Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги (пирогенал, продигиозан, имудон, рибомунил, ликопид)

Главной мишенью действия препаратов микробного происхождения служат клетки моноцитарно-макрофагальной системы, основной функцией которых является элиминация патогенов из организма. В свою очередь, последние, как правило, усиливают функциональную активность этих клеток, стимулируя фагоцитоз и микробицидность. Параллельно с этим происходит и активация цитотоксической функции макрофагов. Как правило, активированные моноциты и макрофаги начинают синтезировать ряд цитокинов: ИЛ-1 и 3, фактор некроза опухоли, колониестимулирующие факторы и др. Следствием этого является активация как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Предполагается наличие у препаратов данной группы интерфероногенной активности.

Пирогенал представляет собой липополисахарид, образующийся в процессе жизнедеятельности Рseudomonas aeruginosa и других микроорганизмов. Его активность определяют биологическим путем и выражают в МПД (минимальная пирогенная доза).

После введения пирогенал вызывает кратковременную лейкопению, которая через несколько часов сменя-ется лейкоцитозом (число лейкоцитов в периферической крови увеличивается на 40-50%) в основном за счет палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. Этот эффект длится до суток. Активность нейтрофильных гранулоцитов под действием пирогенала возрастает уже через 12 часов после введения. В реакциях фагоцитоза существенно увеличиваются все показатели: фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, степень завершенности фагоцитоза, активность лизосомальных ферментов). Эти характеристики остаются повышенными даже после нормализации количества лейкоцитов в периферической крови.

Наряду со стимуляцией функций лейкоцитов, пирогенал стимулирует макрофаги, которые активно участвуют в фагоцитозе, а также процессинге и презентации антигена. Вторично может увеличиваться антителогенез. Такой эффект даже после однократного введения пирогенала продолжается в течение 7-10 дней даже на фоне глюкокортикоидной терапии.

Повышая температуру тела посредством воздействия на центральные механизмы терморегуляции, пирогенал в организме имитирует эффекты ИЛ-1 и создает температурный оптимум для действия последнего. Подобно ИЛ-1 препарат является индуктором эндогенного интерферона.

При введении пирогенала, наряду с иммуностимулирующим эффектом наблюдается увеличение проницаемости тканей, в том числе гематоэнцефалического барьера, подавление развития рубцовой ткани, улучшение восстановительных процессов в нервной ткани. Препарат способствует лучшему проникновению химиотерапевтических веществ в очаг поражения. Основные показания к применению препарата представлены в таблице.

Таблица 19. Основные показания к применению пирогенала

Побочные эффекты, возникающие при применении препарата представлены в таблице 28. Они продолжаются обычно 6 - 8 ч, после чего исчезают. В этом случае рекомендуется уменьшить дозу.

Продигиозан - высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из Bac.prodigiosum. Наиболее отчетливый эффект при введении препарата отмечается в макрофагах и нейтрофильных гранулоцитах, количество которых заметно повышается, резко увеличивается их фагоцитарная функция, активность протеолитических ферментов, выраженность окислительно-восстановительных реакций. Количество лейкоцитов возвращается к первоначальному через 1-2 суток после однократного введения препарата, а фагоцитарная активность остается повышенной еще и не 3-и сутки. Активируя макрофаги, продигиозан способствует усилению антителообразования.

Под влиянием препарата происходит стимуляция синтеза и выделения ГК надпочечниками как следствие активации гипофизарно-адреналовой системы. Хотя этот эффект не всегда проявляется достаточно четко, препарат снижает степень выраженности аллергических реакций.

Дозу продигиозана устанавливают индивидуально в зависимости от характера и тяжести заболевания, переносимости и эффективности лечения. Переносимость препарата определяют, вводя внутримышечно взрослым 15 мкг, а детям 10 мкг препарата. При хорошей переносимости, через 3 дня начинают курс лечения.

Таблица 20. Основные показания к применению продигиозана

Лечение продигиозаном должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Через 2 - 3 ч после инъекции у некоторых больных появляются побочные эффекты, проходящие обычно через 2 - 4 ч.

Местное иммуностимулирующее действие оказывает препарат имудон, состоящий из смеси лизатов различных микроорганизмов. Под влиянием препарата происходит увеличение содержания лизоцима в слюне, стимулируется выработка антител и фагоцитарная активность макрофагов. Применяется имудон при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта, глотки и гортани.

