеличения скорости растворения целесообразность таких добавок в каждом случае должна быть установлена экспериментальным путем. Если ЛВ очень мало или практически не растворимо в воде (<0,2%), часть водного раствора может быть замещена неводным растворите­лем, смешивающимся с водой, например этанолом, метанолом или изопропанолом. Важным вопросом является правильный вы­бор объема среды растворения, который должен быть в 20 раз больше, чем таковой для получения насыщенного раствора веще­ства, содержащегося в готовой лекарственной форме. Для боль­шинства случаев объем среды колеблется в пределах 500-1000 мл. В процессе растворения объем среды должен оставаться по­стоянным, по мере отбора проб он возмещается чистым раство­рителем. Определение растворения должно проводится при тем­пературе тела человека, т.е. при 37 ± 1оС.

Условия перемешивания среды должны обеспечить в ка­ждом месте равномерную концентрацию ЛВ и воспроизво­димость результатов. Кроме того, перемешивание увеличивает диффузию, выравнивает температуру, может изменить не только скорость растворения, но и тип кинетики.

Условия перемешивания определяются конструктивными особенностями используемых приборов или приспособлений-мешалок. Интенсивность перемешивания подбирается таким об­разом, чтобы скорость растворения испытуемого ЛВ коррелировала с биодоступностью, определяемой в опытах in vivo.

Определение активного ингредиента в среде растворе­ния, иногда в низких концентрациях, может вызвать известные трудности. В этом случае по рекомендациям ВОЗ необходимо использовать другой метод, отличающийся от того, который применялся для количественного определения активного вещест­ва в препарате. Выбранный для этой цели метод не обязательно должен быть одинаков с методом количественного определения ЛВ в лекарственной форме. Чаще всего для этой цели применяет­ся спектрофотометрический метод.

Для получения достоверных показателей необходимо сопос­тавлять данные, получаемые на разных типах приборах и разны­ми методами.

Методы определения