Тема: «ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ №13

К внеаудиторной (самостоятельной) работе

по дисциплине «Иммунология»

для специальности 060101 – Лечебное дело (очная форма обучения)

тема: «ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ»

Утверждены на кафедральном заседании

протокол № 8 от «6» апреля 2012 г.

Заведующий кафедрой

д.м.н., профессор ____________________ Камзалакова Н.И.

Составитель:

ассистент ____________________ Парфенова Е.В.

Красноярск

1. Занятие № 13

Тема: Иммунологические аспекты бронхиальной астмы.

2. Формы работы:

– Подготовка к практическим занятиям.

– Подготовка материалов по НИРС

Аллергические заболевания дыхательного тракта и, прежде всего, бронхиальная астма (БА) являются распространенными хроническими болезнями человека, на изучение и лечение которых затрачиваются огромные средства. Специальные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность БА в разных странах составляет не менее 8-10% среди взрослого населения и 10-15% среди детей. Распространенность атопии как таковой, подтвержденной положительными кожными пробами хотя бы к одному из аэроаллергенов, оказывается необычайно высокой, она обнаруживается у 40-45% населения. Каждое десятилетие на протяжении последних 30 лет происходит почти двукратное увеличение числа аллергических заболеваний, что отмечается практически для всех стран мира. По общепринятой точке зрения, такая ситуация связана с воздействием средовых факторов, поллютантов окружающей среды, производственных помещений и жилищ, инфекций. Среди факторов, усиливающих аллергию, важное значение может также принадлежать бактериальным эндотоксинам, для определения которых в производственных и жилых помещениях разрабатываются стандартизованные тест-системы.

В России распространенность БА среди взрослого населения составляет 5% (96,97). В докладе МЗ РФ (1996) указывается на рост числа больных более, чем на 32% (приказ МЗ РФ N507, 1997); однако при этом следует отметить чрезвычайно низкую выявляемость данного заболевания. Если исходить из опыта развитых стран и их данных эпидемиологических обследований, то гипотетически можно предположить, что в нашей стране астмой болеют около 7 миллионов человек, в то время как учитывается не более одного миллиона. По данным Национального Института здоровья в США бронхиальной астмой болеют около 10 миллионов человек и более 80% имеют признаки болезни легкой степени тяжести. В России же учитываются преимущественно больные тяжелой и реже – средней степени тяжести заболевания.

Бронхиальная астма – хроническое заболевание дыхательных путей (вне зависимости от тяжести течения), в котором принимают участие многие клетки организма: тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты и другие. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке, кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере частично, обратима (спонтанно или под влиянием лечения). Воспаление также вызывает содружественное увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы.

Непременной чертой БА является формирование состояния повышенной отвечаемости (гиперреактивности) бронхов на специфический аллергенный стимул и на разнообразные неспецифические воздействия (холодный воздух, физическая нагрузка, раздражающие запахи, пыль и пр.). Как специфическая, так и неспецифическая гиперреактивность бронхов при БА является выражением возникновения и поддержания воспаления, имеющего свои особенные черты при аллергическом типе реакций (28,97,109,144,145). Вероятно, характер иммунного ответа определяется еще в пренатальном периоде. Примирование Т-клеток широко распространенными аэроаллергенами, как правило, происходит в позднюю стадию внутриутробного периода. Затем ответ приобретает тот или иной тип при прямой постнатальной аллергенной экспозиции (продолжительность до 5 лет) и приводит либо к дальнейшему усилению Th2-ответа, либо к сдвигу в сторону Th1-ответа (что, видимо, происходит реже) и/или к развитию неотвечаемости (через делецию/анергию Т-клеток). Выбор характера ответа зависит от постнатального созревания функций Тh1-ответа на уровне самих Т-клеток или же антигенпредставляющих клеток.

Состояние сенсибилизации вызывается в ответ на попадание в организм аллергена и характеризуется образованием реагинов, фиксирующихся на тучных клетках и их аналогах в периферической крови – базофилах. К этому давно известному пути развития аллергической реакции немедленного типа может подключаться и путь, обусловленный наличием подобных рецепторов для реагинов на эозинофилах, моноцитах, тромбоцитах, которые способны выделять ряд медиаторов с провоспалительной активностью.