Таблица 21. Основные показания к применению имудона

Новой концепцией противоинфекционной терапии стало создание рибосомальных препаратов. Рибосомы являются в 1000 раз более сильными иммуногенами, чем целые микробные клетки, и содержат весь спектр антигенных структур, характерных для них. Коммерческим рибосомальным иммуномодулятором, применяемым на практике является рибомунил. В состав препарата входят рибосомы основных возбудителей респираторных инфекций (K.pneumoniae, Str.pneumoniae, Str.piogenes, H.influenzae), которые индуцируют выработку иммунной системой специфических антител к указанным возбудителям. Для адъювантного усиления иммуногенности рибосом, а также стимуляции неспецифического клеточного и гуморального иммунитета, к препарату добавлены протеогликаны клеточной стенки K.pneumoniae. Таким образом, рибомунил оказывает двойное действие - быстрый, но непродолжительный неспецифический эффект против различных патогенов, и продолжительное специфическое защитное действие против основных возбудителей респираторных инфекций. При применении препарата увеличивается количество CD3+, CD4+ лимфоцитов и в меньшей степени CD19+ лимфоцитов и ЕК-клеток. Преимущественно активируются CD4+ лимфоциты. Активация ЕК-клеток может повышаться в 2 и более раз к концу 3-х недельного курса терапии. Под влиянием рибомунила происходит стимуляция продукции иммуноглобулинов, ИЛ-1, a-ИФН. Показания к применению препарата изложены в таблице 22.

Таблица 22. Основные показания к применению рибомунила

Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) - представляет собой синтетический аналог универсального фрагмента клеточной оболочки практически всех бактерий. При вторичных иммунодефицитах в дозах 1-10 мг он увеличивает активность фагоцитов (макрофагов и нейтрофилов), Т- и В-лимфоцитов. При этом возрастает бактерицидная и цитотоксическая активность фагоцитов, стимулируется синтез специфических антител и цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухолей, интерферонов и колониестимулирующих факторов). Применение ликопида в комплексной терапии позволяет повысить эффективность антибактериальной, противогрибковой и противовирусной терапии, сократить продолжительность лечения и снизить дозу химиотерапевтических средств. При аутоиммунных заболеваниях в дозах 10-20 мг ликопид ингибирует биосинтез провоспалительных цитокинов.

Таблица 23. Основные показания к применению ликопида

4.1. Адаптогены и препараты растительного происхождения (дибазол, бемитил, эхинацин, препараты элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон)

Дибазол и бемитил являются производными бензимидазола и могут быть отнесены к классу синтетических адаптогенов, оказывающих многостороннее действие на организм и повышающих его резистентность ко многим неблагоприятным воздействиям.

Иммуностимулирующая активность дибазола связана с регуляцией соотношения цГМФ/цАМФ в иммун-ных клетках (повышение содержания цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и активации клеточной эффекторной функции клеток. Стимулирует выработку поствакцинальных антител, усиливает фагоцитарную активность палочкоядерных лейкоцитов, повышает завершенность фагоцитоза, увеличивает бактерицидные свойства кожи и крови, интерфероногенность. Дибазол препятствует выраженной депрессии окислительных процессов в лейкоцитах и тормозит гидролитические процессы в тромбоцитах.

При острых инфекциях препарат обладает преимущественно профилактическим, но не лечебным действием. Возможно комбинирование дибазола с левамизолом (при частых и затяжных острых респираторных заболеваниях) или с декамевитом. Кроме иммуностимулирующего действия, дибазол обладает сосудорасширяющим и спазмолитическим действием.

Таблица 24. Основные показания к применению дибазола

Препарат обычно хорошо переносится, но необходимо помнить, что у подростков и у пациентов с диэнцефальными феноменами прием препарата даже в терапевтических дозах может вызывать нарушения регуляции сосудистого тонуса.

Бемитил обладает одновременно несколькими видами фармакологической активности - гепатопротекторной, иммуностимулирующей, антиоксидантной, адаптогенной. Иммуностимулирующее (вернее иммуномодулирующее) действие препарата наиболее полно изучено при хронических гепатитах. Под действием препарата стимулируется рост общего числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций, восстанавливается соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Происходит снижение уровня патологически повышенных иммуноглобулинов, сопряженное с уменьшением общего числа В-лимфоцитов, и как следствие - снижение циркулирующих иммунных комплексов. В то же время, бемитил способен ограничивать активность макрофагов, снижать выработку ИЛ-1 и g-ИФН в комплексе с увеличением секреции таких цитокинов, как РАИЛ-1 и ИФН-альфа, что уменьшает риск развития иммунопатологических процессов при хронических гепатитах различной этиологии и выраженность воспалительных процессов в печени.

При ОРВИ иммуномодулирующее действие бемитила проявляется в увеличении как относительного, так и абсолютно количества Т-лимфоцитов (преимущественно хелперов/индукторов), повышении уровня иммуноглобулинов G и А. Последний фактор имеет особое значение, так как дефицит антител указанного класса во многом определяет риск заражения ОРВИ. Иммуностимулирующее действие препарата развивается достаточно быстро.

Таблица 25. Основные показания к прменению бемитила

Растительные препараты (препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон Н) достаточно широко используются в клинической практике в качестве адаптогенов и "мягких" иммуностимуляторов. Пожалуй, это единственные препараты с иммуностимулирующим эффектом, которые могут назначаться при иммунных дисфункциях даже без предварительной оценки иммунного статуса организма и выявления точных нарушений в системе иммунитета. Механизмы их действия до конца не изучены. Но предполагается, что под влиянием адаптогенов происходит активация энергетического и пластического обеспечения защитных реакций организма путем ускорения реакций ключевых ферментных систем и биосинтетических процессов с формированием состояния неспецифически повышенной резистентности организма. В пользу этого предположения свидетельствует увеличение синтеза белка и нуклеиновых кислот in vivo, особенно в условиях дополнительной стимуляции этих процессов. Принципиальные компоненты предполагаемого механизма действия адаптогенных препаратов представлены на схеме 2.

При оценке влияния этих препаратов на иммунитет как правило отмечается повышение скорости развития и и напряженности специфического и неспецифического иммунитета, в связи с чем растет устойчивость организма к инфекции. Указывается на нормализующее влияние препаратов на количество Т-лимфоцитов (преимущественно Т-цитотоксических/супрессоров), В-лимфоцитов, О-клеток, стимуляцию продукции эндогенного интерферона. Активируется фагоцитарная активность гранулоцитов и макрофагов. Адаптогены способны модулировать активность ЕКК. Стимулируют специфическую бласттрансформацию лимфоцитов, фагоцитарную активность лейкоцитов, продукцию сывороточных гемагглютининов и антинейраминидазных антител. Практически все адаптогены оказывают антистрессорное действие на организм человека, а это в свою очередь нормализует протекание иммунных реакций.

Есть данные, что при профилактическом назначении растительных адаптогенов в течение 1-2 месяцев снижается заболеваемость острыми респираторными инфекциями и гриппом. В эксперименте адаптогены препятствуют развитию лучевой болезни и снижают токсичность цитостатических препаратов. Используют препараты этой группы преимущественно для профилактики гриппа и других ОРВИ; при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов и дыхательных путей, а также для предупреждения развития иммунодефицитов в неблагоприятных условиях работы и жизнедеятельности.

Таблица 26. Основные показания к прменению растительных адаптогенов

4.2. Витамины (кислота аскорбиновая, токоферола ацетат, ретинола ацетат)

Аскорбиновая кислота (витамин С) повышает количество лимфоцитов, хемотаксис и активность нейтро-фильных лейкоцитов, увеличивает продукцию интерферона. Стимулирует макрофаги, усиливает продукцию ими высокоактивных форм и соединений кислорода, таким образом потенцируя противоопухолевый иммунитет. Предполагают, что по крайней мере часть иммуностимулирующих эффектов аскорбиновой кислоты могут быть связаны с ее антиоксидантными свойствами (так, аскорбиновая кислота может тормозить окислительную трансформацию проканцерогенов в канцерогены)

Под влиянием витамина С происходит повышение иммунокомпетентности клеток, что исключительно важно в пожилом возрасте, когда частота иммунодефицитов резко возрастает с возрастом. Поэтому для гериатрической практики аскорбиновая кислота является одним из препаратов выбора для коррекции иммунодефицитных состояний. Другим контингентом для назначения препарата являются лица, подвергшиеся воздействию ионизирующих излучений и истощающих физических нагрузок, пациенты после тяжелых хирургических вмешательств, у которых в организме возрастает интенсивность свободнорадикальных реакций и вследствие этого повышается риск развития деструктивных процессов, опухолевого роста, вирусных и бактериальных инфекций. В этом случае аскорбиновая кислота показана и как иммуностимулятор. В дозах 4-10 граммов в день (4-5 приемов) она может снизить выраженность патологического процесса и предупредить инфекционные поражения. Для защиты от ионизирующих излучений доза аскорбиновой кислоты должна быть не менее 10 г/сут.