Острое воспаление является коротким по продолжительности, характеризуется экссудацией плазмы крови и эмиграцией лейкоцитов преимущественно гранулоцитарного ряда. Хроническое воспаление поддерживается более длительно и сопровождается, помимо миграции лейкоцитов, инфильтрацией ткани лимфоцитами, моноцитами/макрофагами и пролиферацией кровеносных сосудов и соединительной ткани. И острое, и хроническое воспаление характеризуются образованием сгустков фибрина, прилипанием к стенке сосудов тромбоцитов и высвобождением продуктов их активации. При аллергическом воспалении в ткань поступают эозинофилы, помимо этого в процесс вовлекаются разнообразные тканевые клетки, в первую очередь – тучные, а также эпителиальные клетки, клетки микроокружения и их продукты. Воспаление имеет не только сложную организацию, но и является крайне динамичным процессом и поэтому перечень молекулярных и клеточных участников этого процесса на каждый определенный момент оказывается различным.

Хроническое аллергическое воспаление, для которого характерны инфильтраты, состоящие из активированных или подготовленных к активации эозинофилов, Th2-лимфоцитов, тучных клеток, базофилов, возможно, тромбоцитов, формирует расширение периваскулярных пространств, поддерживает высвобождение медиаторов и продуктов со свойствами факторов роста. Это вызывает утолщение базальной мембраны, повреждение эпителия и его десквамацию, усиленную продукцию слизи соответствующими железами, повышение тонуса гладкой мускулатуры. Персистирующие реакции поздней фазы аллергического ответа имеют прямое отношение к хронизации процесса.

Медиаторы тучной клетки играют основную роль в ранних астматических реакциях, но через индуцированные арахидоновые кислотные метаболиты и цитокины могут также участвовать в поздней стадии иммунного ответа. Уникальная особенность поздней стадии – избыточное накопление эозинофилов в слизистой оболочке бронхов, которое обеспечивается участием Th2, а также ИЛ-5, ИЛ-4, ответственных за уровень IgЕ в сыворотке крови. Увеличение в организме уровня Th2 приводит к усилению синтеза IgЕ на аллергены среды. Важная роль ИЛ-5 обусловлена тем, что он является стимулятором, как активации, дифференцировки, так и адгезии эозинофилов. Цитокины (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5,ИЛ-8, ТНФ, ГМ-КСФ), освобождающиеся из активированных тучных клеток и Т-лимфоцитов, повышают способность эозинофилов к адгезии, к трансмиграции через эндотелий и реакции на различные хемокины. Образование характерных инфильтратов зависит от взаимодействия молекул адгезии и стимулируется ИЛ-4, ИЛ-5. Миграция зависит от трех факторов: участия примирующего агента, наличия молекул адгезии на эндотелиальных клетках и присутствия хемоаттрактантов, которые после миграции эозинофилов через слой эндотелия привлекают эти клетки в очаг воспаления.

Немаловажное значение в механизме БА отводится клеткам эпителия бронхов, их провоспалительной роли c участием молекул адгезии – суперсемейства иммуноглобулинов, интегринов, селектинов. Эти молекулы играют важную роль в трансмиграции лейкоцитов через стенку эндотелия, что является значительным предшествующим событием в процессе аккумуляции клеток в очаге аллергического воспаления. ИЛ-4 усиливает экспрессию VCAM-1 и ICAM-1 на эндотелиальных клетках слизистой бронхов. Особое значение отводится определяемым на клетках эпителия бронхов молекулам ICAM-1, уровень экспрессии которых коррелирует с тяжестью заболевания.

К числу наиболее важных механизмов возникновения и течения БА относятся те из них, которые связаны с участием в патогенезе аллергической астмы клеток иммунной системы, особенностями межклеточного взаимодействия. Нарушения иммунного статуса обнаруживаются у большинства больных ХНЗЛ, к которым относят и БА. У них отмечено снижение количества и торможение функции Т-лимфоцитов, особенно Т-супрессоров, дисбаланс В-звена иммунитета и гуморальных факторов естественной антиинфекционной резистентности, формирование аутоиммунных реакций против легочной ткани. Доказательством участия иммунологических механизмов в патогенезе заболеваний легких является и установление факта повышенного числа достоверных корреляционных связей между параметрами иммунной системы в остром периоде заболевания и снижением их количества в период ремиссии.