Традиционно применение аскорбиновой кислоты рекомендуется при повышенном риске развития инфекционных заболеваний. Препарат принимают внутрь после еды по 0,025 - 0,5 г 3 раза в сутки. Другая схема рекомендует применять в первые 4 дня - 4 г/сут (в 3-4 приема), в последующие 3 дня - 3 г/сут, затем в течение 6-8 дней по 1-2 г/сут. Может быть использована и комбинированная схема профилактики ОРВИ с использованием аскорбиновой кислоты, дибазола и тимогена (аскорбиновая кислота 0,025 (3 раза в день после еды) + дибазол 0,01 (3 раза в день за 0,5 ч до еды) + тимоген 0,01% раствор (интраназально 3-5 капель 2-3 раза в день) (В.С.Смирнов и др., 1998).

Токоферола ацетат (витамин Е) - наряду с витаминными свойствами является классическим антиоксидантом. Обладает иммуностимулирующим эффектом, усиливая передачу сигнала для активации иммунокомпе-тентных клеток в ходе иммунного ответа. В частности, потенцирует сигналы для выработки CD4+ лимфоцитами ИЛ-2 и интерферонов, необходимых для мобилизации противоопухолевой, противовирусной и противомикробной защиты. Предупреждает образование связей между низкомолекулярными соединениями с белками организма в печени и крови (например, при воздействии ионизирующего облучения). В результате этого тормозится укрупнение иммунных комплексов и повреждающих молекул. Такой эффект, очевидно, обусловлен антиоксидантными свойствами препарата. При иммунодефицитах витамин Е способствует защите Т- и В-лимфоцитов от угнетающего действия свободных радикалов, и , как следствие, нормализует активность иммунной системы.

Показания к применению токоферола ацетата в качестве иммуностимулятора представлены ниже. Действие токоферола значительно усиливается при сочетании его с витаминами С, А. Комбинированным препаратом, содержащим токоферола ацетат и ретинола ацетат является "аевит".

Таблица 27. Основные показания к прменению токоферола ацетата

Побочные эффекты минимальны. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с тяжелым кардиосклерозом и при инфаркте миокарда.

Ретинола ацетат (витамин А) - также как и токоферол способен проявлять свойства антиоксиданта. Является достаточно эффективным стимулятором иммунитета, активируя цитотоксические функции Т-лимфоцитов и макрофагов, которые обеспечивают противоопухолевую, противовирусную защиту, устойчивость к аутоиммунным и иммунодефицитным состояниям. Для нормального функционирования киллерного звена Т-лимфоцитов, противоопухолевого иммунитета, продукции интерлейкинов и интерферонов требуется доза 1,5 мг ретинола в сутки. Для иммунокоррекции требуются более высокие дозы - до 2-3 мг в сутки, курс лечения 3-4 недели.

Недостаток витамина А в организме приводит к тяжелым нарушениям системы иммунитета: снижается уровень В-лимфоцитов-антителопродуцентов и CD4+ лимфоцитов, вырабатывающих ИЛ-2, уменьшается активность ЕКК, интерферонов, интерлейкинов, а также макрофагов, осуществляющих продукцию ИЛ-1 и лизис опухолевых клеток. Эти изменения остепенно исчезают при поступлении витамина А в организм. Однако чрезмерно высокие дозы последнего могут привести к разбалансированности отдельных звеньев иммунитета, поэтому без строгих показаний высокие дозы назначать не следует, а при необходимости из назначение должно быть ограничено 2-4 неделями.

Таблица 29.Побочные эффекты, противопоказания к применению и лекарственные взаимодействия некоторых иммуностимуляторов

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского»

(ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ Минздравсоцразвития России)

Кафедра клинической аллергологии и иммунологии.

Зав. кафедрой :

Реферат на тему: «Иммуностимуляторы»

Выполнил : студент 26 группы

5 курса лечебного ф-та

Гогохия И.Г.

Саратов 2013 г.

• ⇐ Назад
• 1
• 23