При исследовании содержания Т-лимфоцитов у различных групп больных ХНЗЛ не выявлено достоверного снижения этих показателей по сравнению с группой доноров. В целом иммунодефицитное состояние у больных ХНЗЛ характеризовалось недостаточностью тимуса, дисбалансом иммунорегуляторных клеток. Специфика иммунологических нарушений при ХНЗЛ состоит в том, что у пациентов происходит угнетение местного иммунитета, особенно при тяжелом, хроническом течении воспалительного процесса.

Исследования, посвященные нарушениям состояния Т-звена иммунитета у больных БА, достаточно многочисленны и их результаты преимущественно указывают на снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов.

В связи с отмеченным повышением в крови числа менее дифференцированных лимфоцитов и их предшественников, высказывается предположение о том, что нарушение созревания и дифференцировки Т- (как и В-лимфоцитов), а также изменения их мембран обусловливают функциональную неполноценность этих клеток у больных БА. В то же время, результаты изучения Т-звена при БА достаточно неоднозначны. Одни исследователи указывают в качестве наиболее существенного нарушения иммунной системы недостаточность супрессорной субпопуляции лимфоцитов и с нею связывают повышенную продукцию IgE при БА. Другие же считают, что при атопии в ответ на повышение уровня IgE компенсаторно снижается количество Т-лимфоцитов, преимущественно за счет Т-хелперных клеток. Есть указания и на то, что стимуляция синтеза IgE связана с гиперпродукцией ИЛ-4 и дефицитом бета-интерферона.

Значительная часть данных, полученных при изучении гуморального иммунитета, указывает на то, что изменения этого звена иммунной системы у больных БА в основном заключаются в дисиммуноглобулинемии, снижения уровня антителообразования и носят функциональный характер.

Имеются сведения о повышении концентрации иммуноглобулинов A, M и G при БА у детей. Например, изучение показателей гуморального звена иммунитета позволило установить, что высокий уровнень IgЕ у больных БА с тяжелыми и часто протекающими инфекционными заболеваниями респираторного тракта сочетается с наличием дефекта субкласса IgG2, а в части наблюдений – с высоким уровнем IgМ. У 50% обследованных с высоким уровнем IgЕ дефициту субклассов IgG сопутствует избирательная недостаточность IgА и на фоне подобного рода нарушений заболевание протекает наиболее тяжело.

В то же время известны результаты работ, подтверждающих, что аллергические реакции, в том числе и при БА, опосредуются не только IgE, но и IgG, подкласса G4. Однако большинство авторов ведущую роль в механизме развития аллергии отводят иммуноглобулинам класса Е.

Лейкоциты могут мигрировать из русла циркуляции в область воспалительной реакции и прикрепляться к антигенпредставляющим клеткам, таким, как альвеолярные макрофаги или дендритные клетки. Адгезивные гликопротеиды клеточных мембран осуществляют взаимодействие клетки с клеткой или клетки с матриксом и играют активную роль регуляторов воспалительной реакции. Немедленная аллергическая реакция и бронхоспазм сопровождаются повышением фактора хемотаксиса нейтрофилов в сыворотке крови больных; указывается и на повышение их функциональной активности при данных состояниях. Состояние же активации нейтрофилов сопровождается выделением этими клетками окислительных радикалов, участвующих в формировании позднего ответа при БА. Последнее обстоятельство подтверждается наличием связи между количеством нейтрофилов в лаважной жидкости и развитием поздней астматической реакции. Полученные данные свидетельствуют о нарушениях фагоцитарной активности при БА как нейтрофилов, так и макрофагов, причем последняя обусловлена изменениями внутриклеточного метаболизма и сопровождается неполноценностью макрофагально-лимфоцитарной кооперации клеток во вторую фазу асептического воспаления. Изучение иммунного статуса больных БА в период ремиссии выявило усиление спонтанной ХЛ, увеличение числа клеток, экспрессирующих маркеры активации, что может отражать готовность их к иммунному ответу.

Аллергическое воспаление с участием эозинофилов связано с повышением экспрессии сосудистых молекул адгезии на эндотелии под влиянием ИЛ-4 и ИЛ-5. Эозинофил играет важную роль в бронхиальном эпителиальном повреждении, выделяя катионные белки. В период обострения выявлена сильная корреляционная связь между числом эозинофилов крови и в мокроте, а также между уровнем IgE и эозинофильным катионным протеином сыворотки. Общая цепь клеточных и медиаторных событий, лежащих в основе аллергического воспаления, приводит к увеличению содержания вошедших в апоптоз эозинофилов, а макрофаги фагоцитируют подверженные апоптозу эозинофилы и осуществляют механизм, приводящий к очищению от этих эозинофилов без сопутствующего воспаления. Таким образом, апоптоз эозинофилов и их фагоцитоз может представлять собой механизм разрешения поздней фазы аллергического ответа. Противоаллергическое свойство ГКС, по-видимому, включает в себя и усиление апоптоза эозинофилов.

На возникновение и течение БА существенное значение оказывают и другие факторы. Так, в бронхолегочной ткани существует система многокомпонентной защиты, обусловленная биохимическими факторами, тесно связанными с уровнем метаболизма организма в целом. Например, заболевания легких сопровождаются нарушениями нуклеинового обмена. Между содержанием плазменной РНК и 0-лимфоцитов у больных бронхиальной астмой обнаружена достоверная обратная корреляционная связь. Если учесть, что в популяции 0-клеток содержатся незрелые предшественники Т- и В-лимфоцитов, то вполне допустимо, что РНК может быть одним из факторов, лимитирующих их созревание.

Исследование острого нарушения пуринового обмена и сопряженных с ним процессов ПОЛ в механике бронхоспазма у больных бронхиальной астмой подтвердило, что в условиях гипоксии усиливается распад пуриновых нуклеотидов с последующей продукцией ксантинооксидазной активных форм кислорода. Распад пуринов и метаболический ацидоз приводят к интенсификации процессов ПОЛ, усилению мембранодеструкции, что способствует возникновению бронхоспазма.

Изменения рецепторной функции клеток также связывают с нарушениями регуляции процессов перекисного окисления липидов, повышение интенсивности которого вызывает нарушение структуры и функции мембран, что в конечном итоге отражается на тяжести течения БА.

Еще в конце 40-х годов для лечения БА врачи стали использовать системные кортикостероиды, которые сыграли значительную роль в терапии этого заболевания. Механизм действия кортикостероидов обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме клетки. Однако длительный прием системных ГКС приводит к возникновению нежелательных системных эффектов.

3. Перечень вопросов для самоподготовки по теме практического занятия (с учетом ОК-1, ОК-5, ПК-1, ПК-3, ПК-5, ПК-15, ПК-16, ПК-17, ПК-19, ПК-20, ПК-31, ПК-32, знать: иммунопатогенез бронхиальной астмы; методы аллерго- и иммунодиагностики бронхи­альной астмы; принципы лечения и критерии контроля больных с данным заболеванием, уметь: оценивать степень нарушений от­дельных звеньев иммунитета по показателям иммунограммы; обосно­вать выбор иммунокорригирующих препаратов и показания для их применения при лечении больного с бронхиальной астмой, владеть: навыками интерпретации иммунограм­м при аллергических заболеваниях и способами коррекции выявленных нарушений):

1. Какие аллергены играют основную этиологическую роль при развитии бронхиальной астмы?

2. Назовите основные механизмы развития бронхиальной астмы.

3. Какие клетки принимают участие в формировании "раннего" ответа при бронхиальной астме?

4. Какие клетки принимают участие в формировании "позднего" ответа при бронхиальной астме?

5. В чем заключается основное отличие "раннего" и "позднего" ответов при бронхиальной астме?

6. Какие медиаторы иммунной системы принимают участие в патогенезе бронхиальной астмы?

7. Какова зависимость фармакологической терапии бронхиальной астмы от клинической картины заболевания?

8. Что включает в себя программа лечения астмы?

9. Перечислите клинические синдромы астматического статуса.

10. Какие методы экстракорпоральной иммунокоррекции эффективны при лечении бронхиальной астмы?

4. Самоконтроль по тестовым заданиям данной темы (тестовые задания с эталонами ответов):

5. Самоконтроль по ситуационным задачам (ситуационные задачи с эталонами ответов):